专利名称：作为nk3拮抗剂的喹啉衍生物的盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物，特别是喹啉衍生物的盐，这类化合物的制备方法，含有这类化合物的药物组合物，以及这类化合物和组合物在医学上的应用。
哺乳动物肽神经激肽B(NKB)属于速激肽(TK)肽家族，该家族还包括P物质(SP)和神经激肽A(NKA)。药理学和分子生物学的证据表明存在三种亚类TK受体(NK1、NK2和NK3)，而且NKB优选与NK3受体结合，虽然它也识别其它两种受体，但亲合性较低(Maggi等，1993，自主神经系统药理学杂志(J.Auton.Pharmacol.)13，23-93)。
选择性的肽类NK3受体拮抗剂是已知的(Drapeau，1990，调节肽(Regul.Pept.)，31，125-135)，关于肽类NK3受体激动剂的发现指出，NKB由于活化了NK3受体而在气道、皮肤、脊髓和黑质纹状体途径内神经输入的调制中起关键作用(Myers，和Undem，1993，生理学杂志(J.Phisiol.)，470，665-679；Couture等，1993，调节肽(Regul.Peptides)，46，426-429；Mccarson和Krause，1994，神经科学杂志(J.Neurosci.)，14(2)，712-720；Arenas等，1991，神经科学杂志(J.Neurosci.)，11，2332-8)。
但是，从代谢观点来看，已知的拮抗剂的类肽性质使得它们很不稳定，从而难以用作实际治疗药剂。
国际专利申请PCT/EP95/02000叙述了某些喹啉衍生物并特别提到它们的制备及在医药中的应用。PCT/EP95/02000的内容仅仅是根据欧洲专利公约条款54(3)来看而与本申请有关。
我们现在发现了PCT/EP95/02000的化合物的喹啉衍生物的某些新盐。这些新盐是选择性的非肽类NK3拮抗剂，从代谢角度来看，它们比已知的肽类NK3受体拮抗剂稳定得多，而且在治疗肺部疾病(哮喘，肺慢性阻塞性疾病(COPD)，气道反应过度，咳嗽)、皮肤病和发痒(例如特应性皮炎，皮肤疹块和皮肤红肿)、神经原炎症和中枢神经失调(帕金森氏病，运动障碍，焦虑，精神病)方面有潜在的治疗效用，上述这些疾病在后文称作初级疾病。
本发明的新的NK3拮抗剂在治疗惊厥性疾病(例如癫痫)、肾病、尿失禁、眼炎、发炎性疼痛、饮食障碍(进食抑制)、过敏性鼻炎、神经变性疾病(如早老性痴呆)、牛皮癣、亨廷顿舞蹈病和压抑(上述病症后文称为二级疾病)方面也有潜在的治疗效用。
本发明化合物还可用于预防和治疗中枢神经系统疾病，例如神经分裂症；神经变性疾病，例如与艾滋病有关的痴呆、阿尔茨海默型老年性痴呆和唐氏综合症；脱髓鞘性疾病，如多发性硬化症及其它的神经病理疾病，例如糖尿病或外周神经病、与艾滋病有关的神经病、化学疗法诱发的神经病和神经痛；呼吸道疾病，例如支气管肺炎和支气管痉挛；发炎性疾病，例如炎性肠病、纤维织炎、骨关节炎、类风湿性关节炎；变态反应病，例如湿疹和鼻炎；超敏反应病，例如毒常春藤超敏反应；眼病，例如结膜炎、春季结膜炎等；皮肤病，例如接触性皮炎，荨麻疹及其它的湿疹样皮炎；瘾症，例如酒精中毒；与紧张有关的躯体失调；反射交感神经营养不良，例如肩/手综合症；胸腺机能障碍；逆代谢反应，例如移植组织的排异及与代谢增强或压制有关的疾病，如系统性红斑性狼疮；胃肠(GI)紊乱和胃肠道疾病，例如与内脏的神经元控制有关的疾病，如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎；膀胱机能障碍；纤维性疾病和胶原病，例如硬皮症和嗜曙红细胞片吸虫病；由于血管扩张和血管痉挛病引起的血液流动紊乱，例如咽峡炎、偏头痛和Reynaud氏病；疼痛或伤害感受，例如可归因为或与任何外界条件有关的疼痛或伤害感受，尤其是偏头痛中的疼痛的传播(后文称它们为“其它疾病”)。
根据本发明，提供了盐形式的式(I)化合物(以后也称作“本发明的盐”)或其溶剂化物
其中Ar是任选取代的苯基，萘基或C5-7环二烯基，或者是一个任选取代的单独或稠合的杂环基，它具有芳族特性，含5-12个环原子，并在环中或每个环中含有最多达4个选自S、O和N的杂原子；R是直链或支链的C1-8烷基，C3-7环烷基，C4-7环烷基烷基，任选取代的苯基或苯基C1-6烷基，任选取代的、含最多4个选自O和N的杂原子的5元杂芳环基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基烷基，二C1-C6烷氨基烷基，C1-6酰氨基烷基，C1-6烷氧基烷基，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷氧羰基C1-6烷基，氨基羰基，C1-6烷氨基羰基，二C1-C6烷氨基羰基，卤代C1-C6烷基；或者在与Ar环合时是基团-(CH2)p-，其中p是2或3；R1和R2可以相同或不同，它们各自独立地是氢或C1-6直链或支链烷基，或者一起形成-(CH2)n-基团，其中n代表3、4或5；或者R1与R一起形成基团-(CH2)q-，其中q是2、3、4或5；R3和R4可以相同或不同，它们各自独立地是氢，C1-6直链或支链烷基，C1-6链烯基，芳基，C1-6烷氧基，羟基，卤素，硝基，氰基，羧基，甲酰氨基，磺酰氨基，C1-6烷氧羰基，三氟甲基，酰氧基，苯二甲酰亚氨基，氨基，一和二C1-6烷氨基；-O(CH2)r-NT2，其中r是2、3或4，T是氢或C1-6烷基或者它与邻近的氮形成一个下述基团
