专利名称：1－氨基烷基环己烷nmda受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有NMDA受体拮抗剂系统活性的1-氨基烷基环己烷化合物，含有所述化合物的药物组合物，其制备方法，以及治疗涉及谷氨酸能传递失调的CNS障碍的方法。2.现有技术对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受体的拮抗具有很广的治疗应用[19]。对NMDA受体的功能性抑制可通过在不同识别位点例如原发介质位点、士的宁-不敏感甘氨酸位点(甘氨酸B)、多胺位点、和阳离子通道内的苯环己哌啶位点作用而实现。NDMA受体通道阻滞剂以非竞争性“使用依赖性”方式作用，这表明它们通常只阻滞开放状态的通道。许多人认为使用依赖性意味着受体的较强激活将导致更大程度的拮抗。这种作用方式还意味着当受体过度活化可预计到时，例如癫痫、局部缺血和创伤时，这类拮抗剂可特别有效。然而，用选择性、高亲合力、强使用依赖性非竞争性NMDA受体拮抗剂(+)-5-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并环庚烯-5，10-亚胺马来酸盐((+)-MK-801)进行的初期临床试验的结果令人失望。也就是说，对癫痫的治疗效果很差，同时在治疗剂量下有一些明显的精神副作用。这些观察结果、以及苯环己哌啶滥用者表现出相似的精神病症状这一事实，使得人们得出了这样的结论，即非竞争性NMDA受体拮抗剂可能没有治疗价值。
然而，使用更精细的电生理学方法表明，不同的非竞争性拮抗剂并不一样，因为例如受体阻滞速度(开闭动力学)和这种阻滞作用的电压依赖性等因素可能也决定了其体内药效学特征，即治疗安全性。反常的是，具有低-中等而不是高的亲和力的活性剂可能是可取的。这些发现使得人们在药物开发中重新考虑非竞争性NMDA受体拮抗剂的概念[19，22]。目前，有很多这类活性剂正处于不同开发阶段，例如卡维地洛、ADCI、ES 242S、remacemide、非尔氨酯、和布地品。另一方面，满足上述标准的非竞争性NMDA受体拮抗剂例如金刚烷胺和美金刚胺在临床上分别用于治疗帕金森氏病和痴呆已有数年，并且在用于治疗其各自适应征的治疗剂量下很少产生副作用。
由于上述证据，本发明者们已经开发了一系列具有1-氨基烷基环己烷结构的新的非竞争性NMDA受体拮抗剂。本项研究是在受体结合分析、膜片钳试验、体外兴奋毒性分析、三个惊厥模型、和两个运动原损伤模型中比较这些1-氨基烷基环己烷衍生物的NMDA受体拮抗特性。这些1-氨基烷基环己烷的取代基描述在表6中。
本发明现在已发现，一些1-氨基烷基环己烷具有显著且出乎意料的NMDA受体拮抗活性。由于具有上述特征，这些化合物适于治疗多种涉及谷氨酸能传递失调的CNS障碍，其优选与一种或多种可药用稀释剂、载体、或赋形剂一起制成药物组合物使用。
本发明的目的本发明的目的是提供新药用化合物-1-氨基烷基环己烷NMDA受体拮抗剂及其药物组合物。本发明的另一目的是，通过使用本发明化合物或含有本发明化合物的药物组合物，提供治疗、消除、减轻、缓和、或改善涉及谷氨酸能传递失调的不利CNS障碍的新方法。本发明的另一目的是提供制备所述1-氨基烷基环己烷活性成分的方法。本发明的其它目的在下文中可清楚看出，而且其它目的对本领域技术人员来说是显而易见的。
发明简述本申请人认为包含在本发明范围内的内容可尤其用下述文字总结选自下式所示化合物的1-氨基烷基环己烷化合物
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9其中n+m＝0、1、或2其中R1～R9独立地选自氢和低级烷基(具有1-6个碳原子)，至少R1、R4、和R5是低级烷基；上述化合物，其中R1～R5是甲基；上述化合物，其中R1是乙基；上述化合物，其中R2是乙基；上述化合物，其中R3是乙基；上述化合物，其中R4是乙基；上述化合物，其中R5是乙基；上述化合物，其中R5是丙基；上述化合物，其中R6或R7是甲基；上述化合物，其中R6或R7是乙基；和选自下述化合物的上述化合物1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-顺式-3-乙基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基环己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，和N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，以及任一前述化合物的可药用盐。
在活体动物中治疗可被NMDA受体拮抗剂缓解的疾病的方法，包括将选自下式所示化合物的1-氨基烷基环己烷化合物以能有效缓解所述疾病的量对所述活体动物给药
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9其中n+m＝0、1、或2其中R1～R9独立地选自氢和低级烷基(具有1-6个碳原子)，其对缓解上述疾病有效；上述方法，其中R1～R5是甲基；上述方法，其中R1是乙基；上述方法，其中R2是乙基；上述方法，其中R3是乙基；上述方法，其中R4是乙基；上述方法，其中R5是乙基；上述方法，其中R5是丙基；上述方法，其中R6或R7是甲基；上述方法，其中R6或R7是乙基；和上述方法，其中所述化合物选自下述化合物1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-顺式-3-乙基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基环己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，和N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，以及任一前述化合物的可药用盐。
上述治疗方法，其中化合物是以含有所述化合物和一种或多种可药用稀释剂、赋形剂、或载体的药物组合物形式给药。
NMDA受体拮抗剂药物组合物，其中含有NMDA受体拮抗有效量的选自下式所示化合物的1-氨基烷基环己烷化合物和一种或多种可药用稀释剂、赋形剂、或载体
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9其中n+m＝0、1、或2其中R1～R9独立地选自氢和低级烷基(具有1-6个碳原子)，至少R1、R4、和R5是低级烷基；上述药物组合物，其中R1～R5是甲基；上述药物组合物，其中R1是乙基；上述药物组合物，其中R2是乙基；上述药物组合物，其中R3是乙基；上述药物组合物，其中R4是乙基；上述药物组合物，其中R5是乙基；上述药物组合物，其中R5是丙基；上述药物组合物，其中R6或R7是甲基；上述药物组合物，其中R6或R7是乙基；和上述药物组合物，其中所述化合物选自下述化合物1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-顺式-3-乙基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基环己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，和N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，以及任一前述化合物的可药用盐。
