脲基哌啶衍生物作为人类nk的制作方法

专利名称：脲基哌啶衍生物作为人类nk的制作方法
技术领域：
本发明的目的是新的人类NK3受体选择性拮抗剂，该受体可用于制备治疗精神病、源于精神失常的疾病、高血压以及一般的神经激肽B和NK3受体在中间神经元调控中发挥作用的中枢或周围神经疾病的药物，本发明的目的还包括一种制备该拮抗剂的方法以及含有它们作为主要活性组份的药物组合物。
源于精神失常的疾病表示它们的病源在中枢神经系统和它们的周围神经发生病变。
在最近几年，针对速激肽及其受体进行了大量的研究。速激肽同时分布在中枢神经系统和周围神经系统。已经识别了速激肽受体，并且把它们分为三种NK1、NK2和NK3。物质P(SP)是NK1受体的内源性配体，神经激肽A(NKA)是NK2受体的内源性配体，二神经激肽B(NKB)是NK3受体的内源性配体。
已经在各类物种中发现了NK1、NK2和NK3。例如，在荷兰猪、大鼠和猴子中检测到了NK3受体(“英国药理学杂志”(Br.J.Pharmacol.)，1990，99，767-773；“神经化学学会”(Neurochem.Int.)，1991，18，149-165)，而且在人体中也检测到了这些受体(FEBS快迅(FEBS Letters)，1992，299(1)，90-95)。
由C.A.Maggi等人所作的综述研究了速激肽受体及其拮抗剂，并且描述了其药理学研究和在治疗人类疾病中的应用(J.AutonomicPharmacol.，1993，13，23-93)。
EP-A-0,673,928描述了一族具有下式结构的人类NK3受体的拮抗化合物 其中R1、R11和R2具有不同的定义。
更具体地，已经描述了选择性的拮抗剂(+)-N-[1-[3-[1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]丙基]-4-苯基哌啶-4-基]-N-甲基乙酰胺盐酸盐(参见EP-A-0673928；“肽和其在组织受伤中的拮抗剂”，蒙特列尔，加拿大，1994年7月31日至8月3日“加拿大生理药理学杂志”(Canadian J.Physiol.Pharmacol.，)，1994，72(suppl.2)，25，Abst.III.0.9.；“生命科学”(Life Sci.)，1994，56(1)，27-32；“英国药理学家协会”(British Pharmacol.Society)，坎特伯雷，1995年4月6日至8日；“欧洲药理学杂志”(Eur.J.Pharmacol.)，1995，278(1)，17-25；“第一届欧洲药理学会议”(1st Eur.Congress Pharmacol.)，米兰，1995，6月16-19日。
专利申请WO97/10211的主题是下式的化合物 其中B、R1’、R2’和Ar1具有不同的定义。所述的这些化合物对人类NK3受体具有很高的亲和性。
现已发现非肽化合物对人类NK3受体具有很高的亲和性，并且当口服时对所说的受体具有显著的特异性和良好的生物可利用度。
而且，本发明的化合物在动物中有良好的药理活性，肯定高于(+)-N-[1-[3-[1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]丙基]-4-苯基哌啶-4-基]-N-甲基乙酰胺。
这些化合物可用于制备治疗精神病、源于精神失常的疾病以及其中神经激肽B和NK3受体在中间神经元调控中发挥作用的所有中枢或周围神经疾病的药物。
我们所说的对人类NK3受体具有很高的亲和性是指用抑制常数Ki表征的亲和性，该Ki一般小于5×10-9M。
在配体固定化的研究中，用Cheng-Prusoff比(参见“药物研究中的受体结合”(Receptor Binding in Drug Research)，R.A.0’BRIEN编辑.Marcel Dekker，纽约，1986)来定义抑制常数KiKi=IC501+[L]Kd]]>[L]配体的浓度，Kd配体的离解常数，IC50抑制50％的配体固定化时的浓度。
我们所说的对人类NK3受体具有显著的特异性是指对人类NK3受体的抑制常数(Ki)一般至少比对不同物种的NK2受体或NK1受体的抑制常数(Ki)低100倍。
本发明的目的是下式的化合物及其与无机酸或有机酸形成的盐和其水合物 (I)其中R1和R2各自相互独立地代表H或(C1-C3)烷基；或者R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成一个选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基的杂环基；或者R1代表甲基，而R2代表甲氧基；R3代表H或(C1-C3)烷基。
本发明的式(I)化合物由旋光纯的异构体和外消旋化合物组成。
可以形成式(I)化合物的盐。这些盐包括与无机酸或有机酸形成的盐，这些酸使得能以合适的方式把式(I)化合物分离或结晶出来，这些酸的例子为苦味酸或草酸或具有旋光活性的酸如扁桃酸或樟脑磺酸，以及那些能形成药学上可接受的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丁二酸盐、萘-2-磺酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐的酸。优选药学上可接受的盐。
根据本发明，优选的式(I)化合物是其中R1和R2各自独立地代表H或(C1-C3)烷基的化合物，更特别优选其中R1和R2各自独立地代表H或甲基的化合物。其中R3为H的式(I)化合物是特别优选的。