其中V和V1各自独立地是氢或氧，u是0、1或2；-O(CH2)s-OW，其中s是2、3或4，W是氢或C1-6烷基；羟烷基，氨基烷基，一或二烷氨基烷基，酰氨基，烷基磺酰氨基，氨基酰氨基，一或二烷氨基酰氨基；在喹啉环中可以有最多4个R3取代基；或者当R4在与芳基上的R5成环时，它是基团-(CH2)t-，其中t是1、2或3；R5是支链或直链的C1-6烷基，C3-7环烷基，C4-7环烷基烷基，任选取代的芳基，或者是一个任选取代的单独或稠合的杂环基，它具有芳族特性，含5-12个环原子，环中或每个环中含最多达4个选自S、O、N的杂原子；
X是O、S或N-C≡N；所述之盐的特征在于，该盐含有阴离子形式的式(I)化合物和一种成盐阳离子。
适宜的是，该盐是一种式(A)化合物或其溶剂化物St-Mt+(A)其中t是整数1、2或3；Mt+是一个成盐阳离子；St-是由合适的上面定义的式(I)化合物形成的阴离子。
合适的成盐阳离子Mt+包括金属离子和有机阳离子，特别是药学上可接受的金属离子和有机阳离子。
合适的可药用的金属离子包括由铝、碱金属(如锂、钠或钾)、碱土金属(如钙或镁)形成的离子。
合适的可药用的有机阳离子包括铵离子或取代的铵离子，例如由低级烷基胺如三乙胺，羟基烷基胺如2-羟基乙胺、二(2-羟乙基)胺或三(2-羟乙基)胺，环烷基胺如二环己胺所形成的；或者由普鲁卡因、二苄基哌啶、N-苄基-β-苯乙胺、脱氢枞胺、N，N′-二脱氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺或吡啶型的碱(如吡啶、可力丁、奎宁或喹啉)形成的取代的铵离子。
一种具体的成盐阳离子Mt+是碱金属离子，例如钠离子。
一种合适的式(A)化合物是能形成阴离子St-的化合物，而且最好包括其中含酸性部分的式(A)化合物，例如含有羧基和/或酚式羟基的式(A)化合物。
t宜为1或2，例如1。
特别有价值的式(I)中可变基团见下所述。应该理解，含这些可变基团的任何合适的式(I)化合物均将以能形成阴离子St-为特征。例如Ar的实例是苯基，可任选地被羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基取代。卤素的实例是氯和氟，C1-6烷氧基的实例是甲氧基，C1-6烷基的实例是甲基。
作为杂环基的Ar实例是噻吩基和吡啶基。作为C5-7环二烯基的Ar实例是环己二烯基。R的实例如下C1-8烷基甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，庚基；苯基C1-6烷基苄基；羟基C1-6烷基-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH(Me)OH；氨基C1-6烷基-CH2NH2；二C1-6烷氨基烷基-CH2NMe2；C1-6烷氧基烷基CH2OMe；C1-6烷基羰基COMe；C1-6烷氧羰基COOMe；C1-6烷氧羰基C1-6烷基CH2COOMe；C1-6烷氨基羰基CONHMe；二C1-6烷基氨基羰基CONMe2，CO(1-吡咯烷基)；卤代C1-6烷基三氟甲基；环合到Ar上的-(CH2)p-
作为C1-6烷基的R1和R2的实例是甲基；与R一起形成基团-(CH2)p-的R1的实例是螺环戊烷。
R3和R4的实例是甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基、羟基、氨基、氯、氟、溴、乙酰氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(苯二甲酰亚氨基)乙氧基、氨基乙氧基、2-(1-吡咯烷基)乙氧基、苯二甲酰亚氨基、二甲基氨基丙氧基、二甲基氨基乙酰氨基、乙酰氨基、二甲基氨基甲基和苯基。
R5的实例是环己基，如上述对Ar定义的任选被取代的苯基；作为杂环基的R5的实例是呋喃基、噻吩基，吡咯基、噻唑基、苯并呋喃基和吡啶基。
一组优选的式(I)化合物是这样的化合物，其中Ar是任选被C1-6烷基或卤素取代的苯基；噻吩基或C5-7环二烯基；R是C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷基羰基，羟基C1-6烷基；