发明详述下面的详细描述以及详述的实施例仅是举例说明，不应理解为对本发明的限制。化学方法
制备3-丙基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮(1-7)在搅拌下，将3-乙氧基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮[1](5.04g，30mmol)的乙醚溶液滴加到由90mg镁和90mmol 1-碘丙烷制得的丙基碘化镁的60ml乙醚溶液中。在室温下搅拌1小时后，用5％的H2SO4溶液处理反应混合物。分离有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发得到了油状粗产物，将该粗产物用硅胶柱分离，用己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。获得了环己烯酮(1-7)，为无色油状物(2.0g，70％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.92(3H，t，J＝7Hz)；1.03(6H，s)；1.3-1.75(2H，m)；2.16(2H，t，J＝7Hz)；2.17(2H，d，J＝1.5Hz)；2.21(2H，s)和5.87ppm(1H，t，J＝1.5Hz)。
下面这些已知的环己烯酮1用于制备化合物21-1(R1＝R2＝R3＝H)[可商购获得]，1-2(R3＝Me)*[可商购获得]，1-3(R2＝R3＝Me)[可商购获得]，1-4(R1＝R2＝Me)[2]，1-5(R1＝R2＝R3＝Me)[可商购获得]，1-6(R1＝R2＝Me，R3＝Et)[3]，*如果省略的话，Rn＝H。
其它原料1以相同或相似方法制得。制备环己酮2的常规方法将无水氯化铜(I)(7.5mmol)加到烷基碘化镁(15-18mmol)的乙醚冷溶液中。将混合物在惰性气体下搅拌5分钟，滴加2-环己烯-1-酮1(10mmol)的乙醚溶液，同时将温度维持在-5℃以下。酮滴加完全后，将反应混合物搅拌1小时，用饱和的NH4Cl水溶液小心中和。进行格氏反应的常规产物分离操作，获得了粗产物，将该粗产物用硅胶柱分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合物洗脱。获得了环己酮2，为油状物。
化合物2的收率和1H NMR波谱数据如表1所示。
下面这些已知的环己酮2用于制备化合物32-1(R4＝Me)*[可商购获得]，2-2(R4＝Et)[4]，2-3(R4＝Pr)[5]，2-4(R3＝R4＝Me)[6]，2-5(R3＝Me，R4＝Et)[7]，2-6(R3＝Me，R4＝Pr)[8]，2-7(R1＝R4＝Me)[9]，2-8(R2＝R3＝R4＝Me)[10]，2-9(R2＝R3＝Me，R4＝Et)[11]，2-13(R1＝R2＝R3＝R4＝Me)[可商购获得]，2-14(R1＝R2＝R3＝Me，R4＝Et)[10]，2-15(R1＝R2＝R3＝Me，R4＝Pr)[10]。*如果省略的话，Rn＝H。
其它环己酮2中间体以相同或相似方法制得。使用环己酮2制备化合物3制备烷基环己醇3的常规方法将烷基碘化镁(3-4当量)的乙醚溶液滴加到环己酮2的乙醚冷溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，用饱和氯化铵溶液小心中和。进行格氏反应的常规产物分离操作，获得了醇3的非对映异构体混合物，将该粗产物用硅胶柱分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合物洗脱。
化合物3的收率和1H NMR光谱数据如表2所示。
下面这些已知的环己醇3用于制备化合物43-1((R3)(R4)＝R5＝Me)*[9]，即R3或R4和R5是Me，3-4(R3＝R4＝Me，R5＝Me)[12]，3-5(R3＝R5＝Me，R4＝Et)[13]，3-7(R1＝R4＝R5＝Me)[14]，3-8(R1＝R3＝R4＝R5＝Me)[10]，3-13(R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝Me)[10]，3-14(R1＝R2＝R3＝R4＝Me，R5＝Et)[15]，*如果省略的话，Rn＝H。
其它环己烷醇3中间体以相同或相似方法制得。制备1-烷基-1-叠氮基环己烷4的常规方法将醇3与1.7-2 N叠氮酸(10-13当量)的氯仿溶液混合，在冰浴中冷却。滴加TiCl4(1.2当量)的氯仿溶液，同时将温度维持在5℃以下。将混合物在室温下搅拌24小时，然后过氧化铝柱，用氯仿洗脱。蒸发掉溶剂，得到了叠氮化物4的非对映异构体混合物，将该产物通过快速硅胶层析法纯化，用轻质石油醚洗脱。
化合物4的收率和1H NMR波谱数据如表3所示。
其它1-烷基-1-叠氮基环己烷4的中间体以相同或相似方法制得。制备1-硝基甲基-3，3，5，5-四甲基环己烯(6)将3，3，5，5-四甲基环己酮(2-13)(1.54g，10mmol)和乙二胺(60mg)的硝基甲烷(45ml)溶液在氩气下回流25小时。然后真空除去过量的硝基甲烷，通过快速硅胶层析法纯化剩余物，用己烷-乙酸乙酯(6∶1)洗脱。获得了1.2g(61％)6，为油状物。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.96和1.03(共12H，均s，环己烷3，5-CH3)；1.34(2H，s，4-CH2)；1.82(2H，br s，6-CH2)；4.80(2H，s，CH2NO2)和5.64ppm(1H，br s，C＝C-H)制备3，3，5，5-四甲基亚环己基乙酸乙酯(7)在氩气中、搅拌状态下，将NaH(8.8g，0.22mol，60％的矿物油悬浮液)以小批量分次加到三乙基膦酰乙酸酯(49.32g，0.22mol)的无水THF(180ml)溶液中，同时用冰水冷却。在室温下继续搅拌1小时，然后用10分钟加入3，3，5，5-四甲基环己酮(2-13)(30.85g，0.2mol)，将所得混合物回流22小时。然后将混合物倒入冰(400g)中，用乙醚(4×150ml)萃取产物，并用MgSO4干燥。真空浓缩后，将油状剩余物在145℃蒸馏(11mm)，获得了36.8g(86％)6，为油状物。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.96和0.98(共12H，均s，环己烷3，5-CH3)；1.27(3H，t，CH3-乙基)；1.33(2H，m，环己烷4-CH2)；1.95和2.65(共4H，均s，环己烷2，6-CH2)；4.14(2H，q，CH2-乙基)和5.69ppm(1H，s，＝C-H)。制备3，3，5，5-四甲基环己基乙酸乙酯(8)将3，3，5，5-四甲基环亚己基乙酸乙酯(7)(4.48g，20mmol)的乙醇(100ml)溶液在10％Pd/C(0.22g，5wt.％)存在下、于10atm压力下氢化18小时。通过硅藻土过滤，蒸发，获得了4.28g(95％)8，为油状物。