苯甲酰胺类化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学医药领域，具体地涉及具有式（I)结构特征的苯甲酰胺类化合物 或其药学上可接受的盐或立体异构体及其前药分子，在制备用于治疗其治疗需要通过全部 或部分激动或拮抗作用刺激缩胆囊素受体的疾病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 胆囊收缩素（CCK)是由十二指肠和空肠细胞合成和分泌的一种体液调节因子，是 由33个氨基酸组成的多肤。它广泛分布于脑，尤其是在皮质，纹状体，海马，大脑前盖，隔膜 和下丘脑，也在外周通过小肠分泌，作为神经递质或调质发挥重要作用。它的其主要生理作 用是使胆囊收缩，刺激胰酶分泌，增加胰岛素的释放，增加肝胆汁的分泌，延缓胃排空， 刺激粘液腺分泌，增强小肠蠕动以及抑制空回肠对钾、钠、氯和掖体的吸收。在一些情况 下，它可对动脉压有作用且可影响免疫系统。在一些中枢神经元中，CCK是与多巴胺共存的。 其在包括乙酰胆碱，Y-氨基丁酸，5-羟色胺，鸦片制剂，生长激素抑制，素物质P和离子通 道的机理中起重要作用。服用CCK可引起生理变化，上睑下垂，低温，高血糖和倔强症及一 些行为上的变化，不爱运动，进取心下降，缺少痛觉，对学习知识的影响，性行为和对饮食时 的饱腹感的变化。
[0003] CCK要发挥其生物学作用，首先要和存在于其靶细胞表面的CCK受体结合。CCK受 体属于G蛋白偶联受体，在体内分布十分广泛。CCK受体根据其对内源性配基亲和力的不同 包括两种亚型，CCK-A和CCK-B,目前在外周和中枢神经系统中均已发现两种亚型。实验表 明，CCK受体激动剂和拮抗剂可用作治疗饮食，肥胖，糖尿病，情绪，性行为和记忆方面疾病 的药物，及治疗精神分裂症，精神病，帕金森氏疾病和各种胃肠道方面疾病的药物。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的之一是提供具有式（I)结构特征的酰胺类化合物在制药制品中的应 用。该制品用于治疗其治疗需要通过全部或部分激动或拮抗作用刺激缩胆囊素受体的疾 病。
[0005] 实现上述目的的技术方案如下：
[0006] 具有式（I)结构的苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或 其前药分子在制备治疗或预防治疗中需要通过全部或部分激动或拮抗作用刺激缩胆囊素 受体的疾病中的应用，
【主权项】
1. 具有式（I)结构的苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其 前药分子在制备治疗或预防治疗中需要通过全部或部分激动或拮抗作用刺激缩胆囊素受 体的疾病中的应用，
其中： 札、1?2、1?3、1?4、分别为0,1或2个任选自OH，F，C1，&，I，Me，N02, OMe，OAc，Ac，OBz，CF3，tBu，OiPr，Et，OEt，NH2, NHBu，COOH，COOMe，CH2N(CH2)20, CN，N(CH3)3I，1H-1，2, 4-triazole， 0CH2CH20A。，0CH2CH20H。
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，选自式（II)所示化合物：
其中： 札，R2任选自H，OH，OMe，0CH2CH20Ac，0CH2CH20H，Cl，Br，I，Me，N02, OAc，Ac，NH2, NHBu，COOH，COOMe，CN，1H-1，2, 4-triazole ; 馬，1?4任选自11，卩，(：1，81'，1，]^，勵2,016，〇卩3，七811，01?1'。
3. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于，选自式(III)所示化合物：
其中：R4选自H，F，C1，&，I，Me，N02,OMe，CF3, tBu ; 札选自 〇H，0Me，0CH2CH20Ac，0CH2CH20H; R2选白OH, Cl, Br, I, Me, N02, OMe, OAc, Ac, NH2, NHBu, COOH, COOMe, CN, 1H-1, 2, 4_triazole〇
4. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于，选自式(IV)所示化合物：
札，R2 任选自H，OH，OMe，OCH2CH2OAc，OCH2CH2OH，Cl，Br，I，Me，N02,OAc，Ac，NH2,NHBu，COOH，COOMe，CN，1H-1，2, 4-triazole; 馬，1?4任选自11，卩，(：1，81'，1，]^，016，勵2，〇卩 3。
5. 根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征是，&选自OH，R2为OMe，OCH2CH2OAc， 0CH2CH20H，Cl，Br，I，Me,N02,OAc，Ac,NH2,NHBu，COOH，COOMe，CN，1H-1，2, 4-triazole; R3 选自H，F，Cl，Br，I，Me，0Me，N02，CF3; R4 选自H，F，Cl，Br，I，Me，0Me。