R1和R2各为氢或C1-6烷基；R3是氢，羟基，卤素，C1-6烷氧基，C1-6烷基；R4是氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基，氨基，卤素，氨基烷氧基，一或二烷氨基烷氧基，一或二烷氨基烷基，苯二甲酰亚氨基烷氧基，一或二烷氨基酰氨基和酰氨基，R5是苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基和噻唑基。
一组更为优选的式(I)化合物是这样的化合物，其中；Ar是苯基，2-氯苯基，2-噻吩基或环己二烯基；R是甲基，乙基，正丙基，-COOMe，-COMe；R1和R2各为氢或甲基；R3是氢，甲氧基或羟基；R4是氢，甲基，乙基，甲氧基，羟基，氨基，氯，溴，二甲氨基乙氧基，2-(苯二甲酰亚氨基)乙氧基，氨基乙氧基，2-(1-吡咯烷基)乙氧基，二甲氨基丙氧基，二甲氨基乙酰氨基，乙酰氨基和二甲氨基甲基。
R5是苯基，2-噻吩基，2-呋喃基，2-吡咯基，2-噻唑基和3-噻吩基；X是氧。
属于上述式(I)范围内的一小组优选的化合物具有下述化学式(Ia)
其中R、R2、R3和R4同式(I)中的定义，Y和Z可以相同或不同，各Ar定义同式(I)。
一组特别优选的式(Ia)化合物是式(Ib)化合物，其中基团R朝下取向，H朝上。
式(I)化合物或其溶剂化物优选是药学上可接受的或基本上纯的形式。药学上可接受的形式特别是指在排除通常的药用添加剂如稀释剂和载体的情形下具有药学上可接受的纯度水平，而且不含有在通常剂量水平下有毒性的物质。
一种具体的化合物是(S)-(-)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基-4-喹啉甲酰胺。
基本上纯的形式通常含至少50％(通常的药用添加剂除外)、优选75％、更优选90％、最好是95％的本发明的盐或其溶剂化物。
一种优选的药学上可接受的形式是结晶形式，包括药物组合物中的结晶形式。在盐和溶剂化物的情形，附加的离子部分和溶剂部分也必须是无毒性的。
合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物。
本发明的盐的药学上可接受的溶剂化物实例包括水合物，例如倍半水合物。
式(I)化合物可以有至少一个不对称中心，因此可以存在一种以上的立体异构形式。式(A)化合物包括所有这些形式及其混合物，包括外消旋物。
本发明还提供了一种制备本发明盐或其溶剂化物的方法，该方法包括将St-阴离子源与成盐阳离子Mt+源相混合，随后如果需要，制备这样形成的本发明盐的溶剂化物。
制备式(A)盐的合适条件包括常规的盐化法，使用的具体条件取决于所选择的成盐离子、特别是St-源的具体本性。
一般来说，将St-离子源和成盐阳离子Mt+源在链烷醇(以含水的链烷醇为宜)中于能以合适的速度形成所需产物的任何温度下混合，通常是在环境温度或略高的温度下，例如在25至50℃的范围内的某个温度如40℃下混合。
当成盐阳离子Mt+是金属离子时，合适的Mt+源是金属氢氧化物，例如氢氧化钠，其中Mt+是钠。
合适的链烷醇是C1-3链烷醇，例如甲醇。
当溶剂是链烷醇时，它可以含最多达25％体积，更常见的是最多10％体积的水。
可以方便地将成盐阳离子Mt+离子源的水溶液与合适的式(I)化合物的链烷醇溶液混合。
所形成的产物可以用常规的结晶/重结晶方法得到。
产物宜自反应溶剂中结晶。重结晶适宜用另一种溶剂如甲苯或异丙醇或其混合物进行。
一种合适的St-离子源是含有羧基和/或酚式羟基的式(I)化合物。
式(I)化合物可以通过以下步骤制备使式(III)化合物与式(II)化合物或其活性衍生物反应，形成式(Ic)化合物
其中R′、R′1、R′2和Ar′是对式(I)定义的R、R1、R2和Ar，或是可转化成R、R1、R2和Ar的基团或原子，
其中R′3、R′4、R′5和X′是对式(I)定义的R3、R4、R5和X，或是可转化成R3、R4、R5和X的基团，
随后任选地进行以下的一个或多个步骤(a)在R′、R′1至R′5、Ar′和X′不是R、R1至R5、Ar和X的情形，将R′、R′1至R′5、Ar′和X′中的任何一个转化成R、R1-R5、Ar和X，以得到式(I)化合物，(b)在R′、R′1-R′5、Ar′和X′是R、R1-R5、Ar和X的情形，将R、R1-R5、Ar和X中的任何一个转化成另一种R、R1-R5、Ar和X，以得到式(I)化合物，(c)形成所得到的式(Ic)化合物的盐和/或溶剂化物。
式(II)化合物的合适的活性衍生物是酰基卤化物(优选酰基氯)、酰基叠氮或酸酐。另一种合适的衍生物是该酸与一种氯甲酸烷基酯形成的混合酸酐；再一种合适的衍生物是活化的酯，例如氰基甲酯，硫代苯酯，对硝基苯基酯，硫代对硝基苯酯，2，4，6-三氯苯基酯，五氯苯基酯，五氟苯基酯，N-羟基苯二甲酰亚氨基酯，N-羟基哌啶酯，N-羟基丁二酰亚胺酯，N-羟基苯并三唑酯；或者羧基可以用碳化二亚胺或N，N′-羰基二咪唑活化。