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.89和1.02(共12H，均s，环己烷3，5-CH3)；1.26(3H，t，J＝7Hz，CH3-乙基)；0.6-1.55(7H，m，环上质子)；2.13(2H，m，2-CH2)；和4.12ppm(2H，q，J＝7Hz，CH2-乙基)。制备2-甲基-(3，3，5，5-四甲基环己基)丙-2-醇(9)用15分钟将3，3，5，5-四甲基环己基乙酸乙酯(8)(2.26g，10mmol)的乙醚(20ml)溶液滴加到2M甲基碘化镁的乙醚(20ml)溶液中，同时用冰水冷却。将混合物回流2小时，冷却，并用饱和NH4Cl水溶液中止反应。将产物进行常规分离后，用硅胶柱纯化，用己烷和乙酸乙酯(20∶1)的混合物洗脱，获得了1.7g(80％)9，为油状物。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.86和1.00(共12H，均s，环己烷3，5-CH3)；1.23(6H，s，α-CH3)；1.36(2H，d，J＝5Hz，-CH2-)；0.6-2.04ppm(8H，m，环上质子和OH)。制备2-甲基-(3，3，5，5-四甲基环己基)丙-2-叠氮化物(10)在搅拌下，将三氟化硼乙醚(0.77g，0.69ml，5.44mmol)滴加到2-甲基-(3，3，5，5-四甲基环己基)丙-2-醇(9)(0.96g，4.53mmol)和叠氮基三甲基硅烷(0.63g，0.72ml，5.44mmol)的苯(10ml)溶液中。在室温下搅拌24小时后，将混合物倒入水中(20ml)。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。用MgSO4干燥溶液，过滤并浓缩。用硅胶柱纯化粗产物，用己烷洗脱，获得了0.56g(52％)10，为油状物。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.87和1.01(共12H，均s，环己烷3，5-CH3)；1.27(6H，s，α-CH3)；1.36(2H，d，J＝5Hz，-CH2-)；0.6-1.85ppm(7H，m，环上质子)。制备2-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙醇(11)在搅拌下，将3，3，5，5-四甲基环己基乙酸乙酯8(1.8g，8.0mmol)的乙醚(30ml)溶液滴加到用冰水冷却的氢化锂铝(0.9g，24.0mmol)的乙醚(30ml)悬浮液中。将混合物回流3小时，冷却，用水破坏剩余的氢化锂铝。分离水层，用乙醚萃取两次。合并乙醚相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速硅胶层析法纯化粗产物，用己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物洗脱，获得了1.2g(79％)11，为油状物。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.89和1.00(共12H，均s，环己烷3，5-CH3)；1.44(2H，q，J＝7Hz，2-CH2)；0.55-1.95(8H，m，环上质子和OH)3.70ppm(2H，t，J＝7Hz，CH2O)。制备2-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙基甲磺酸酯(12)在搅拌下，将甲磺酰氯(1.03g，0.7ml，9.0mmol)的无水苯(20ml)溶液加到2-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙醇(11)(1.1g，6.0mmol)和三乙胺(1.2g，1.7ml，12mmol)的苯(40ml)溶液中，同时在冰浴中冷却。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后通过短硅胶柱过滤，用苯洗脱。蒸发掉溶剂，获得了1.48g(94％)12，为油状物。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.88和0.98(共12H，均s，环己烷3，5-CH3)；1.62(2H，q，J＝7Hz，2-CH2)；0.65-2.0(7H，m，环上质子)；3.0(3H，s，CH3-SO2)和4.29ppm(2H，t，J＝7Hz，CH2O)。制备2-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙基叠氮化物(13)将叠氮化钠(2.27g，34.2mmol)、2-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙基甲磺酸酯(12)(1.46g，5.57mmol)和二甲亚砜(20ml)的混合物在室温下搅拌48小时，然后用水(50ml)稀释，用乙醚(3×30ml)萃取。将有机相用盐水(30ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶层析法纯化粗产物，用己烷洗脱，获得了0.93g(80％)13，为油状物。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.87和0.99(共12H，均s，环己烷3，5-CH3)；1.47(2H，q，J＝7Hz，2-CH2)；0.55-1.9(7H，m，环上质子)和3.31ppm(2H，t，J＝7Hz，CH2N3)。制备N-甲酰基-1，3，3，5，5-五甲基环己胺(14-1)在氩气中、剧烈搅拌下，将98％硫酸(4.66g，47.6mmol)加到1，3，，3，5，5-五甲基环己醇(3-13)(2.7g，15.6mmol)和氰基三甲基硅烷(2.36g，23.8mmol)的乙酸(2.5ml)溶液中，同时将温度保持在-5℃以下。将混合物在室温下搅拌22小时，然后倒入冰(100g)中，用50％的NaOH溶液中和至PH为7，用乙醚(3×30ml)萃取。合并乙醚相，用盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸发。用少量乙腈处理该浅黄色结晶剩余物，过滤，获得了2.5g(80％)14-1，为白色晶体，熔点为104-106℃。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.91和0.93(共6H，均s，3，5-CH3eq)；1.08(2H，m，2，6-CHeq)；1.13和1.15(共6H，均s，3，5-CH3ax)；1.25(2H，m，4-CH2)；1.32和1.38(共3H，均s，1-CH3)；1.70和2.12(共2H，均d，14.7Hz，2，6-CHax)；5.30和5.60(共1H，均br s，NH)；8.05和8.30ppm(共1H，均d，分别2.0和12.7Hz，HCO)。制备N-乙酰基-1，3，3，5，5-五甲基环己胺(14-2)在剧烈搅拌下，将发烟硝酸(6ml)滴加到1，3，，3，5，5-五甲基环己醇(3-13)(3.0g，17.65mmol)乙腈(20ml)溶液中，同时将温度保持在45℃以下。