常蓄积引起的疾病或病症；或
[0097] -保持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抗 性；
[0098] 该用途的特征在于该第S种抗糖尿病药与上下文定义的SGLT2抑制剂及DPPIV抑 制剂（例如）W组合或交替给予。
[0099] 根据本发明的另一方面，提供本发明的药物组合物的用途，其用于制备用于上下 文所述的治疗性及预防性方法的药物。
[0100] 定义
[0101] 本发明的药物组合物的术语"活性成份"是指本发明的SGLT2抑制剂和/或DPP IV抑制剂。
[0102] 人类患者的术语"体重指数"或"BMI"定义为W千克计的体重除米计的身高 的平方，如此BMI的单位为kg/m2。
[010引术语"超重"定义为个体的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病症。术语"超重" 及"肥胖前期"可互换使用。
[0104] 术语"肥胖症"定义为个体的MI等于或大于30kg/m2的病症。根据W册定义，术 语肥胖症可如下分类：术语"I级肥胖症"为MI等于或大于30kg/m2但小于35kg/m2的病 症；术语"II级肥胖症"为BMI等于或大于35kg/m2但小于40kg/m2的病症；术语"III级肥 胖症"为BMI等于或大于40kg/m2的病症。
[0105] 术语"内脏肥胖症"定义为测量到男性腰臀比大于或等于1. 0且女性腰臀比大于 或等于0. 8的病症。其定义膜岛素抗性及前期糖尿病发展的风险。
[0106] 术语"腹部肥胖症"一般定义为男性腰围>40英寸或102cm和女性腰围>35英寸或 94cm的病症。就日本种族（Japaneseethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖症可定义为男 性腰围> 85cm且女性腰围> 90cm(例如参见日本代谢综合征诊断调查委员会（investiga tingcommitteeforthediagnosisofmetabolicsyndromeinJapan))。
[0107] 术语"血糖正常"定义为个体空腹血糖浓度在正常范围，即大于70mg/ 化(3. 89mmol/L)且小于lOOmg/化巧.6mmol/L)的情况。"空腹"一词具有医学术语的一般 含义。
[0108] 术语"高血糖症"定义为个体空腹血糖浓度高于正常范围，即大于lOOmg/ 化巧.6mmol/L)的病症。"空腹"一词具有医学术语的一般含义。
[0109] 术语"低血糖症"定义为个体血糖浓度低于正常范围，尤其小于70mg/ dL(3. 89mmol/L)的病症。
[0110] 术语"餐后高血糖症"定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/ 化(11.llmmol/L)的病症。
[0111] 术语"空腹血糖异常"或"IFG"定义为个体空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓 度在100至125mg/dl(即5. 6至6. 9mmol/l)范围内，尤其大于llOmgML且小于126mg/ dl(7.00mmol/L)的病症。"正常空腹葡萄糖"个体的空腹葡萄糖浓度小于lOOmg/dl，即小于 5. 6mmol/l〇
[011引术语"葡萄糖耐量降低"或"IGT"定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度 大于140mg/dl(7. 78mmol/L)且小于200mg/化(11.llmmol/L)的病症。异常的葡萄糖耐量 (即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度）可WW空腹后摄取75g葡萄糖之后2小时，每分升 血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量来量度。"正常葡萄糖耐受性"个体的餐后2小时血糖或血 清葡萄糖浓度小于140mg/dl(7. 78mmol/L)。
[0113] 术语"高膜岛素血症"定义为具有膜岛素抗性且血糖正常或血糖不正常个体的空 腹或餐后血清或血浆膜岛素浓度高于无膜岛素抗性且腰臀比<1. 0 (男性）或<0. 8 (女性） 的正常瘦个体的病症。
[0114] 术语"膜岛素敏感"、"膜岛素抗性改善"或"膜岛素抗性降低"同义且可互换使用。
[0115] 术语"膜岛素抗性"定义为其中需要循环膜岛素含量超过对葡萄糖刺激的正常反 应W保持正常血糖状态的状态（FordES等人，JAMA. (2002)287:356-9)。测定膜岛素抗性 的方法为正常血糖-高膜岛素血症性错夹试验（euglycaemic-hyperinsulinaemicclamp test)。在组合膜岛素-葡萄糖输注技术范围内测定膜岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸 收低于所研究背景群体的25%，则认为具有膜岛素抗性（WK)定义）。比错夹试验简易得多 的是所谓的迷你模型（minimalmodel),其中在静脉内葡萄糖耐量试验期间，在固定时间间 隔下测量血液中的膜岛素及葡萄糖浓度，且由此计算膜岛素抗性。W此方法不可能区别肝 膜岛素抗性与外周膜岛素抗性。