例如，在本领域技术人员熟知的标准方法中，式(III)化合物可以进行以下偶合作用(a)在无机或有机碱存在下，在合适的非质子溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中于-70至50℃的温度范围(优选-10至20℃)下和酰基氯偶合，(b)在合适的缩合剂例如N，N′-羰基二咪唑(CDI)或碳化二亚胺，例如二环己基碳化二亚胺(DCC)或N-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳化二亚胺，和N-羟基苯并三唑(HOBT)存在下与酸偶合，以使产率最大并避免外消旋化(合成(Synthesis)，453，1972)，此偶合反应在非质子溶剂中，例如比例从1∶9至7∶3的乙腈(MeCN)和四氢呋喃(THF)混合物中，于-70℃至50℃(优选-10℃至25℃)的温度下进行(见反应流程1)，反应流程1
(c)在合适的非质子溶剂如二氯甲烷中于-70至50℃的温度(优选-20至20℃)下，与由酸和氯甲酸烷基(如异丙基)酯就地形成的混合酸酐偶合。
应该理解，利用合适取代基的相互转化，可以将式(Ic)化合物转化成式(I)化合物，或者将式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物。因此，某些式(I)和式(Ic)化合物是形成本发明其它化合物的有用的中间体。例如，R′2可以是氢，并可通过常规的酰胺烷基化步骤(Zabicky，“酰胺的化学”(The Chemistry of amides)；Interscience，London，1970，p.749)转化成R2烷基，例如甲基。当X′是氧时，它可以通过标准的硫代酰胺形成剂如P2S5(化学评论(Chem.Re.v.)，61，45，1961或应用化学(Angew，Chem.)78，517，1966)或者Lawesson试剂(四面体(Tetrahedron)，41，5061，1985)转化成X硫。当Ar′或R′5是甲氧基取代的苯基时，它可以通过Lewis酸，如三溴化硼(合成Synthesis，249，1983)，或无机酸，如氢溴酸或氢碘酸，用标准的去甲基化步骤转化成另一种Ar′或R′5-羟基取代的苯基。当R是烷氧羰基、例如甲氧羰基时，它可以通过以下方法转化成另一种R基在20-120℃的温度下用适当的醇进行酯基转移作用转化成例如乙氧羰基；在酸性或碱性介质中通过水解转化成羧基；以甲醇为溶剂，在10-120℃的温度下通过用氨、伯胺或仲胺进行转酰氨基作用，转化成氨基羰基、烷氨基羰基或二烷氨基羰基，该反应可任选地在催化数量的NaCN下进行(有机化学杂志(J.Org，Chem.)，52，2033，1987)，或者使用三甲基铝(Me3Al)(四面体快报，(Tetrahedron Letters)，48，4171，1977)；通过选择性的金属氢化物还原，例如硼氢化锂还原(四面体，(Tetrahedron，35，567，1979))或者在THF+MeOH中硼氢化钠还原(日本化学会通报Bull.Chem.Soc.Japan)，57，1948，1984或合成通讯(Synth.Commun.)，12，463，1982)，转化成羟甲基；通过形成酰基氯并随后以THF为溶剂在-78至30℃下与卤化烷基镁反应(四面体快报(Tetrahedron Letters)，4303，1979)或者在MgCl2或LiCl存在下与卤化烷基镉或二烷基镉反应(有机化学杂志(J.Org.Chem.)，47，2590，1982)转化成烷基羰基。甲氧羰基形式的R′可以转化成的另一种基团是取代的杂芳环，例如噁二唑(医药化学杂志(J.Med.Chem.)，34，2726，1991)。
反应流程2总结了将其中X′是氯、R′是COOMe、Ar′和R′1至R′5同式(I)所述的式(Ic)或式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物的上述一些步骤。
反应流程2
式(I)化合物的溶剂化物可以通过在合适溶剂中结晶或重结晶形成。例如，水合物可以通过自水溶液或含水的有机溶剂中的溶液结晶或重结晶形成。
如前所述，式(I)化合物可以存在一种以上的立体异构形式，本申请所述的方法可以形成外消旋物以及对映异构体纯净形式。为得到纯净对映体，使合适的对映异构体纯的式(IIId)或(IIIe)伯胺或仲胺与式(II)化合物反应，得到式(I′d)或(I′e)化合物。
式(I′d)或(I′e)化合物随后可以用前述的转化方法转化成式(Id)或(Ie)化合物，
式(II)化合物是已知化合物，或是可以用已知的方法由已知化合物制备。