6. 根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述苯甲酰胺类化合物选自以下： 5-氯-2-羟基-N- (4-氯苯基）苯甲酰胺 5-氯-2-羟基-N- (4-溴苯基）苯甲酰胺 5-氯-2-羟基-N- (4-碘苯基）苯甲酰胺 5-氯-2-羟基-N- (4-甲基苯基）苯甲酰胺 5-氯-2-羟基-N-(4-三氟甲基苯基）苯甲酰胺 5-氯-2-羟基-N- (4-叔丁基苯基）苯甲酰胺 5-氯-2-羟基-N- (3-氯-4-氟苯基）苯甲酰胺 5-溴-2-羟基-N-(4-甲基-3-三氟甲基苯基）苯甲酰胺 5-溴-2-羟基-N- (4-叔丁基苯基）苯甲酰胺 3-氯-N- (4-硝基苯基）苯甲酰胺 5-氯-2-羟基-N-(3, 4-二甲氧基苯基）苯甲酰胺 5-溴-2-羟基-N-(3, 4-二甲氧基苯基）苯甲酰胺 5-氯-2-羟基-N- (3-异丙氧基苯基）苯甲酰胺 5-溴-2-羟基-N-(3-异丙氧基苯基）苯甲酰胺 2-羟基-5-溴-N-(4-三氟甲基苯基）苯甲酰胺 5-氯-2-羟基-N- (2-氯-4-硝基苯基）苯甲酰胺 2-羟基-5-硝基-N- (4-硝基苯基）苯甲酰胺 2-羟基-5-硝基-N- (4-硝基-2-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺 2-甲氧基-5-甲酸甲酯-N-(4-三氟甲基苯基）苯甲酰胺 2-甲氧基-5-羧基-N-(4-三氟甲基苯基）苯甲酰胺 2-羟基-5-羧基-N-(4-三氟甲基苯基）苯甲酰胺 2-羟基-5-甲酸甲酯-N-(4-三氟甲基苯基）苯甲酰胺 5-氯-2-羟基-N- (2, 4-二氯苯基）苯甲酰胺 2-羟基-5-溴-N- (4-硝基-2-氯苯基）苯甲酰胺 2, 5-二羟基-N-(4-三氟甲基苯基）苯甲酰胺 2, 5-二甲氧基-N-(4-三氟甲基苯基）苯甲酰胺 5-乙酰基-2-羟基-N-(4-三氟甲基苯基）苯甲酰胺 2-羟基-5-硝基-N- (4-三氟甲基苯基）苯甲酰胺 5_氨基-2-羟基-N-(4-三氟甲基苯基）苯甲酰胺 5_甲酰胺基-2-羟基-N-(4-三氟甲基苯基）苯甲酰胺 N1- 丁基-4-羟基-N3- (4-(三氟甲基）苯基）间苯二甲酰胺 5-碘-2-甲氧基-N- (4-三氟甲基苯基）苯甲酰胺 5-氰基-2-羟基-N-(4-三氟甲基苯基）苯甲酰胺 2-羟基-5-(1H-四杂唑-5-取代）-N-(4-三氟甲基苯基）苯甲酰胺 2-羟基-5-溴-N- (4-硝基苯基）苯甲酰胺 5-氯-2-羟基-N-(3, 5-二甲酸甲酯苯基）苯甲酰胺 5-氯-2-羟基-N-(3, 5-二甲酸基苯基）苯甲酰胺 5-氯-2-羟基-N- (4-硝基苯基）苯甲酰胺 5-氯-2-羟基-N-甲基-N- (4-硝基苯基）苯甲酰胺 2-(4-氯-2-((4-硝基苯基）甲酰胺）苯氧基）乙酸乙酯 5-氯-2- (2-羟基乙氧基）-N- (4-硝基苯基）苯甲酰胺。
7. 根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述治疗中需要通过全部或部分激动或拮 抗作用刺激缩胆囊素受体的疾病为肥胖，抑郁，失忆，或老年痴呆。
8. -种预防和治疗其治疗需要通过全部或部分激动作用刺激缩胆囊素受体的疾病的 药用组合物，其药学活性成份是权利要求1-6任一项中所述的苯甲酰胺类化合物或者其药 学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子。
【专利摘要】本发明公开了具有式（Ⅰ）结构的苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备治疗或预防治疗中需要通过全部或部分激动或拮抗作用刺激缩胆囊素受体的疾病中的应用，其中：R1、R2、R3、R4、分别为0，1或2个任选自OH，F，Cl，Br，I，Me，NO2，OMe，OAc，Ac，OBz，CF3，tBu，OiPr，Et，OEt，NH2，NHBu，COOH，COOMe，CH2N(CH2)2O，CN，N(CH3)3I，1H-1,2,4-triazole，OCH2CH2OAc，OCH2CH2OH。
【IPC分类】A61K31-167, A61K31-397, A61K31-194, A61K31-222, A61P3-04, A61P25-28, A61K31-24, A61K31-196, A61K31-235, A61P25-24
【公开号】CN104771386
【申请号】CN201410013373
【发明人】张艳梅, 贺菊方, 涂正超, 米琦·D·托特雷拉, 廖进喜, 郭宜平, 陆鑫, 关键通, 刘健齐, 覃筱楚, 陆永志
【申请人】中国科学院广州生物医药与健康研究院
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2014年1月10日