[0116] 此外，可通过评定"膜岛素抗性的稳态模型评定（HOMA-IR)"得分（膜岛素抗性的 可靠指示）来定量膜岛素抗性（即具膜岛素抗性患者对疗法的反应）、膜岛素敏感性及高膜 岛素血症化atsuklA等人，Di油etesCare2001 ;24:362-5)。还参考了测定膜岛素敏感性 的H0MA指数的方法（Matthews等人，Di油etologia1985, 28:412-19)、测定完整膜岛素原 与膜岛素的比率的方法（Forst等人，Di油etes2003, 52(增刊1) :A459)及正常血糖错夹 研究。此外，可W膜岛素敏感性的可能替代来监测血浆脂连蛋白（adiponectin)含量。用 下式计算稳态评定模型（HOMA)-IR得分对膜岛素抗性的估算（GalvinP等人，Di油etMed 1992 ；9:921-8)；
[0117]H0MA-IR=[空腹血清膜岛素（yU/mL) ]X[空腹血浆葡萄糖（mmol/L) /22.引
[0118] 通常，在每日临床实践中使用其它参数评定膜岛素抗性。优选地，使用例如患者的 甘油S醋浓度，因为甘油S醋含量的增加与膜岛素抗性的存在具显著相关性。
[0119] 具发展IGT或IFG或II型糖尿病倾向的患者为那些具有高膜岛素血症且定义为 膜岛素抵抗的血糖正常者。具有膜岛素抗性的典型患者一般超重或肥胖。若可检测到膜岛 素抗性，则此为出现前期糖尿病的强力指示。因此，为了保持葡萄糖稳态，该个体可能需要 健康个体2-3倍的膜岛素，否则将导致任何临床症状。
[0120] 研究膜腺0细胞功能的方法与上文关于膜岛素敏感性、高膜岛素血症或膜岛素 抗性的方法类似：可例如通过测定0细胞功能的H0MA指数（Matthews等人，Di油etologia 1985, 28:412-19)、完整膜岛素原与膜岛素的比率（Forst等人，Di油etes2003, 52 (增 刊1) :A459)、口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后膜岛素/C-肤分泌，或通过采用高血 糖症错夹研究和/或在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后建立迷你模型（Stumvoll等 人，EurJClinInvest2001,31:380-81)来测量0细胞功能的改善。
[0121] 术语"前期糖尿病"为个体倾向于发展II型糖尿病的病症。前期糖尿病扩展了葡 萄糖耐量降低的定义，使其包括具有空腹血糖在高正常范围（^lOOmg/化）内（J.B.Meigs 等人，Di油etes2003;52:1475-1484)且具有空腹高膜岛素血症（高血浆膜岛素浓度）的 个体。美国糖尿病协会（AmericanDi油etesAssociation)及美国国立糖尿病和消化与肾 病石开究戶片（NationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases)在 共同发布的题为"化6PreventionorDelayofType2Di油etes"的状况报告中阐述鉴别 前期糖尿病为严重威胁健康的科学及医学基础值i油etesCare2002;25:742-749)。
[0122] 可能具有膜岛素抗性的个体为具有两种或多种W下特征的个体；1)超重或肥胖、 2)高血压、3)高脂血症、4) 一个或多个一级亲属诊断患有IGT或IFG或II型糖尿病。可通 过计算H0MA-IR得分确定该些个体的膜岛素抗性。出于本发明的目的，膜岛素抗性定义为 个体的H0MA-IR得分>4. 0或H0MA-IR得分高于实验室进行葡萄糖及膜岛素分析所定义的 正常上限的临床病症。
[0123] 术语"II型糖尿病"定义为个体空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/ 化化.94mmol/L)的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。若进行葡萄糖耐量 试验，则糖尿病患者的血糖含量将超过空腹时摄取75g葡萄糖后2小时每分升血浆200mg 葡萄糖（11.lmmol/1)。在葡萄糖耐量试验中，在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g 葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖之前及摄取葡萄糖之后1小时及2小时记录血糖含量。在健 康个体中，摄取葡萄糖之前的血糖含量将为每分升血浆60mg至llOmg，摄取葡萄糖后1小 时，将小于200mg/化，且摄取后2小时，将小于140mg/化。若摄取后2小时，值为140mg至 200mg，则此被视为异常葡萄糖耐量。
[0124]术语"晚期II型糖尿病"包括继发性药物失效、具膜岛素疗法适应症且进展成微 血管及大血管并发症（例如糖尿病性肾病或冠屯、病（C皿）的患者。
[01巧]术语"化Ale"是指血红蛋白B链非酶促糖基化的产物。本领域技术人员熟知其 测定。在监测糖尿病的治疗时，化Ale值尤其重要。因为化Ale的产生基本上取决于血糖 含量及红细胞的寿命，所W化Ale在"血糖记忆"意义上反映前4-6周的平均血糖含量。 化Ale值由糖尿病强化治疗始终良好调节（即小于样品的总血红蛋白的6. 5%)的糖尿病 患者显著更好地受保护而避免糖尿病性微血管病变。例如，二甲双脈本身对糖尿病患者的 化Ale值达到的平均改善为约1.0-1. 5%。在所有糖尿病患者中，此化Ale值降低不足W达 到化Alx<6. 5%且优选<6%的所需目标范围。