按照本发明，优选旋光纯的式(I)化合物，特别是具有(R)构型的(+)异构体。
因此，根据本发明的一个方面，本发明特别涉及1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(N’，N’-二甲基脲基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶及其盐和水合物。特别优选该化合物的(+)异构体。
还优选1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(N’-甲基脲基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶和1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基]丙基]哌啶，特别优选所说化合物的(+)异构体。
本发明的目的还包括制备式(I)化合物及其盐和水合物的方法，该方法的特征在于a1)使下式的化合物 (II)其中G代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基，与下式的哌啶衍生物反应 (III)其中R4代表NR3CONR1R2或COOH，R1、R2和R3如上述式(I)所定义；b1)当R4＝COOH时，把这样得到的下式化合物 (IIIa)转变为式(I)化合物。
任选地，把在步骤a1)或步骤b1)中得到的这样的化合物转变为它的一种盐或水合物。
本发明方法的步骤a1)在一种惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯、异丙醇或这些溶剂的混合物中，在有或没有碱存在下进行。当使用碱时，碱选自有机碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，或者选自碱金属碳酸盐或碳酸氢盐例如碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。没有碱存在时，使用过量的式(III)化合物进行反应，并且反应可以任选在碱金属碘化物例如碘化钾或碘化钠存在下进行。反应在室温至100℃的温度下进行。
在步骤b1)中，当该方法的步骤a1)中使用的化合物(III)含有COOH基时，向脲基NHCONR1R2的转变以常规方式进行中间通过形成异氰酸酯基-N-C＝O，该基团与适当的胺NHR1R2反应。如果需要的话，用(C1-C3)烷基卤化物把所得的化合物烷基化以得到其中R3＝(C1-C3)烷基的本发明化合物。
根据该方法的一种变型a2)把下式的化合物 (IV)其中G如前面所定义，Pr代表选自三苯基甲基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基的保护基用一种下式的吡啶衍生物处理 (III)其中R4代表NR3CONR1R2或COOH；b2)选择性地把这样得到的下式化合物的保护基Pr消去 (V)c2)把这样得到的下式的化合物 (VI)用苯甲酰卤处理；d2)当基团R4＝COOH时，把这样得到的下式化合物 (IIIa)转变为式(I)的化合物。
任选地，把步骤c2)或步骤d2)中得到的化合物转变为它的一种盐或水合物。
在步骤b2)中，可以用本领域已知的方法例如在酸介质中进行脱保护。
根据该方法的另一种变型a3)把下式的醇氧化 (VII)b3)把这样得到的下式的醛 (VIII)用一种下式的哌啶衍生物处理 (III)其中R4如前面所定义；c3)当R4＝COOH时，把这样得到的下式化合物 (IIIa)转变为式(I)的化合物。
任选地，把步骤b3)或步骤c3)中得到的化合物转变为它的一种盐或水合物。
根据该方法的后面的这种变型，在步骤a3)中，使用草酰氯、二甲基亚砜和三乙胺来进行氧化反应，例如在一种溶剂如二氯甲烷中，在-78℃至室温的温度下进行。在步骤b3)中，式(III)的化合物在一种酸例如乙酸存在下，在一种醇溶剂例如甲醇中反应，在原位形成亚胺，使用例如氰基硼氢化钠把该亚胺化学还原，或者使用氢气和催化剂例如钯/炭或Raney镍把亚胺催化还原。
根据该方法的一种变型a4)在一种碱存在下，把下式化合物 (II)用一种下式的(4-苯基哌啶-4-基氨基甲酸酯，优选叔丁基酯)处理 (IX)其中R’＝(C1-C6)烷基；b4)通过用一种酸作用，使这样得到的下式化合物脱保护 (X)c4)把这样得到的下式化合物 (XI)先用一种羧酸的活性衍生物在有或没有碱存在下处理，然后与式NR1R2的胺反应，以得到所要的式(I)化合物。
任选地把得到的化合物转变为它的一种盐或水合物。
在该后一方法中，可以把一个或多个步骤合并起来，例如可以把步骤a4)和b4)合并以直接从化合物(II)得到化合物(XI)。也可以把本发明方法的所有步骤合并起来，即不分离式(X)和(XI)的中间体化合物。
在步骤a4)中，所用的碱选自碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，或者选自碱金属碳酸盐或碳酸氢盐例如碳酸钾或碳酸氢钾，优选使用碳酸钾。
在步骤b4)中，为了进行脱保护，优选使用强酸例如盐酸、三氟乙酸或甲酸。
在羧酸的活性衍生物中，优选1，1’-碳酰二咪唑、光气或氯代甲酸对硝基苯基酯，特别优选1，1’-碳酰二咪唑，在这种情况下，反应在没有碱存在下进行。
当使用光气或氯代甲酸对硝基苯基酯时，反应在一种有机碱例如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或优选三乙胺存在下进行。