将所得混合物在45-50℃搅拌6小时，然后冷却，倒入水(30ml)中，用氨水中和。用乙醚(3×30ml)萃取水相。合并乙醚相，用盐水(30ml)洗涤，然后用MgSO4干燥，并蒸发。将粗产物从冷的乙腈中结晶，获得了2.23g(60％)14-2，为白色晶体，熔点为110℃。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.90和1.12(共12H，均s，3，5-CH3)；1.33(3H，s，1-CH3)；1.88(3H，s，CH3C＝O)；0.75-2.25(6H，m，环上质子)和5.3ppm(1H，br s，NH)。制备N-甲氧基羰基-N，1，3，3，5，5-六甲基环己胺(15)将氯甲酸甲酯(0.97g，0.8ml，10.3mmol)一次性加到盐酸N，1，3，3，5，5-六甲基环己胺(5-20)(1.13g，5.13mmol)和Na2CO3(1.63g，15.4mmol)的THF(30ml)悬浮液中。将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后用水(50ml)稀释，用乙醚(3×30ml)萃取。合并有机相，用10％K2SO4盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速层析法纯化粗产物，用己烷和乙酸乙酯(6∶1)的混合物洗脱，获得了0.90g(78％)15，为油状物。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.93和1.07(共12H，均s，3，5-CH3)；1.23(3H，s，1-CH3)；1.0-1.4(4H，m，4-CH2和2，6-CHeq)；2.56(2H，d，J＝14Hz，2，6-CHax)；2.87(3H，s，CH3N)和3.64ppm(3H，s，CH3O)制备(3，3，5，5-四甲基环亚己基)氰乙酸乙酯(16)将3，3，5，5-四甲基环己酮(2-13)(2.64g，17mmol)、氰乙酸乙酯(1.93g，17mmol)、乙酸(0.2ml)以及乙酸铵(0.2g)在苯(6.4ml)中的混合物用迪安-斯榻克分水装置回流10小时。加入苯(30ml)和盐水(30ml)，分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱法纯化粗产物，用己烷洗脱，获得了2.0g(50％)16，为油状物。1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.01(6H，s，3，5-CH3eq)；1.05(6H，s，3，5-CH3ax)；1.34(3H，t，J＝7Hz，乙基-CH3)；1.42(2H，s，4-CH2)；2.46和2.79(共4H，均s，2，6-CH2)；和4.29ppm(2H，q，J＝7Hz，CH2O)。制备(1，3，3，5，5-五甲基环己基)氰乙酸乙酯(17)将无水氯化铜(I)(0.8g，8mmol)加到烷基碘化镁(由镁(0.46g，19.2mmol)和碘甲烷(2.84g，20mmol)制得)的乙醚(12ml)冷溶液中。将混合物在惰性气氛下搅拌5分钟，滴加(3，3，5，5-四甲基亚环己基)氰乙酸乙酯(16)(2g，8mmol)的乙醚(10ml)溶液，同时将温度维持在-15℃以下。酮滴加完全后，将反应混合物搅拌3小时，用饱和的NH4Cl水溶液小心中和。进行格氏反应的常规产物分离操作，获得了粗产物，将该粗产物用硅胶柱分离，用石油醚和乙酸乙酯(20∶1)的混合物洗脱，获得了1.0g(47％)17，为油状物。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.98(9H，s，3，5-CH3eq和1-CH3)；1.06(6H，s，3，5-CH3ax)；1.31(3H，t，J＝7Hz，乙基-CH3)；1.2-1.5(6H，m，环上质子)；3.41(1H，s，α-CH)4.25ppm(2H，q，J＝7Hz，CH2O)制备1-氰甲基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷(18)将(1，3，3，5，5-五甲基环己基)氰乙酸乙酯(17)(1g，3.7mmol)、LiCl(0.05g)和水(0.15ml)在DMSO(2.5ml)中的混合物在150-160℃加热4小时。将溶液倒入水(70ml)中，用乙醚(4×20ml)萃取。用盐水(2×50ml)洗涤乙醚，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物用硅胶柱分离，用石油醚和乙酸乙酯(20∶1)的混合物洗脱，获得了0.66g(94％)18，为油状物。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.98(9H，s，3，5-CH3eq和1-CH3)；1.02(6H，s，3，5-CH3ax)；1.21(3H，s，环上质子)；1.31(3H，s，环上质子)和2.31ppm(2H，s，CH2CN).IR(纯品)νCN＝2242cm-1制备烷基环己胺5-1～5-25盐酸盐的常规方法在搅拌下，将4、10或13～15、18的乙醚溶液滴加到在冰浴中冷却的氢化锂铝(4当量)的乙醚悬浮液中。对于4、10、13，将反应混合物在室温下搅拌直至原料转化完全(TLC监控)，对于14、15、18，将反应混合物回流直至原料转化完全(TLC监控)。用水破坏剩余的氢化锂铝，分离水层，用乙醚萃取两次。合并乙醚相，用盐水洗涤，用NaOH干燥，过滤并蒸发。无需分离，用HCl处理所获得的胺。盐酸胺盐既可以通过把HCl气通入胺的己烷溶液来制备，也可以通过将1N的HCl醚溶液加到胺溶液中来制备。在这两种情况下，加入盐酸后都把溶剂除去，用己烷或乙腈处理剩余物，把结晶产物过滤，得到了纯度良好的5-1～5-25。
化合物5-1～5-25的物理性质以及收率如表4所示。
化合物5-1～5-25的1H NMR波谱数据如表5所示。
其它1-氨基烷基环己烷及其盐酸盐以相同或相似方法制得。盐酸盐可转化成游离碱或其它如下面“酸加成盐”部分所公开的酸加成盐。制备3，3，5，5-四甲基环己基甲基胺盐酸盐(5-26)将1-硝基甲基-3，3，5，5-四甲基环己烯(6)(1.1g，5.63mmol)在乙醇(140ml)和氯仿(2.8ml)的混合物中的溶液在10％ Pd/C(280mg)存在下、于5atm压力下氢化20小时，过滤并蒸发。用乙醚处理粗产物，过滤，并用乙醚洗涤，得到了0.57g(50％)胺5-26。
化合物5-26的物理性质以及收率如表4所示。
化合物5-26的1H NMR波谱数据如表5所示。
胺5-27依据已知方法制得[16]。
胺5-28[17]依据常规方法由相应的叠氮化物制得[18]。所有物理性质都与[17]所描述的数据非常一致。