例如，在Pfitzinger，应用化学杂志(J.Prakt.Chem.)，38，582，1882和Pfitzinger，应用化学杂志(J.Prakt.Chem.)，56，293，1897中叙述了其中X′是氧，R′3，R′4和R′5是氢的式(II)化合物；在Risaliti，科学研究(Ric.Scient.)，28，561，1958中叙述了其中X′是氧，R′3和R′4是氢，R′5是2-吡啶基的式(II)化合物；Brown等在美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，68，2705，1946中叙述了其中X′是氧，R′3和R′4是氢，R′5是邻-、间-和对-氯苯基、邻氟苯基和3，4-二氯苯基的式(II)化合物；Ciusa和Luzzatto在意大利化学杂志(Gazz.Chim.Ital.)，44，64，1914中叙述了其中X′是氧，R′3和R′4是氢，R′5是对甲氧基苯基的式(II)化合物；Shargier和Lalezari在化学与工程资料杂志(J.Chem.Eng.Data)，8，276，1963中叙述了其中X′是氧，R′3和R′4是氢，R′5是间三氟甲基苯基的式(II)化合物；Bu Hoi等在荷兰化学论文集(Rec Trav.Chim.)，68，781，1949中叙述了其中X′是氧，R′3和R′4是氢，R′5是对氟苯基的式(II)化合物；Prevost等在法国科学院报告(Compt.Rend.Acad.Sci.)258，954，1964中叙述了其中X′是氧，R′3和R′4是氢，R′5是对甲基苯基的式(II)化合物；Nicolai等在欧洲医药化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)，27，977，1992中叙述了其中X′是氧，R′3和R′4是氢，R′5是对溴苯基的式(II)化合物；Buchmann和Howton在美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，68，2718，1946中叙述了其中X′是氧，R′4和R′5是氢，R′3是6-甲基的式(II)化合物；Buchmann等在美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，69，380，1947中叙述了其中X′是氧，R′4和R′5是氢，R′3是8-硝基的式(II)化合物；Lutz在美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，68，1813，1946中叙述了其中X′是氧，R′4是氢，R′3是6-氯，R′5是对氯苯基的式(II)化合物；在欧洲专利申请EP 112,776中叙述了其中X′是氧，R′3和R′4是氢，R′5是2-噻唑基的式(II)化合物；Nicolai等在欧洲医药化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)，27，977，1992中叙述了其中X′是氧，R′3是8-三氟甲基，R′4是氢，R′5是苯基，邻和对氟苯基，3，4-二氯苯基，对甲氧基苯基的式(II)化合物；Nicolai等在欧洲医药化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)，27，977，1992中叙述了其中X′是氧，R′3是6-溴，R′4是氢，R′5是苯基或对氟苯基的式(II)化合物；在德国专利DE 3,721,222和欧洲专利申请EP 384,313中叙述了其它一些式(II)化合物。
式(III)、(IIId)和(IIIe)化合物是市场上可买到的化合物，或是可以用已知方法由已知化合物制备(例如，在李为希化学记事(Liebigs Ann.der Chemie)，523，199，1936中叙述了其中R′是烷氧羰基、R′1和R′2是氢、Ar′定义同式(I)化合物的式(III)化合物)。
式(A)化合物在标准试验中作为NK3受体拮抗剂的活性表明，它们在治疗本文前面提到的疾病方面具有潜在的治疗效用。
因此，本发明还提供了作为活性治疗用物质使用的本发明的盐或其药学上可接受的溶剂化物。
本发明还提供了一种药物组合物，其中含有本发明的盐或其药学上可接受的溶剂化物以及一种可药用的载体。
本发明还提供了本发明盐或其药学上可接受的溶剂化物作为制造用于治疗前述初级、二级或其它病症的药物中的应用。
这样的药物和本发明的组合物可以通过将本发明化合物与合适的载体混合来制备。它可以按常规方式含有稀释剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、矫味剂，着色剂、润滑剂或防腐剂。
这些常规的赋形剂可以象在制备用于治疗所述病症的已知药剂的组合物中一样使用。
最好是，本发明的药物组合物是单位剂量型式和适合用于医学或兽医领域的形式。例如，这类制剂可以是包装形式，配有书写或印刷的作为治疗病症的药剂的使用说明。
本发明化合物的合适的剂量范围取决于要使用的化合物和患者的状况。它还特别与效力对吸收能力的关系以及用药的频率和途径有关。
本发明化合物或组合物可以配制成用于任何途径施用，优选是单位剂量形式或人类患者可以自己以单个剂量用药的形式。有利的是，本发明组合物适合口服、经直肠、局部、非肠道、静脉内或肌内给药。可以将制剂设计成缓慢释放出活性组分。
组合物可以是例如片剂、胶囊、香囊、小瓶、粉剂、粒剂、锭剂、可再构的粉剂等形式，或者是液体制剂，例如溶液或悬浮液，或是栓剂。