最后，根据本发明的另一种变型，使一种下式的4-苯基哌啶衍生物 (IXa)与式(II)的化合物反应，直接制得式(XI)的化合物，然后按照步骤c4)的程序制得式(I)的化合物。
使用标准技术把式(I)的化合物以游离碱或盐的形式分离出来。
当以游离碱的形式得到式(I)的化合物时，通过在一种有机溶剂中用选定的酸处理而实现皂化。用标准技术分离出来的相应盐是通过用一种选定的酸在一种下述溶剂中的溶液处理溶于例如醚(如乙醚)或醇(如丙-2-醇)或丙酮或二氯甲烷或乙酸乙酯中的游离碱而得到的。
例如，制备了下列盐盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丁二酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、羟乙磺酸盐、苯甲酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
反应完之后，可以把式(I)化合物以一种盐例如盐酸盐形式分离出来，在这种情况下，如果需要的话，可以通过用一种无机碱或有机碱例如氢氧化钠或三乙胺，或者用一种碱金属碳酸盐或碳酸氢盐例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾中和所说的盐来制备游离碱。
使用已知的方法特别是专利申请EP-A-0474561和EP-A-0673928中描述的方法，可以制得式(II)、(IV)和(VII)的化合物。
式(III)和(XI)的哌啶是已知的，或者可以按照已知的方法例如EP-A-673928或WO96/23787中描述的方法制备。
拆分式(I)化合物的外消旋体混合物可以把对映体分离开。然而，优选从可用于制备式(I)化合物的中间体化合物进行外消旋体混合物的两种产物的拆分，例如如专利申请EP-A-0474561、EP-A-0512901、EP-A-0591040和EP-A-0673928所述。
特别优选使用旋光纯的式(II)、式(IV)或式(VII)化合物作为原料。
因此，按照本发明的另一个方面，本发明的目的是一种制备具有(R)构型的式(I)化合物、它的盐和水合物的立体有规性方法，其特征在于使用(+)异构体形式的下式的化合物作为原料 (II)其中G如上所定义，然后继续按照上述步骤b1)或者按照步骤a4)-c4)进行反应。
本发明的另一目的是制备具有(R)构型的式(I)化合物、它的盐和水合物的另一种立体有规性方法，其特征在于使用(+)异构体形式的下式的醇作为原料 (VII)然后继续按照上述步骤a3)-c3)进行反应。
本发明的目的还有一种以外消旋体或旋光纯形式存在的作为制备式(I)化合物的关键中间体的下式化合物及其盐 (IIIa)上述式(I)化合物还包括其中有一个或多个氢或碳原子被它们的放射性同位素例如氚或碳-14替换的那些化合物。这样的标记化合物可用于研究、代谢或药代动力学研究以及在生化试验中用作受体配体。
已经用放射性配体通过几次生化试验评价了式(I)化合物对速激肽受体的亲和性1°)[125I]BI-SP(借助于Bolton-Hunter试剂用125碘标记的P物质)对NK1大鼠皮质受体、荷兰猪的回肠和人成淋巴细胞的结合力(D.G.Payan等人，“免疫学杂志”(J.Immunol.)，1984，133，3260-3265)。
2°)[125I]His-NKA对大鼠十二指肠或荷兰猪回肠NK2受体的结合力。
3°)[125I]His[MePhe7]NKB对大鼠大脑皮质、荷兰猪的大脑皮质和沙土鼠的大脑皮质的NK3受体以及由CHO细胞表达的克隆的人NK3受体的结合力(Buell等人，FEBS快讯，1992，299，90-95)。
按照X.Emonds-Alt等人的方法(“欧洲药理学杂志”，1993，250，403-413)进行试验。
本发明的化合物能显著地抑制[125I]His[MePhe7]NKB对荷兰猪和沙土鼠的大脑皮质NK3受体以及克隆的人NK3受体的结合力抑制常数Ki一般小于5×10-9M。发现同样的化合物对大鼠大脑皮质NK3受体的抑制常数(Ki)通常大于10-8M，对大鼠十二指肠NK2受体和大鼠皮质NK1受体的抑制常数(Ki)通常大于或等于10-7M。
还在动物模型的活体内评价了本发明的化合物。
在沙土鼠中，以特异性的NK3受体拮抗剂senktide在细胞内(intrastriatale)给药而诱发旋转行为。发现，把senktide单侧给药到沙土鼠的纹状体中导致显著的对侧旋转，通过腹膜给药或口服本发明的化合物抑制了这种旋转行为。在这些试验中，本发明的化合物在0.1mg-30mg的剂量时具有活性。
这个结果表明，本发明的化合物穿过了血液-大脑屏障，而且它们在中枢神经系统的水平上对NK3受体具有特有阻断作用。因此，它们可用于治疗任何NKB-依赖型中枢神经系统疾病，例如精神病或任何由中枢NK3受体介导的疾病如身心病。
在荷兰猪中，使用S.Daoui等人在Am.J.Resp.Crit.CareMed.，1998，158，42-48中所述的模型，研究了对由柠檬酸诱导的支气管和咳嗽反应。在这个试验中，实施例10的化合物的活性比osanétant的活性大10倍。
本发明的化合物通常以单位剂量形式给药，优选通过把主要的活性组份与药学上的赋形剂混合而把所说的剂量单元配制成药物组合物。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和水合物作为主要的活性组份的药物组合物。