*****通过GC(MN-OV-1，25m*0.53m，df＝1.0μm，50-270℃(10℃/分钟))检测所有制得的化合物的纯度。
*****酸加成盐作为适于依据常规方法形成酸加成盐的酸，可提及的一小部分有，下述无机酸盐酸、氢溴酸、甲磺酸、异硫羰酸、硫酸、磷酸、和氨基磺酸；和下述有机酸乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、和苯甲酸。优选的酸是盐酸、柠檬酸和马来酸。如果需要的话，可制备其它可药用酸加成盐，并且一种酸加成盐可通过中和及再酸化而转化成另一种酸加成盐，例如，将盐酸盐中和，生成游离碱，然后再用不同的无机酸或有机酸酸化，来制备另一种可药用酸加成盐，这是本领域常规技术。
表1 环己酮2
<p>表2 1-烷基环己醇3<
<p>表3 1-烷基-1-叠氮基环己烷4
<p>表4 氨基环己烷衍生物
<
<p>表5 氨基环己烷衍生物5的光谱数据
表5(续)
表6 氨基环己烷和氨基烷基环己烷的基本结构
药物组合物可将本发明活性成分与一种或多种常规辅料、载体、或稀释剂一起制成药物组合物形式及其单位剂量剂型，组合物可以下述剂型使用用于口服的固体剂型，例如包衣片剂或未包衣片剂或填充的胶囊，或液体剂型，例如溶液剂、悬浮剂、乳剂、酏剂、或填充有上述液体的胶囊；用于直肠给药的栓剂或胶囊，或用于非胃肠道给药(包括静脉内或皮下给药)的无菌注射剂。所述药物组合物及其单位剂量剂型可含有以常用或特殊比例存在的常用或新成分，以及含有或不含有其它活性化合物或成分，并且单位剂量剂型可含有与将要采用的日剂量相称的任一适当有效量的活性成分。每片含有20-100毫克活性成分或10-250毫克活性成分的片剂是合适的代表性单位剂量剂型。
治疗方法因为本发明活性成分具有高度活性并且毒性很低，以及表现出最佳治疗指数，所以可将有效量的本发明活性成分，优选与一种或多种可药用赋形剂、载体、或稀释剂一齐、同时、或一起尤优选以可药用组合物形式通过口服、直肠给药、或非胃肠道给药(包括静脉内或皮下给药)或在一些情况下甚至是局部给药途径对需要治疗的个体、例如活体动物(包括人)体给药，来治疗、减轻、或改善、缓和、或消除对本发明活性成分敏感的适应征或疾病、或本中请所列举的代表性适应征或疾病。通常根据准确的给药方式、给药剂型、给药所要治疗的适应征、欲治疗个体、欲治疗个体的体重、主管医师或兽医师的经验，合适的剂量为每天1-1000毫克、优选10-500毫克、尤其是50-500毫克。
药物组合物的代表性实例借助于常用溶剂、辅料和载体，可将反应产物制成片剂、包衣片剂、胶囊、滴液、栓剂、注射剂和输注剂等可通过口服给药、直肠给药、非胃肠道给药、以及其它给药途径来治疗使用的制剂。代表性的药物组合物如下。
(a)适于口服给药的含有本发明活性成分的片剂可通过常规制片技术制得。
(b)对于栓剂，可使用常用栓剂基质以通过常规方法与本发明活性成分混合在一起，例如在正常室温下为固体、但是在体温或接近体温时会熔化的聚乙二醇。
(c)对于非胃肠道给药(包括静脉内和皮下给药)的无菌溶液，可依据常规技术例如过滤，将本发明活性成分与常用量的常规组分例如氯化钠和适量双重蒸馏的水无菌填充到安瓿或IV-滴瓶中，并进行高压灭菌。
其它合适的药物组合物对本领域技术人员来说是显而易见的。
下述实施例也仅是举例说明，而不应理解为对本发明的限制。
实施例1片剂含有10毫克活性成分的片剂的适当配方如下毫克活性成分 10乳糖 63微晶纤维素 21滑石 4硬脂酸镁 1胶体二氧化硅 1实施例2片剂含有100毫克活性成分的片剂的适当配方如下
毫克活性成分 100马铃薯淀粉20聚乙烯吡咯烷酮10包衣和着色膜包衣膜材料的构成乳糖 100微晶纤维素80明胶 10交联聚乙烯吡咯烷酮10滑石 10硬脂酸镁 2胶体二氧化硅 3色素 5实施例3胶囊制剂含有50毫克活性成分的胶囊的适当配方如下毫克活性成分50玉米淀粉20磷酸二氢钙 50滑石 2胶体二氧化硅 2将上述组分混合装入明胶胶囊中。
实施例4注射液含有1％活性成分的注射液的适当配方如下活性成分 12毫克氯化钠 8毫克无菌水加至 1毫升实施例5液体口服制剂每毫升混合物中含有2毫克活性成分的1升液体混合物的适当配方如下克活性成分 2蔗糖 250葡萄糖 300山梨醇 150橙调味剂10日照黄纯化水加至共 1000毫升实施例6液体口服制剂每毫升混合物中含有20毫克活性成分的1升液体混合物的另一适当配方如下克活性成分20黄蓍胶 7甘油50蔗糖400对羟基苯甲酸甲酯0.5对羟基苯甲酸丙酯0.05黑茶调味剂 10可溶性红色素0.02纯化水加至共1000毫升实施例7液体口服制剂每毫升混合物中含有2毫克活性成分的1升液体混合物的另一适当配方如下克活性成分 2蔗糖 400苦橙皮酊 20甜橙皮酊 15纯化水加至共 1000毫升实施例8气雾剂180克气雾剂溶液含有克活性成分 10油酸 5乙醇 81纯化水 9四氟乙烷 75将15毫升该溶液装到铝气雾剂罐中，用定量阀盖上，加以3巴压力。
实施例9TDS制剂100克溶液含有
克活性成分 10.0乙醇 57.5丙二醇 7.5二甲亚砜5.0羟乙基纤维素0.4纯化水 19.6将1.8毫升该溶液置于用粘着性被衬覆盖的羊毛制物上。该系统通过在使用前除去的保护衬垫封闭。
实施例10毫微颗粒制剂10克聚氰基丙烯酸丁酯毫微颗粒含有克活性成分1.0泊咯沙姆0.1氰基丙烯酸丁酯 8.75甘露糖醇0.1氯化钠 0.05聚氰基丙烯酸丁酯毫微颗粒通过在作为聚合介质的水/0.1 N HCl/乙醇混合物中乳化聚合制得。最后在真空中将悬浮液中的毫微颗粒冷冻干燥。
药理学简述如权利要求所述，非显而易见的是，本发明活性物质及其药物组合物和治疗方法的特征在于，具有特别优良且出人意料的特性，使治疗对象总体上得到改善。在标准的公认的可靠测试中，本发明化合物及其药物组合物已表现出下述有价值的性能和特性它们是全身活性、非竞争性NMDA受体拮抗剂，具有迅速的阻滞/去阻滞动力学特征，和很强的电压依赖性，因此能用于治疗、消除、减轻、缓和、和改善对其反应的适应征，通过涂敷或给药至活体动物宿主可治疗涉及谷氨酸能传递失调的多种CNS障碍。
药理学体外受体结合试验将雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)断头处死，并迅速取出其脑。剥离皮层，在20体积冰冷的0.32M蔗糖溶液中用玻璃-聚四氟乙烯匀化器将其匀浆化。把所得组织匀浆液在1000×g下离心10分钟。弃去离心沉淀物，将上清液在20000×g下再离心20分钟。把所得沉淀物重悬在20体积的蒸馏水中，在8000×g下离心20分钟。然后将上清液和棕黄色沉淀层在PH为8.0的50mM Tris-HCl存在下离心3次(48000×g下离心20分钟)。所有离心步骤都是在4℃进行。在5体积的PH为8.0的50mM Tris-HCl中重悬后，将膜悬浮液迅速在-80℃冷冻。进行分析时，将膜融解，通过在PH为8.0的50mMTris-HCl中重悬并且在48000×g下离心20分钟将其洗涤4次。把最后得到的沉淀物悬浮在分析缓冲液中。依据Lowry的方法，并作一些改动，测定最终膜制备物中蛋白的量。用于进行试验的蛋白终浓度介于250-500μg/ml之间。