本发明组合物，例如适合口服的组合物，可以含有常规的赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；片剂润滑剂、例如硬脂酸镁；崩解剂，如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠或微晶纤维素；或药学上可接受的固结剂，例如十二烷基硫酸钠。
固体组合物可以通过常规方法如掺混，填充，压片等方法得到。可以使用反复掺混的操作以便使活性药物在那些使用大量填料的组合物中均匀分布。当组合物的形式是片剂、粉剂或锭剂时，可以使用适合配制固体药物组合物的任何载体，其实例是硬脂酸镁、淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、大米粉和白垩。片剂可以根据通常药物实践中熟知的方法包衣，特别是用肠溶衣包衣。组合物也可以是可摄入的胶囊的形式，例如含化合物的明胶胶囊，如果需要还加有载体或其它赋形剂。
用于口服的液体形式的组合物可以是例如乳状液、糖浆或酏剂的形式，或者可以是干产物，用来在使用之前与水或其它合适的载液重新组合。这类液体组合物可以含有常规的添加剂，例如悬浮剂，如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨醇单油酸酯或阿拉伯树胶；水基或非水基载液，包括食用油，如杏仁油、分级的椰子油，含油酯(如甘油或丙二醇的酯)、或乙醇、甘油、水或生理盐水；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要，还可以含有常用的矫味剂或着色剂。
本发明化合物也可以通过非口服途径给药。根据例行的药学程序，组合物可以配制成例如栓剂用于直肠给药。它们也可以配制成在水或非水溶液中的可注射的形式，在药学上可接受的液体(例如灭菌的无热原水或非肠道途径可接受的油或液体混合物)中的悬浮液或乳状液。液体中可以含有抑菌剂，抗氧化剂或其它防腐剂，缓冲剂或使溶液与血液等渗透压的溶质，增稠剂，悬浮剂或药学上可接受的其它添加剂。这类形式应以单位剂量形式存在，例如安瓿剂或一次性注射装置，或者是多剂量形式，例如瓶装，从中可以抽取适当的剂量，或是可以用来配制可注射制剂的固体或浓缩物形式。
本发明化合物也可以通过鼻或口的途径以吸入法给药。这种给药可以用喷雾制剂进行，制剂中含有本发明化合物和合适的载体，任选地悬浮在例如烃类推进剂中。
优选的喷雾制剂含有微粒化的化合物颗粒和与其混合的表面活性剂、溶剂或分散剂，以防止悬浮的粒子沉降。化合物的粒子大小最好是约2-10微米。
本发明化合物的另一种给药方式包括利用皮肤斑贴剂经皮释放。一种优选的制剂中含有分散在压敏粘合剂中的本发明化合物，粘合剂粘结在皮肤上，使得化合物能由粘合剂扩散透过皮肤向患者释放。为达到恒定的经皮吸收速度，可以使用工艺上已知的压敏性粘合剂，例如天然橡胶或聚硅氧烷。
如上所述，化合物的有效剂量取决于所用的具体化合物、患者的状况和用药的频率及途径。单位剂量一般含20-1000mg，优选含30-500mg，特别是50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg。组合物可以一天用药一次或多次，例如每天2、3或4次。对于70kg的成年人，总的日剂量通常为100-3000mg。或者是，单位剂量中含2-20mg活性组分，如果需要，以多次方式用药以达到前述的日剂量。
在按照本发明服用本发明化合物时，预期不会有不可接受的毒理作用。
本发明还提供了一种治疗和/或预防哺乳动物(特别是人)的初级、二级或其它疾病的方法，该方法包括使需要这种治疗和/或预防的哺乳动物服用有效、无毒的药学上可接受数量的本发明盐或其药学上可接受的溶剂化物。
本发明化合物作为NK3配体的活性由其对放射性标记的NK3配体，[125I]-[Me-Phe7]-NKB或[3H]-N-(3-羧基-1-氯代丙基)-L-α-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-N-甲基-L-苯丙氨酰甘氨酰-L-亮氨酰-L-甲硫氨酰胺，(Senktide)，与豚鼠和人NH3受体的结合的抑制能力确定(Renzetti等，1991，神经肽(Neuropeptide)，18，104-114；Buell等，1992，欧洲生物化学联合会快报(FEBS)，299(1)，90-95；Chung等，1994，生物化学与生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，198(3)，967-972)。所使用的结合性试验测定为将[125I]-[Me-Phe7]-NKB和[3H]-Senktide在平衡条件下与NK3受体的特异结合减少50％所需的各个化合物的浓度(IC50)。结合性试验对所试验的各化合物提供2-5组分离试验(每组一式两份或一式三份)的平均IC50值。