可以以0.01-100mg/kg被治疗的哺乳动物体重的每日剂量，优选以0.1-50mg/kg的每日剂量使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在人体中，根据需要治疗的主体的年龄或治疗类型预防或治疗，剂量可以优选在0.5-4000mg/天的范围内，更优选在2.5-1000mg/天的范围内变化。尽管这些剂量是一般情况下的实例，然而可能存在适用更高或更低剂量的特别情况，这样的剂量也属于本发明的范围。根据通常的实践，针对每个病人的合适剂量由医生根据所说病人的年龄、体重和反应来决定。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐和水合物在制备用于治疗与神经激肽B和人NK3受体有关的疾病的药物中的用途。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐例如可用于治疗下列疾病中枢神经系统疾病例如与多巴胺能体系功能障碍有关的疾病，如精神分裂症、帕金森氏病；与去甲肾上腺素能和血清素激活体系功能障碍有关的疾病，如焦虑、恐慌、注意力分散、情绪紊乱，特别是抑郁症以及各种癫痫病，特别是癫痫大发作、痴呆、神经退行性疾病和周围神经疾病，其中中枢神经系统和/或周围神经系统通过作为神经递质或神经调控剂的神经激肽B发挥作用，例如与应激、疼痛、偏头痛、急性或慢性炎症有关的躯体病、心血管疾病，特别是高血压、心力衰竭，以及节律紊乱、呼吸紊乱(哮喘、鼻炎、咳嗽、支气管炎、慢性阻塞性支气管炎、过敏和超过敏反应)、胃肠系统紊乱，例如食道溃疡、结肠炎、胃炎；与应激有关的疾病、过敏性肠病综合症(IBS)、过敏性肠病(IBD)、酸过量分泌(酸性分泌)、呕吐/恶心(化疗或手术后、由运动或前庭扰动引起的疾病)、食物过敏、呕吐、反胃、恶心、旅行病、腹泻、尿道病(尿失禁、神经性膀胱病)、免疫系统疾病(风湿性关节炎)，以及更一般的任何神经激肽B依赖型疾病。
在用于口服、舌下给药、吸入、皮下给药、肌肉内给药、静脉注射、透皮给药、局部或直肠给药的本发明的药物组合物中，可以通过把主要的活性组份与标准的药物载体混合，以给药剂型向动物和人给药。合适的给药剂型包括口服剂型例如片剂、胶囊、粉末、颗粒和溶液或口服用悬浮液、舌下给药或面颊给药剂型、气溶胶、局部给药剂型、植入、皮下给药、肌肉内给药、静脉注射、鼻腔内给药或眼内给药剂型以及直肠给药剂型。
当以片剂形式制备固体组合物时，可以向已经粉碎的或未粉碎的主要活性组份中加入润湿剂例如月桂基硫酸钠，或者把所有物质与药用载体例如硅胶、明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶等混合。可以用蔗糖、各种聚合物或其它合适的材料给片剂包衣，或者以一定的方式处理使得片剂具有延长或延迟的作用，并且能以连续的方式释放预定量的主要活性组份。
通过把主要的活性组份与一种稀释剂例如乙二醇或乙二醇的酯混合，并且把得到的混合物装入软或硬胶囊中而得到胶囊制剂。
糖浆或酏剂形式的制剂可以含有主要的活性组份，同时含有甜味剂，优选不含热量的甜味剂、作为防腐剂的羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯以及增味剂和合适的着色剂等。
可分散于水中的粉末或颗粒可以包含主要的活性组份，同时混合有分散剂、增湿剂或悬浮剂例如聚乙烯吡咯烷酮以及甜味剂或矫味剂等。
用于直肠给药时，使用栓剂，使用在直肠温度下可熔化的粘合剂例如可可油或聚乙烯醇来制备栓剂。
用于肠胃外给药、鼻腔内给药或眼内给药时，使用包含分散剂和/或药学上允许的溶剂例如丙二醇或丁二醇的水悬浮液、等渗的盐溶液或无菌的注射液。
为了制备静脉注射用的水注射液，可以使用助溶剂例如醇如乙醇或二醇如聚乙二醇或丙二醇，和亲水的表面活性剂例如Tween80。为了制备用于肌肉内注射的油性注射液，可以把主要的活性组份溶于甘油三酯或甘油酯中。
用于局部给药时，可以使用乳膏、油膏和溶胶。
用于透皮给药时，可以使用以多层形式或水库形式存在的药贴，其中主要的活性组份可以是醇溶液。
用于吸入给药时，使用气溶胶，它还含有例如缩水山梨糖醇三油酸酯或油酸和三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或任何其它的生物学上允许的气体抛射剂；也可以使用以粉末形式存在的只含有主要活性组份或同时含有赋形剂的混合物的体系。
主要的活性组份也可以以与环糊精(例如α，β，γ-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精和甲基-β-环糊精)形成的配合物形式存在。
也可以使用一种或多种载体或添加剂把主要的活性组份配制成微胶囊或微球。
在可用于长效治疗的缓慢释放的剂型中，可以使用植入剂。可以以油悬浮液或微球在等渗介质中的悬浮液形式制备这些植入剂。
在单剂量单位中，式(I)的主要活性组份的用量要适合所预计的日剂量。一般预先根据剂量和给药方式(例如片剂、胶囊和类似物、袋剂、安瓿剂、糖浆及类似物和滴液)合适地调节单剂量单位，使得给定的剂量单元含有0.5-1,000mg，优选含有2.5-250mg的主要活性组份，并且每日服用1-4次。
上述组合物也可以包含希望用于治疗的其它活性物质，例如支气管扩张剂、镇咳药、抗组胺剂、消炎药、皮质甾醇、抗呕吐剂、化疗剂。
由于本发明的化合物对人NK3受体具有很高的亲和性以及它们显著的选择性，它们可以放射性标记形式用作实验室试剂。