将膜重悬，并在PH为8.0的50mM Tris-HCl中孵育。将[3H]-(+)-MK-801(23.9Ci/mmol，5nM)与甘氨酸(10μM)、谷氨酸盐(10μM)、和0.1-0.25mg蛋白(总体积为0.5ml)以及不同浓度的被测试活性剂(10种浓度的重复样本)加到小瓶中来开始培养。培养是在室温下持续120分钟，在所用条件下总能达到平衡。加入未标记的MK-801(10μM)来测定非特异性结合。用Millipore过滤器系统中止培养。用2.5ml冰冷的分析缓冲液在得自Schleicher & Schuell的玻璃纤维过滤器上于恒定真空条件下将样本洗涤3次。过滤要尽可能地快。分离和洗涤后，将过滤器置于闪烁液(5ml；Ultima Gold)中，用常规液体闪烁计数器(Hewlett Packard，LiquidScintillation Analyser)测定过滤器上保留的放射活性。膜片钳从大鼠胚胎(E20-E21)中提取海马，然后将其转移到放在冰上的游离钙离子和镁离子Hank’s缓冲盐溶液(Gibco)中。用0.66％胰蛋白酶/0.1％DNAase(脱氧核糖核酸酶)(Sigma)预培养8分钟后，将细胞在0.05％DNAase/0.3％卵类粘蛋白(Sigma)中机械离解。然后将离解的细胞在18×g下离心10分钟，重悬在极限必需培养基(Gibco)中，以150000个细胞/cm-2的密度铺在用聚-L-赖氨酸(Sigma)预覆盖的塑料陪替氏培养皿(Falcon)上。用以NaHCO3/HEPES缓冲的、补充有5％胎牛血清和5％马血清(Gibco)的极限必需培养基滋养细胞，在37℃、5％CO2和95％湿度下孵育。体外培养7天后，用胞嘧啶-β-D-阿拉伯呋喃糖苷(20μM，Sigma)抑制神经胶质的进一步有丝分裂，然后将培养基完全替换。之后，每周将培养基部分替换两次。
在室温下，借助于EPC-7放大器(List)，用置于整个细胞模型中的磨光玻璃电极(4-6mΩ)从这些神经元中进行膜片钳记录。通过用关闭定做的具有公用流出口的快速超融合系统的通道(10-20ms交换时间)，施加测试物质。细胞内溶液的组成如下(mM)CsCl(120)、TEACI(20)、EGTA(10)、MgCl2(1)、CaCl2(0.2)、葡萄糖(10)、ATP(2)、cAMP(0.25)；用CsOH或HCl将PH调至7.3。细胞外溶液具有下述基本组成(mM)NaCl(140)、KCl(3)、CaCl2(0.2)、葡萄糖(10)、HEPES(10)、蔗糖(140)、河豚毒素(TTX 3×10-4)。甘氨酸(1μM)存在于所有溶液其浓度足以使约80～85％甘氨酸B受体活化。对于最终的结果分析，只有稳定细胞产生的结果才能被接受，即其对NMDA的反应在被测试拮抗剂所致阻抑之后至少有75％可以恢复。兴奋毒性从17/18天大小的胎大鼠(Wistar)的脑皮层中提取皮层神经元，通常是按照下面[23]所述离解方法来提取。进行短暂的胰蛋白酶作用并用火磨光的巴斯德氏移液管研磨后，通过离心洗涤所得细胞悬浮液。将细胞悬浮在不含血清的补充有B27的神经基本培养基(GIBCO)中，然后将其以5×104个细胞/孔的密度铺在用聚-L-赖氨酸(Sigma；0.02mg/ml，20小时，4℃)和层粘连蛋白(Sigma；2μg/ml，1小时，37℃)覆盖的96孔培养皿(Falcon，Primaria)上。将皮层神经元置于37℃、润湿的10％CO2/90％空气环境下。铺完1天后，向每一孔中加入5μM胞嘧啶-β-D-阿拉伯呋喃糖苷(Sigma)以抑制神经胶质细胞的增殖。体外培养4天后，用星形细胞条件培养基进行第一次培养基替换，然后每4天替换2/3培养基。用第12天-第14天培养物中的皮层神经元进行本项试验。
依据[24]的方法，以非酶方式分离新生大鼠的星形细胞。简言之，将2天大小的大鼠的两个大脑半球解剖，通过80μm的薄纱，用巴斯德氏移液管研磨。将细胞悬浮在补充有10％胎牛血清(FCS，Hyclone)、2mM谷氨酰胺(Gibco)和50μg/ml庆大霉素的Dulbecco改良必需培养基(DMEM，Gibco)中，然后转移到未处理的塑料培养瓶(Corning；75cm3)中。铺完2天后，将培养瓶在旋转平台(150U/分钟)上振摇10分钟，以除去小神经胶质细胞。在14天内，将培养物生长至融合，每周将培养基更换两次。然后，用不含血清的神经基本培养基将神经胶质细胞单层彻底洗涤，以除去血清。然后将培养瓶振摇几分钟以除去少突神经胶质细胞和神经元。为了从原代星形细胞获得条件培养基，用补充有B27和谷氨酰胺的新鲜的神经基本培养基培养培养物。每2-3天，收集条件培养基并用新鲜培养基替换，可最多替换4次。
对EAA的暴露在含有100μM谷氨酸盐和测试药物的不含血清的神经基本培养基中进行。培养20小时后，用相反差显微镜测定细胞毒性作用的形态学特征，通过用MTT测试法(Promega)测定细胞的生存力来定量表示细胞毒性作用的生化特征。该比色分析测定了四唑组分(MTT)通过活细胞的线粒体还原成不溶性甲产物。用染色液将内皮神经元培养约1-4小时后，加入增溶溶液以将细胞溶解以及增溶有色产物(在37℃、10％CO2、90％ RH下培养过夜)。然后用Elisa平板读取器(Thermomax，MWG Biotech)在570nm波长处读取这些样本。所产生的颜色强度与存活细胞的数量成正比。体内抗惊厥活性将每个笼子饲养5只的NMR雌性小鼠(18-28g)进行最大电休克(MES)和运动原损伤试验。在12小时的光-黑暗循环(在早晨6点亮灯)中以及控制温度下(20±0.5℃)，使所有小鼠都能随意地得到食物和水。所有试验都是在早晨10点到下午5点之间进行的。如果不具体指出，测试活性剂都是在诱导休克前30分钟腹膜内注射给药(见下文)。所有化合物都是溶在0.9％生理盐水中。
MES测试与肌肉松弛(牵引反射)测试以及运动原协调(旋转杆)测试一起进行。对于牵引反射测试，将小鼠前爪置于水平杆上，并将其4只爪子在金属线上接触10秒。为了测试运动失调(运动原协调)，将小鼠置于旋转杆(5rpm)上，并在杆上停留1分钟。只有在所有三次重复测试中都没有达到标准的小鼠才被认为分别表现出肌肉松弛或运动失调。进行完这些测试后，通过角膜电极实行MES(100Hz，0.5秒休克，50mA休克强度，0.9ms脉冲期间，Ugo Basile)。给存在的强直性惊厥打分(后爪的强直伸长，与身体之间的最小角度是90°)。目的是通过用来测定剂量反应的Litchfield Wilcoxon测试法获得所有所记下参数(抗惊厥活性和运动原副作用)的ED50。把副作用(运动失调或肌松弛)的ED50除以拮抗电休克惊厥的ED50作为治疗指数(TI)。统计分析依据四参数对数公式用Grafit计算机程序(Erithacus Software，英国英格兰)计算膜片钳、兴奋毒性、和结合试验的IC50。然后依据Cheng和Prusoff的方法确定结合试验的Ki。结合值以3-5次测试(分别是以重复样本进行的)的平均值±SEM给出。