本发明最有效的化合物的IC50值在1-1000nM的范围；具体地说，在豚鼠皮质膜中置换[3H]-Senktide，实施例1化合物的Ki为4.8nM(n＝3)。本发明化合物的NK3拮抗活性通过它们对Senktide诱发的豚鼠回肠收缩(Maggi等，1990，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)101，996-1000)和兔离体虹膜括约肌收缩(Hall等，1991，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，199，9-14)以及人类NK3受体介导的Ca++代谢(Mochizuki等，1994，生物化学杂志，269，9651-9658)的抑制能力来确定。豚鼠和兔的体外功能试验对每种试验化合物提供了3-8组分离实验的平均KB值，这里的KB是为使Sentkide浓度-响应曲线发生2倍的右移所需的各化合物的浓度。人的受体功能试验可以确定为了将激动剂NKB诱发的Ca++代谢降低50％所需的各个化合物的浓度(IC50值)。在这种试验中，本发明化合物起拮抗剂的作用。
本发明化合物在治疗病症中的治疗效力可以用啮齿动物疾病模型采测定。
以下说明例说明了中间体的制备，而实施例则说明了本发明化合物的制备，但它们不以任何方式限制本发明。实验细节说明例1(S)-(-)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基-4-喹啉甲酰胺将2.49g(9.4mmol)3-羟基-2-苯基-4-喹啉羧酸(CAS[485-89-2])悬浮在比例为7∶3的THF/MeCN混合物中(150ml)；向悬浮液中加入1.40g(10.3mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)，随后在10分钟内逐滴加入溶在20ml二氯甲烷中的1.27g(9.4mmol)(S)-(-)-1-苯基丙胺。在室温下搅拌反应混合物30分钟后，逐滴加入溶在20ml二氯甲烷中的2.13g(10.3mmol)二环己基碳化二亚胺(DCC)，将反应混合物搅拌过夜。加入20ml水，将反应混合物搅拌30分钟，然后减压蒸发溶剂至干。残余物溶在乙酸乙酯中，滤除沉淀的二环己基脲(DCU)，滤液用水、20％柠檬酸、5％NaHCO3和盐水洗，有机层用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。残余物用硅胶(60-240目)快速色谱法纯化，用乙酸乙酯含量渐增的己烷/乙酸乙酯混合物(由9∶1直至7∶3)洗脱。纯化过的产物自异丙醇中重结晶，得到1.75g标题化合物，为白色固体。C25H22N2O2M.P.＝168-168.4℃M.W.＝382.47[α]D20＝-28.5(c＝0.5，MeOH)元素分析理论值C，78.51；H，5.80；N，7.33；实验值C，78.49；H，5.84；N，7.86.I.R.(Kbr)3370；1625；1525cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)；9.11(d，1H)；8.00-7.94(m，3H)；7.61-7.42(m，8H)；7.38(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.06(dt，1H)；1.82(ddq，2H)；0.97(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源200℃；70eV；200μA)382(M+.)；264；247；219.实施例1(S)-(+)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基-4-喹啉甲酰胺钠盐倍半水合物将500mg(1.31mmol)(S)-(-)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(说明例1的化合物)溶在含1.31ml 1N NaOH(1.31mmol)的20ml甲醇中，在40℃下搅拌30分钟，然后减压蒸发溶剂至干。残余物自甲苯和异丙醇的混合物中结晶，得到240mg标题化合物，为黄色固体。C25H21N2O2Na·1.5H2OM.P.＝110℃(分解)M.W.＝431.48[α]D20＝+169.81(c＝0.5，MeOH)元素分析理论值C，69.59；H，5.61；N，6.49；Na，5.33实验值C，69.07；H，5.45；N，6.05；Na，5.49.I.R.(nujol)1640；1460；1380cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ13.3(d，1H)；9.4(d，1H)；8.23(d，2H)；7.60(dd，1H)；7.41-7.09(m，9H)；6.09(ddd，1H)；5.08(dt，1H)；1.80(m，2H)；0.91(t，3H).