例如，它们可使得用放射自显影方法对组织切片中的人NK3受体、整体动物中的NK3受体进行表征、鉴别和定位。
本发明的化合物也可使我们根据分子对人NK3受体的亲和性来选择或筛选分子。通过作为本发明目的的放射性标记的配体与人NK3受体之间的置换反应来进行这种筛选。
在制备例和实施例中使用下列缩写Ether乙醚Iso ether二异丙基醚DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜DCM二氯甲烷THF四氢呋喃AcOET乙酸乙酯
Boc叔丁氧基羰基AcOH乙酸盐酸的乙醚溶液盐酸在乙醚中的饱和溶液BOP苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐DBU1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯pH2缓冲液Merck(DARMSTADT)销售的缓冲液F熔点Eb沸点TA室温硅胶(silice)HMerck(DARMSTADT)销售的60H硅胶旋光度(αD)是在25℃测定的RMN在DMSO-d6中在200MHz时记录的核磁共振δ化学位移；s单峰；se放大的单峰；sd裂分的单峰；d二重峰；t三重峰；qd四重峰；sept七重峰；mt多重峰；m没有溶解的配合物(massif)Pd/C钯/炭PTSA对甲苯磺酸LDA二异丙基氨基锂制备例14-(N’，N’-二甲基脲基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐A)4-氨基-1-苄基-4-苯基哌啶二盐酸盐使用4-乙酰胺基-1-苄基-4-苯基哌啶作为原料，按照EP-A-0474561的方法制备。
把30g4-乙酰胺基-1-苄基-4-苯基哌啶和58ml浓盐酸在135ml水中的溶液回流48小时。蒸发，然后用100％乙醇和甲苯补充介质，再次蒸发。把得到的泡沫状物质溶于50ml甲醇，然后加入250ml丙酮使其结晶，得到20.5g所要的化合物。
B)1-苄基-4-(N’，N’-二甲基脲基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐在室温下，把6g前一步骤中得到的化合物和7.14g三乙胺混合在50ml1，2-二氯乙烷中，滴加1.9gN，N-二甲基氨基甲酰氯在10ml二氯乙烷中的溶液，回流8小时。加入几滴三乙胺，再回流3小时。在真空下浓缩，用DCM萃取残留物，把有机相用水、10％NaOH溶液、水和饱和的NaCl溶液洗涤，产物在硫酸镁上干燥，蒸发，残留物通过硅胶色谱纯化，用(99/1，v/v)至(96/4，v/v)的DCM/MeOH洗脱，得到1.8g所要的化合物。
C)4-(N’，N’-二甲基脲基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐把1.8g前一步骤中得到的化合物溶于150ml95％的乙醇中，加入1.11g对甲苯磺酸，在1g10％Pd/C存在下，在40℃和大气压下氢化混合物。通过硅藻土Célite过滤混合物，蒸发，用丙酮提取两次，蒸发。把残留物溶于25ml丙酮中，然后在200ml乙醚中沉淀，得到1.86g白色固体的所要化合物，F＝120－122℃。制备例24-苯基-4-(N’-甲基脲基)哌啶苯磺酸盐A)1-苄氧基羰基-4-苯基哌啶-4-甲酸把3.77g4-苯基哌啶-4-甲酸、对甲苯磺酸和1.6g氢氧化钠溶于40ml水中，在冰中冷却，加入1.70g氯代甲酸苄基酯在10ml丙酮中的溶液，回升到室温过夜。用乙醚洗涤水相两次，然后用浓盐酸酸化到pH2。把沉淀出的白色固体离心出来，用水洗涤，然后在真空下干燥，在乙醚-戊烷混合物(50/50，v/v)中研磨，得到3.05g呈白色固体的所要化合物，F＝142－144℃。
B)1-苄氧基羰基-4-异氰酸酯基-4-苯基哌啶在400ml 1，2-二氯乙烷中制备含有50.89g前一步骤中得到的酸和71.4g亚硫酰氯的混合物，回流到不再释放气体为止。在真空下蒸发，然后用丙酮溶解，再次蒸发除去气体SO2。把得到的油状物溶于200ml丙酮中，用冰冷却到5℃，然后在该温度下滴加19.5g叠氮化钠在60ml水中的溶液。在室温下放置2小时后，蒸去丙酮，然后用甲苯萃取，用5％的碳酸氢钠溶液、水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过硫酸钠干燥，然后蒸去甲苯到至多为原始体积的30％，回流1小时。蒸干的结果是得到橙色油状物，该油状物结晶，得到54g所要的化合物。
C)1-苄氧基羰基-4-(N’-甲基脲基)-4-苯基哌啶把25g前一步骤中得到的化合物溶于300ml乙醚和300mlDCM中，在冰浴中冷却，然后向反应混合物中鼓入过量的甲胺气泡。经过一夜后，介质部分结晶。蒸发至干，重新在乙酸乙酯中加热，然后加入一半体积的乙醚，在室温下放置结晶，得到24g白色结晶的所要化合物。
D)4-苯基-4-(N’-甲基脲基)哌啶苯磺酸盐在9.9g苯磺酸存在下，在300ml95％乙醇中，用1g5％Pd/C在40℃和大气压下氢化23g前一步骤中得到的化合物。通过硅藻土Célite滤去催化剂，蒸发至干，用丙酮浸取，得到22.4g以白色固体形式结晶出来的所要化合物，F＝227℃。制备例34-苯基-4-脲基哌啶苯磺酸盐按照制备例2中描述的操作方法，在步骤C)中用氨气代替甲胺气体，制得该化合物，F＝235℃。