在每一体内测试内，都测试4-7份剂量的拮抗剂(每份剂量用5-8只动物)，以能依据概率分析(Litchfield Wilcoxon)计算梯度ED50，并对0％-100％效应进行修正。ED50以95％置信限度(Cl)给出。采用Pearson乘积因素相关性分析(Sigma Stat，JandelScientific)比较体外效能和体内抗惊厥活性。结果结合所有环己烷都替换了结合到大鼠皮层膜上的[3H]-(+)-MK-801，IC50为介于4-150μM之间，用Cheng-Prussoff公式计算的Ki值降低了2倍(参见表7)。膜片钳培养的海马神经元对NMDA(200μM与1μM甘氨酸在-70mV)的电流反应的稳定态被测试环己烷拮抗，其IC50为1.3-99μM(表7)。峰值和稳定态电流受影响程度相似，这使得其作用不太可能在甘氨酸B位点被调节。其阻滞作用明显的使用依赖性和电压依赖性强有力地证实了该拮抗作用的非竞争性。较弱的拮抗剂表现出更快的动力学特征和更强的电压依赖性。兴奋毒性在体外试验中，大多数环己烷在低μM浓度下是有效的神经保护剂，其中Mrz 2/579看上去最有效(参见表7)。在20μM浓度时，对于大多数化合物都获得了完全的保护性。体内抗惊厥活性在小鼠中，所有环己烷衍生物都抑制了由MES诱导的惊厥，其ED50为3.6-50mg/kg(腹膜内注射)(参见表7)。还测试了所选化合物抗PTZ和NMDA诱导的惊厥的活性(参见[20，21]中的方法)，其表现出能比得上MES测试的效力(例如Mrz 2/579在PTZ和NMDA测试中的ED50分别为5.5和3.7mg/kg)。静脉注射给药后，其抗惊厥效力增强了(例如Mrz 2/579，ED50＝2.5mg/kg)。皮下给药后Mrz 2/579也具有活性，口服给药后效力略有下降(ED50分别为4.6和13.7mg/kg)。在抗惊厥剂量范围内，使用一些环己烷观察到了肌松弛(牵引测试)和运动失调(旋转杆测试)。对于大多数化合物，在高达50mg/kg剂量没有发现急性致死性。相关性分析在所有3个体外分析之间有很好的交互相关性(所有相关性系数都＞0.70，p＜0.001)。在拮抗NMDA诱导的向内电流的效力与抗NMDA诱导的毒性的体外保护作用以及体内抗惊厥活性之间也有很好的相关性(所有相关性系数都＞0.56，p＜0.01)。
表7
<p>环己烷衍生物和标准非竞争性NMDA受体拮抗剂对[3H]-(+)-MK-801结合、在膜片钳试验中NMDA诱导的电流、谷氨酸盐在培养的神经元中的毒性、和体内MES-惊厥的作用。结合Ki值是3-5次试验的平均值±SEM。在膜片钳和谷氨酸盐毒性试验中，IC50(±SEM)是由从产生15-85％抑制作用的至少3个浓度且每个浓度至少5个细胞的测试中得到的数据确定的。对于MES诱导的惊厥，值和ED50的单位是mg/kg(95％置信限度在括号中表示)。
此外，至少部分由于其胺上取代基的缘故，本发明化合物在非NMDA适应征中也有效，并表现出免疫调节活性、抗疟疾活性、抗博纳病病毒活性、以及抗丙型肝炎的活性。
*****综上所述，从前述内容可清楚地看到，本发明提供了本发明化合物(本发明化合物包括说明书中的本发明活性物质)的新的、有价值的、以及出人意料的应用和用途，及其药物组合物、制备方法以及使用它们的治疗方法，这些都具有比具体列举的更多的特征和优点。
本发明活性剂及其组合物的如提供的试验结果所证实的高活性具有基于其在人类以及较低等动物中有价值活性的利用价值。然而，在人中进行的临床评价还没有结束。应当清楚理解，任一落在本发明范围内的用于人类的化合物和组合物必须首先获得负责及授权这种决定的政府机构例如美国联邦食品药物管理局的批准，之后才可以分销和销售。总结本发明1-氨基烷基环己烷是一类新的全身活性、非竞争性NMDA受体拮抗剂，并具有快速的阻滞/去阻滞动力学特征以及很强的电压依赖性。由于其相对低的效力和快速动力学特征，它们可用于治疗涉及谷氨酸能传递失调的多种CNS障碍。
本发明化合物在活体动物尤其是人的下述疾病中有应用价值1.急性兴奋毒性，例如中风期间的局部缺血、创伤、低氧症、低血糖、和肝脑病。2.慢性神经变性病，例如阿耳茨海默氏病、血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、AIDS神经变性、橄榄体小脑脑桥萎缩、图雷特氏综合征、运动神经元病、线粒体功能障碍、科尔萨科夫氏综合征、克罗伊茨费尔特-雅各布病。3.其它与中枢神经系统长期塑变有关的疾病，例如慢性疼痛，药物耐受、依赖和成瘾(例如阿片类、可卡因、苯并二氮杂、和乙醇)。4.癫痫、迟发性运动障碍、精神分裂症、焦虑、抑郁症、急性疼痛、痉挛、和耳鸣。5.此外，正如所指出的那样，部分由于其胺上取代基的缘故，本发明化合物在非NMDA适应征中也有效，并表现出免疫调节活性、抗疟疾活性、抗博纳病病毒活性、以及抗丙型肝炎的活性。
应当理解，本发明不限于具体实施详述、或具体组合物、方法、操作、或表明和描述的实施方案，明显的修饰和等同方案对于本领域技术人员是显而易见的，因此本发明的整个范围仅由所附权利要求合法限定。参考文献1.R.L.Frank，H.K.Hall(1950)《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)721645-1648。2.G.A.Hiegel，P.Burk.(1973)《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)383637-3639。3.N.F.Firrell，P.W.Hickmott.(1970)《化学会志》(J.Chem.Soc.)C716-719。4.G.H.Posner，L.L.Frye.(1984)《以色列化学杂志》(Isr.J.Chem.)2488-92。5.G.L.Lemiere，T.A.van Osselaer，F.C.Anderweireldt.(1978)《比利时化学会通报》(Bull.Soc.Chim.Belg.)87771-782。6.H.O.House，J.M.Wilkins.(1976)《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)41(25)4031-4033。7.A.R.Greenaway，W.B.Whalley.(1976)《化学会志》(J.Chem.Soc.)P.T.1.1385-1389。8.S.Matsuzawa，Y.Horiguchi，E.Nakamura，I.Kuwajima.(1988)《四面体》(Tetrahedron)45(2)349-362。9.H.O.House，W.F.Fischer.(1968)《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)33(3)949-956。10.Chiurdoglu，G.，Maquestiau，A.(1954)《比利时化学会通报》(Bull.Soc.Chim.Belg.)63357-378。11.Zaidlewicz，M.，Uzarewicz A.，Zacharewicz，W.(1964)Roczniki Chem.38591-597。12.Crossley，A.W.，Gilling，C.(1910)《化学会志》(J.Chem.Soc.)2218。13.Zaidlewicz，M.，Uzarewicz，A.(1971)Roczniki Chem.451187-1194。14.Lutz，E.T.，van der Maas，J.H.(1982)《光谱化学学报》(Spectroch im.Acta)，A.38A283。15.Lutz，E.T.，van der Maas，J.H.(1981)《光谱化学学报》(Spectrochim.Acta)，A.37A129-134。16.Ramalingam K.，Balasubramanian，M.，Baliah，V.(1972)《印度化学杂志》(Indian J.Chem.)10366-369。17.Hamlin，K.E.，Freifelder，M.(1953)《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)75369-373。