权利要求
1.式(I)化合物或其溶剂化物
其中Ar是任选取代的苯基，萘基或C5-7环二烯基，或是任选取代的单独或稠合的杂环基，该杂环基具有芳族特性，含5-12个环原子，环中或每个环中含有最多达四个选自S、O、N的杂原子；R是直链或支链的C1-8烷基，C3-7环烷基，C4-7环烷基烷基，任选取代的苯基或苯基C1-6烷基，含最多4个选自O和N的杂原子的任选取代的5元杂环，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基烷基，二C1-6烷氨基烷基，C1-6酰氨基烷基，C1-6烷氧基烷基，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷氧羰基C1-6烷基，氨基羰基，C1-6烷氨基羰基，二C1-6烷氨基羰基，卤代C1-6烷基；或者当环合到Ar上时是基团-(CH2)p-，其中p是2或3；R1和R2可以相同或不同，各自独立地是氢或C1-6直链或支链烷基，或者一起形成基团-(CH2)n-，其中n代表3、4或5；或者R1与R一起形成基团-(CH2)q-，其中q是2、3、4或5；R3和R4可以相同或不同，它们各自独立地是氢，C1-6直链或支链烷基，C1-6链烯基，芳基，C1-6烷氧基，羟基，卤素，硝基，氰基，羧基，甲酰氨基，磺酰氨基，C1-6烷氧羰基，三氟甲基，酰氧基，苯二甲酰亚氨基，氨基，一和二C1-6烷氨基；-O(CH2)r-NT2，其中r是2、3或4，T是氢或是C1-6烷基或者它与邻近的氮形成以下基团
其中V和V1各自独立地是氢或氧，u是0、1或2；-O(CH2)s-OW，其中s是2、3或4，W是氢或C1-6烷基；羟基烷基，氨基烷基，一或二烷基氨基烷基，酰氨基，烷基磺酰氨基，氨基酰氨基，一或二烷基氨基酰氨基；在喹啉环中存在最多达4个R3取代基；或者当在与芳基上的R5成环时，R4是基团-(CH2)t，其中t是1、2或3；R5是直链或支链C1-6烷基，C3-7环烷基，C4-7环烷基烷基，任选取代的芳基，或者是任选取代的单独或稠合的杂环基，它具有芳族特性，有5-12个环原子，并且在环中或每个环中含有选自S、O、N的最多4个杂原子；X是O、S或N-C≡N；其特征在于，所述盐含有阴离子形式的式(I)化合物及一种成盐阳离子。
2.根据权利要求1的式(A)化合物或其溶剂化物St-Mt+(A)其中t是整数1、2或3；Mt+是成盐阳离子；St-是由权利要求1的合适式(I)化合物形成的阴离子。
3.根据权利要求2的化合物，其中成盐阳离子Mt+是金属离子或有机阳离子。
4.根据权利要求2的化合物，其中成盐阳离子Mt+选自铝、碱金属或碱土金属离子。
5.根据权利要求2的化合物，其中有机成盐阳离子Mt+选自铵离子或取代的铵离子。
6.根据权利要求2的化合物，其中成盐阳离子Mt+是钠离子。
7.根据权利要求2-6中任一项的化合物，其中t是1或2。
8.根据权利要求1的化合物，它是(S)-(+)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基-4-喹啉甲酰胺钠盐倍半水合物。
9.制备权利要求1化合物的方法，该方法包括将式(I)化合物和成盐阳离子源混合，随后根据需要，制备这样形成的盐的溶剂化物。
10.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的溶剂化物，以及一种药学上可接受的载体。
11.权利要求1的化合物或其溶剂化物作为活性治疗物质用途。
12.权利要求1化合物或其药学上可接受的溶剂化物作为制备用于治疗本文前面描述的初级、二级或其它疾病的药物中的应用。
13.一种治疗和/或预防哺乳动物中初级、二级或其它疾病的方法，该方法给需要这种治疗和/或预防的哺乳动物施用有效、无毒的药学上可接受数量的权利要求1化合物或其药学上可接受的溶剂化物。
全文摘要
一种式(Ⅰ)化合物或其溶剂化物,其特征在于,该盐含有阴离子形式的式(Ⅰ)化合物和一种成盐阳离子;一种制备这种化合物的方法,含有这种化合物的药物组合物和这种化合物在医药中的应用。
文档编号A61K31/00GK1207728SQ96199611
公开日1999年2月10日 申请日期1996年11月22日 优先权日1995年11月24日
发明者G·A·M·贾尔迪纳, C·法里纳, M·格鲁尼, L·F·拉韦格尔 申请人:史密丝克莱恩比彻姆股份公司