制备例44-(N’，N’-二乙基脲基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐A)1-叔丁氧基羰基-4-苯基哌啶-4-甲酸把100g4-苯基哌啶-4-甲酸和对甲苯磺酸放入800ml二噁烷中，加入150ml水和109.7g碳酸钾，加热到60℃，然后滴加60.7g(Boc)2O在100ml二噁烷中的溶液。在60℃搅拌4小时，然后加热回流1小时。蒸发至干，把形成的固体浸于水中，通过加入2N HCl酸化到pH3，然后加入乙醚。过滤形成的结晶，用水洗涤，然后用乙醚洗涤。蒸发含有乙醚的滤液至干，用乙醚浸取残留物，过滤形成的结晶，与已经得到的结晶合并，干燥，得到71g所要的化合物。
B)4-异氰酰基-4-苯基-1-叔丁氧基羰基哌啶把25g前一步骤中得到的酸放入100ml丙酮中，加入10.35g三乙胺。在冰浴中冷却，然后滴加8.7g氯代甲酸甲酯在30ml丙酮中的溶液，在5℃以下保温。在冰浴中搅拌30分钟后，在低于5℃的温度下滴加10.66g叠氮化钠在30ml水中的溶液，并且搅拌30分钟，然后倒在500ml冰水上。用130ml甲苯萃取4次，在pH＝2的缓冲液下使用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相两次，通过硫酸镁干燥。过滤，在90℃的油浴中加热滤液1小时。蒸发至干，得到18.9g所要的化合物。
C)4-(N’，N’-二乙基脲基)-4-苯基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶把6.05g前一步骤中得到的化合物放入50ml丙酮中，在室温下滴加1.16g二乙胺在3ml丙酮中的溶液。蒸发至干，然后用乙醚浸取。使用饱和的氯化钠溶液在pH2的缓冲条件下洗涤两次，然后通过硫酸镁干燥，蒸发至干。用丙酮浸取残留物，蒸发至干，得到7.2g所要的化合物。
D)4-(N’，N’-二乙基脲基)-4-苯基哌啶把7.1g前一步骤中得到的化合物溶于100ml甲醇中，加入20ml浓盐酸。在室温下搅拌一夜后，蒸发至干。残留物被放入10％的氢氧化钠溶液中，然后用DCM萃取3次。用10％氢氧化钠溶液洗涤有机相3次，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，蒸发至干，得到5.1g所要的化合物。
E)4-(N’，N’-二乙基脲基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐把5，1g前一步骤中得到的化合物放入10ml丙酮中，滴加3.52g对甲苯磺酸在3ml丙酮中的溶液。蒸发至干，然后用乙酸乙酯浸取。向形成的胶状物中加入5ml甲醇，蒸发至干，然后将残留物再放入乙醚中，搅拌过夜。蒸发至干，然后在烘箱中干燥，得到7.7g所要的化合物，F＝95℃。
下列表1中所述的中间体化合物是按照制备例4中描述的操作方法制备的。表1 制备例8N-甲基-N-(4-苯基哌啶-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺A)4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌啶-1-甲酸苄基酯把5g制备例2步骤B中得到的化合物放入150ml乙醚中，加入1.05g稀释在25ml乙醚中的吡咯烷。用100mlDCM稀释，然后在室温下搅拌30分钟。蒸发至干，然后用乙醚浸取。过滤结晶出来的产物，得到5.23g白色固体的所要化合物。
B)4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基-(N-甲基)氨基)哌啶-1-甲酸苄基酯在冰浴冷却下，把2.5g前一步骤中得到的化合物溶于10ml干燥的THF中，加入4.9ml1.5MLDA的环己烷溶液，恢复到室温，滴加0.8ml碘甲烷在1mlTHF中的溶液，在室温下搅拌过夜。蒸发，用乙醚萃取，依次用水、2N盐酸、水、5％碳酸氢钠溶液、水和饱和的氯化钠溶液洗涤有机相。然后通过硫酸镁干燥有机相，过滤，蒸发至干。得到的油状物通过硅胶色谱纯化，用DCM洗脱，然后用DCM/CH3CN(98/2，v/v)洗脱，得到1.3g所要的化合物。
C)N-甲基-N-(4-苯基哌啶-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺把1.2g前一步骤中得到的化合物溶于25ml乙醇和25ml二甲氧基乙烷，然后加入0.5g 5％Pd/C，在40℃和大气压下氢化4小时。通过硅藻土Célite过滤，然后把滤液蒸发至干，得到0.75g所要的化合物。
RMNδ(ppm)1.0-2.7m12H；2.7-4.5m16H；6.25s1H；7.0-7.9m13H；10.1s1H.
按照实施例1的方法制备表2中所列出的本发明的化合物，通过使前面制备例中制得的4-苯基-4-脲基哌啶对甲苯磺酸盐与外消旋体或异构体(+)形式(根据喜好)的1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-甲磺酰基氧基丙基)哌啶反应，得到外消旋体或异构体(+)形式的化合物(I)。表2 (I) 实施例2的RMNδ(ppm)0.8～2.7m18H；2.7～4.4m14H；5.8～6.22s1H；7.0～7.8m13H；10.1s1H。
实施例3的RMNδ(ppm)1.5～2.8m16H；2.8～4.5m14H；6.1s1H；7.0～7.8m13H；10.1s1H。
实施例4的RMNδ(ppm)1.1～2.7m18H；2.5～4.5m14H；6.2～6.6m1H；7.0～7.83s13H；10.15s1H.