18.Hassner，A.，Fibinger，R.，Andisik，D.(1984)《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)494237-4244。19.W.Danysz，C.G.Parsons，I.Bresink，G.Quack(1995)《药物新闻展望》(Drug News Perspect.)8261-277。20.J.D.Leander，R.R.Lawson，P.L.，Ornstein，D.M.Zimmerman(1988)《脑研究》(Brain Res.)448115-120。21.C.G.Parsons，G.Quack，I.Bresink，L.Baran，E.Przegalinski，W.Kostowski，P.Krzascik，S.Hartmann，W.Danysz(1995)《神经药理学》(Neuropharmacology)341239-1258。22.M.A.Rogawski(1993)《药理学进展》(Trends Pharmacol.Sci.)14325-331。23.Booher J.和Sensenbrenner M.(1972)《神经生物学》(Neurobiology)297-105。24.Dichter，M.(1987)《脑研究》(Brain Research)149279。
权利要求
1.选自下式所示化合物的1-氨基烷基环己烷化合物
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9其中n+m＝0、1、或2其中R1～R9独立地选自氢和低级烷基(具有1-6个碳原子)，至少R1、R4、和R5是低级烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1～R5是甲基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是乙基。
4.权利要求1的化合物，其中R2是乙基。
5.权利要求1的化合物，其中R3是乙基。
6.权利要求1的化合物，其中R4是乙基。
7.权利要求1的化合物，其中R5是乙基。
8.权利要求1的化合物，其中R5是丙基。
9.权利要求1的化合物，其中R6或R7是甲基。
10.权利要求1的化合物，其中R6或R7是乙基。
11.权利要求1的化合物，其中化合物选自1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-顺式-3-乙基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基环己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，和N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，以及任一上述化合物的可药用盐。
12.治疗活体动物来减轻可被NMDA受体拮抗剂缓解的疾病、或实施其免疫调节、抗疟疾、抗博纳病病毒、或抗丙型肝炎作用的方法，包括将一定量的能有效实现所述目的选自下式所示化合物的1-氨基烷基环己烷化合物对所述活体动物给药
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9其中n+m＝0、1、或2其中R1～R9独立地选自氢和低级烷基(具有1-6个碳原子)，其对上述目的有效。
13.权利要求12的方法，其中R1～R5是甲基。
14.权利要求12的方法，其中R1是乙基。
15.权利要求12的方法，其中R2是乙基。
16.权利要求12的方法，其中R3是乙基。
17.权利要求12的方法，其中R4是乙基。
18.权利要求12的方法，其中R5是乙基。
19.权利要求12的方法，其中R5是丙基。
20.权利要求12的方法，其中R6或R7是甲基。
21.权利要求12的方法，其中R6或R7是乙基。
22.权利要求12的方法，其中化合物选自1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-顺式-3-乙基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基环己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，和N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，以及任一上述化合物的可药用盐。
23.权利要求12的方法，其中化合物是以含有所述化合物和一种或多种可药用稀释剂、赋形剂、或载体的药物组合物形式给药。
24.含有能有效拮抗NMDA受体的量的、或能有效地免疫调节、抗疟疾、抗博纳病病毒、或抗丙型肝炎的量的选自下式1-氨基烷基环己烷化合物和一种或多种可药用稀释剂、赋形剂、或载体的NMDA受体拮抗剂药物组合物
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9其中n+m＝0、1、或2其中R1～R9独立地选自氢和低级烷基(具有1-6个碳原子)，至少R1、R4、和R5是低级烷基。
25.权利要求24的药物组合物，其中R1～R5是甲基。
26.权利要求24的药物组合物，其中R1是乙基。
27.权利要求24的药物组合物，其中R2是乙基。
28.权利要求24的药物组合物，其中R3是乙基。
29.权利要求24的药物组合物，其中R4是乙基。
30.权利要求24的药物组合物，其中R5是乙基。
31.权利要求24的药物组合物，其中R5是丙基。
32.权利要求24的药物组合物，其中R6或R7是甲基。
33.权利要求24的药物组合物，其中R6或R7是乙基。
34.权利要求24的药物组合物，其中化合物选自1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-顺式-3-乙基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基环己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，和N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，以及任一上述化合物的可药用盐。
全文摘要
一些1－氨基烷基环已烷,它们是全身活性、非竞争性NMDA受体拮抗剂,具有快速阻滞/去阻滞动力学特征和很强的电压依赖性,因此能用于缓解由谷氨酸能传递失调导致的疾病,能用于治疗涉及谷氨酸能传递失调的多种CNS障碍,并且由于其具有免疫调节、抗疟疾、抗博纳病病毒、以及抗丙型肝炎的活性及用途,因此也能用于治疗非NMDA适应征。其药物组合物,和治疗可被NMDA受体拮抗剂缓解的疾病、以及上述非NMDA适应征的方法,和制备1－氨基烷基环已烷活性化合物的方法。
文档编号A61K31/40GK1266423SQ98806775
公开日2000年9月13日 申请日期1998年6月24日 优先权日1997年6月30日
发明者M·戈尔德, W·旦茨, C·G·R·帕森斯, I·卡尔威施, V·考斯, A·金格逊斯 申请人:莫茨股份公司