实施例5的RMNδ(ppm)1.1～2.8m18H；2.8～4.5m14H；6.5s1H；7.1～7.9m13H；10.0s1H。
实施例6的RMNδ(ppm)1.1～2.75m12H；2.75～4.5m18H；6.65s1H；7.05～7.8m13H；10.1s1H。
实施例7的RMNδ(ppm)1.1～4.5m33H；7.0～7.8m13H；10.0～10.92s1H。实施例81，HCl-NR3CONR1R2＝NHCONH2，(+)异构体A)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲酰基乙基)哌啶，(+)异构体在氮气下，把5.24g草酰氯在75mlDCM中的溶液冷却到-60℃，在-60℃下滴加8.05gDMSO在10mlDCM中的溶液，搅拌10分钟。在-60℃下滴加13.5g按照EP-A-673928的方法制备的(+)异构体形式的1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟基丙基)哌啶在30mlDCM和10mlDMSO中的溶液。搅拌20分钟后，在-50℃下加入20.8g三乙胺，然后在1.5小时内恢复到室温。用DCM萃取，然后用2N盐酸、水、5％碳酸氢钠溶液、饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，在真空下蒸发。在戊烷/乙醚混合物中结晶，得到所要的产物。
F＝102－104℃。
αD＝+36.8°(c＝0.5，甲醇)。
B)(+)异构体形式的1-[3-[1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基哌啶-3-基]丙基]-4-苯基哌啶-4-甲酸在室温下，把2.05g4-苯基哌啶-4-甲酸和3.9g前一步骤中得到的化合物混合在50ml甲醇中，加入0.63gNaBH3CN和5ml水，然后滴加0.6g乙酸。2小时后，结晶出白色固体。离心分离形成的结晶，用甲醇洗涤，然后用乙醚洗涤，得到3.8g所要的化合物，F＝244℃。
αD＝+28.4°(c＝0.5，DCM/MeOH50/50，v/v)C)(+)异构体形式的1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-异氰酸酯基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙基]哌啶在100ml二氯乙烷中回流含有5.79g前一步骤中得到的化合物和4.76g亚硫酰氯的混合物，2小时后，当不再释放气体时，蒸发反应介质，用丙酮浸取，在真空下蒸馏。把残留物溶于100ml丙酮中，在冰中冷却，然后迅速地加入1.3g叠氮化钠在15ml水中的溶液。在室温下放置1小时后，蒸发丙酮，用甲苯/DCM混合物浸取。用2NNaOH、饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，在45℃下蒸发DCM，然后加入甲苯回流30分钟。得到的产物用于下列步骤中。
D)把氨气鼓入前一步骤中得到的100ml甲苯溶液中，在冰浴中冷却，几分钟后，恢复到室温，2小时后，蒸去溶剂，再加入水，然后加入乙酸乙酯。把在两相之间形成的沉淀过滤出来，然后倾滗，用水、10％的碳酸钾溶液、水和饱和的氯化钠溶液洗涤有机相。通过硫酸钠干燥，蒸发。通过H硅胶色谱纯化形成的胶状物，用(98/2，v/v)至(95/5，v/v)的DCM/MeOH洗脱。把得到的产物溶于丙酮，加入HCl气体在乙酸乙酯中的饱和溶液，离心分离形成的沉淀，得到1.2g白色固体形式的所要化合物，F＝192-194℃。
αD＝+22，8°(c＝0，5；MeOH)RMNδ(ppm)1.0-2.6m12H；2.65-4.4m10H；5.5s2H；6.8s1H；7.0-7.8m13H；9.85s1H。
αD＝+22°(c＝0，5；MeOH)。
RMNδ(ppm)1.0-2.7m12H；2.7-4.4m16H；7.0-7.8m13H；10.35s1H.
αD＝+22，9°(c＝1；MeOH)RMNδ(ppm)1.1-2.7m12H；2.7-4.4m16H；6.25s1H；7.0-7.8m13H；10.4s1H。
按照实施例10的操作方法，制备了表3中所述的本发明的(R)构型的化合物表3 (I) 实施例11的RMNδ(ppm)1.0-2.6m15H；2.65-4.4m10H；6.0s1H；6.85s1H；7.0-7.8m13H；10.15s1H。
实施例12的RMNδ(ppm)1.0-2.7m12H；2.5-4.4m18H；6.8s1H；6.9-7.75m13H；10.4s1H。实施例13I，HCl-NR3CONR1R2＝-NHCON(CH3)2，(-)异构体A)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲酰基乙基)哌啶，(-)异构体按照实施例8步骤A的方法，从(-)异构体形式的1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟基丙基)哌啶制得该化合物。
αD＝-35.8°(c＝0.5，MeOH)B)按照实施例10中所述的方法得到所要的化合物。
实施例13的RMNδ(ppm)1.1-2.8m12H；2.8-4.6m16H；6.3s1H；7.1-7.9m13H；10.1s1H。
从实施例13步骤A中得到的化合物制备了下表4中所述的本发明的(S)构型的化合物。表4
(I)
实施例14的RMNδ(ppm)1.05-2.6m12H；2.6-4.4m10H；5.5se2H；6.8s1H；7.0-7.8m13H；9.9s1H。
实施例15的RMNδ(ppm)1.0-2.6m15H；2.75-4.4m10H；5.9s1H；6.7s1H；7.0-7.8m13H；9.75s1H。
实施例16(I)-NR3CONR1R2＝-NHCON(CH3)2，(+)异构体A)(X)R3＝H，R’＝tBu制备含有300ml按照WO97/10211的方法制得的(+)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-苯磺酰基氧基丙基)哌啶、110ml甲基异丁基酮和28.8g(4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的混合物，然后加入17.28g碳酸钾和17ml水，在70℃加热5小时。把混合物冷却到50℃，然后加入270ml水，让混合物回复到室温。滗出有机相，然后通过硫酸镁干燥，浓缩，得到69.82g黄色油状的所要化合物，经HPLC分析纯度为90％。
RMN1.2ppms9H；1.8-2.4ppmm12H；2.8-3.6ppmm10H；7-7.6ppmm13H。B)(XI)R3＝H把61g前一步骤中得到的化合物在200ml甲苯中的溶液与120ml甲基异丁基酮混合，然后用30分钟时间加入39ml盐酸，回复到室温，然后搅拌1.5小时。用200ml乙酸乙酯萃取水相，然后加入49ml 10NNaOH。用200ml甲苯萃取两次，然后用100ml水洗涤甲苯相两次，加入20ml浓盐酸在100ml水中的溶液。滗出水相，加入22ml 10N NaOH。用200ml二氯甲烷萃取混合物，通过硫酸镁干燥，过滤.浓缩，得到49.4g所要的化合物，经HPLC分析纯度为96％。
RMN0.8-1.6ppmm12H；2-3.6ppmm10H；7-7.6ppmm13HC)制备在275mlDCM中含有27.5g碳酰二咪唑的混合物，冷却到-5℃，在0℃以下用45分钟的时间加入44.48g前一步骤中得到的化合物在100ml DCM中的溶液，搅拌2小时后，在-5℃下用20分钟时间加入14.57g二甲基胺气体。让混合物回复到室温，然后加入350ml水。滗出有机相，用100ml水洗涤3次，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到53.6g黄色油状的所要化合物，经HPLC分析纯度为96.2％。
权利要求
1.下式的化合物及其与无机酸或有机酸形成的盐和水合物 (I)其中R1和R2各自相互独立地代表氢或(C1-C3)烷基；或者R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成一个选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基的杂环基；或者R1代表甲基，而R2代表甲氧基；R3代表氢或(C1-C3)烷基。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地代表氢或甲基。
3.权利要求1-2的任何一项的式(I)化合物，其中R3代表氢。
4.权利要求2或3的任何一项的式(I)化合物的(R)构型(+)异构体。
5.1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(N’，N’-二甲基脲基)-4-苯基哌啶-1-]丙基]哌啶，及其盐和水合物。
6.1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(N’，N’-二甲基脲基)-4-苯基哌啶-1-]丙基]哌啶的(+)异构体，及其水合物。
7.一种制备权利要求1的式(I)化合物及其盐和水合物的方法，其特征在于a1)使下式的化合物 (II)其中G代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基，与下式的哌啶衍生物反应 (III)其中R4代表NR3CONR1R2或COOH，R1、R2和R3如权利要求1所定义；b1)当R4＝COOH时，把这样得到的下式化合物 (IIIa)转变为式(I)化合物。c1)任选地，把在步骤a1)或步骤b1)中得到的化合物转变为它的一种盐或水合物。
8.一种制备权利要求1的式(I)化合物及其盐和水合物的方法，其特征在于a2)把下式的化合物 (IV)其中G如前面所定义，Pr代表选自三苯基甲基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，用下式的吡啶衍生物处理 (III)其中R4代表NR3CONR1R2或COOH；b2)选择性地把这样得到的下式的化合物的保护基Pr消去 (V)c2)把这样得到的下式的化合物 (VI)用苯甲酰卤处理；d2)当基团R4＝COOH时，把这样得到的下式的化合物 (IIIa)转变为式(I)的化合物；e2)任选地，把步骤c2)或步骤d2)中得到的化合物转变为它的一种盐或水合物。
9.一种制备权利要求1的式(I)化合物及其盐和水合物的方法，其特征在于a3)把下式的醇 (VII)氧化；b3)把这样得到的下式的醛 (VIII)用一种下式的哌啶衍生物处理 其中R4如权利要求9所定义；c3)当R4＝COOH时，把这样得到的下式的化合物 (IIIa)转变为式(I)的化合物；d3)任选地，把步骤b3)或步骤c3)中得到的化合物转变为它的一种盐或水合物。
10.一种制备权利要求1的式(I)化合物及其盐和水合物的方法，其特征在于a4)在一种碱存在下，把下式的化合物 (II)用下式的(4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯处理 (IX)其中R’＝(C1-C6)烷基；b4)通过用一种酸作用，使这样得到的下式化合物脱保护 (X)c4)首先，在碱存在或不存下，用一种羧酸活性衍生物处理得到的下式化合物 (XI)然后用式NR1R2的胺进行处理，得到所要的式(I)化合物。
11.如权利要求7或10用来制备具有(R)构型的式(I)化合物及其盐和其水合物的方法，其特征在于使用如下式的化合物作为原料 (II)其中G是(+)异构体形式，如权利要求7所定义。
12.如权利要求9用来制备具有(R)构型的式(I)化合物及其盐和其水合物的方法，其特征在于使用如下式的(+)异构体形式的醇作为原料 (VII)
13.一种外消旋的或旋光纯的下式化合物及其盐 (IIIa)
14.含有权利要求1-8的任何一项的化合物或一种其药学上可接受的盐和水合物作为主要的活性组份的药物组合物。
15.式(I)化合物或一种其药学上可接受的盐和水合物在制备用于治疗与神经激肽B和人NK3受体有关的疾病的药物中的用途。
16.权利要求15的用于制备治疗呼吸系统疾病的药物的用途。
17.权利要求15的用于制备治疗中枢神经系统疾病的药物的用途。
18.权利要求15的用于制备治疗疼痛的药物的用途。
19.权利要求15的用于制备治疗胃肠系统疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及呈外消旋或旋光纯形式的式(Ⅰ)化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。此化合物是受体HK
文档编号A61P11/00GK1329594SQ99814208
公开日2002年1月2日 申请日期1999年10月4日 优先权日1998年10月9日
发明者A·奥罗姆巴德, X·埃蒙德斯-阿尔特, V·普罗伊托, D·范布雷克 申请人:圣诺菲-合成实验室公司