[0126] 在本发明范围中，术语"不充分的血糖控制"或"不足的血糖控制"是指患者显示 化Ale值高于6. 5%、尤其高于7. 0%、甚至更高于7. 5%、尤其高于8%的情况。
[0127]"代谢综合征"，还称为"X综合征"（在代谢障碍情况下使用），还称为"代 谢不良综合征"，其主要特征为膜岛素抗性的综合征（LaaksonenDE等人，AmJ Epidemiol2002 ;156:1070-7)。根据ATPIII/NCEP指导方针巧xecutiveSummary oftheThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP) ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterol inAdults(AdultTreatmentPanelIII)JAMA:JournaloftheAmericanMedical Association(2001)285:2486-2497)，当存在S个或多个W下风险因素时，诊断为代谢综合 征：
[0128] 1.腹部肥胖症，其定义为男性腰围〉40英寸或102cm，和女性腰围〉35英寸或 94cm;或就日本种族或日本患者而言，定义为男性腰围> 85cm且女性腰围> 90cm;
[0129] 2.甘油S醋；> 150mg/化
[0130] 3.男性皿k胆固醇<40mgML
[013U4.血压 > 130/85mmHg(SBP> 130 或DBP> 85)
[013引 5.空腹血糖>lOOmg/化
[0133]已验证NCEP定义（LaaksonenDE等人，AmJ化idemiol. (2002) 156:1070-7)。 还可由医学分析中及例如ThomasL(编）；"L油orundDia即ose",TH-Books VerlagsgesellschaftmbH,Rrankfu;rt/Main, 2000中描述的标准方法测定血液中的甘油S 醋及皿L胆固醇。
[0134] 根据常用定义，若收缩压（SB巧超过140mm化且舒张压值B巧超过90mmHg，则诊 断为高血压。若患者患有显性糖尿病（manifestdi油etes)，则目前推荐收缩压降至低于 130mm化且舒张压降至低于80mm化的程度。
[0135]N0DAT(移植后新发作的糖尿病）及PTMS(移植后的代谢综合征）的定义密切遵循 美国糖尿病协会（AmericanDi油etesAssociation)关于II型糖尿病诊断标准的定义及 国际糖尿病联合会（InternationalDi油etesFederation, 10巧及美国屯、脏协会/美国国 家屯、脏、肺及血液研究所（AmericanHeartAssociation/NationalHeart,Lung,andBlood Institute)关于代谢综合征的定义。NODAT和/或PTMS与微血管及大血管疾病及事件、移 植排斥、感染及死亡的风险增加有关。已鉴别多种与NODAT和/或PTMS相关的潜在风险因 子的预测因子，包括移植时较高的年龄、男性性别、移植前体重指数、移植前糖尿病及免疫 抑制。
[0136] 术语"妊娠期糖尿病"（怀孕期糖尿病）表示怀孕期间发展且一般在生产后又立即 停止的糖尿病形式。由在怀孕第24周至第28周进行的筛选测试诊断妊娠期糖尿病。其一 般为简单测试，其中在给予50g葡萄糖溶液之后1小时，测量血糖含量。若此1小时含量高 于140mg/dl，则疑患妊娠期糖尿病。可由标准葡萄糖耐量试验（例如使用75g葡萄糖）最 终确认。
[0137] 术语"高尿酸血症"表示高血清总尿酸盐含量的病症。在人类血液中，美国医学 会（AmericanMedicalAssociation)认为 3. 6mg/化（约 214umol/L)至 8. 3mg/化（约 494ymol/L)的尿酸浓度为正常。高血清总尿酸盐含量或高尿酸血症通常与多种疾病有关。 例如，高血清总尿酸盐含量可在关节中产生一类称为痛风的关节炎。痛风为由血流中的高 浓度总尿酸盐含量引起的在关节的关节软骨、腫及周围组织上形成尿酸单钢或尿酸晶体所 产生的病症。在该些组织上形成尿酸盐或尿酸激发该些组织的炎症反应。当尿酸或尿酸盐 在肾脏中结晶时，尿液中饱和含量的尿酸可导致形成肾结石。此外，高血清总尿酸盐含量通 常与所谓的代谢综合征（包括屯、血管疾病及高血压）相关。
[013引术语"低钢血症"表示缺乏钢或不缺乏钢的水正平衡的病症，当血浆钢降至 135mml/L含量W下时，视为低钢血症。低钢血症为可在过度消耗水的个体中独立出现的病 症；然而，低钢血症更通常为导致水排泄减少的药物治疗并发症或其它基础医学病症的并 发症。低钢血症可导致因过量水滞留而发生的水中毒，当胞外液体的正常张力（tonicity) 降至安全限度W下时发生。水中毒为大脑功能的潜在致命干扰。水中毒的典型症状包括恶 屯、、呕吐、头痛及不适。
[0139] 本发明范围内的术语"S化T2抑制剂"是指对钢-葡萄糖转运载体2 (S化T2)，尤 其人类SGLT2显示抑制作用的化合物，尤其指化喃葡萄糖基衍生物，即具有化喃葡萄糖 基部分的化合物。WICs。量度的对hS化T2的抑制作用优选低于lOOOnM，甚至更优选低 于lOOnM，最优选低于50nM。S化T2抑制剂的ICg。值一般大于0.OlnM，或甚至等于或大于 0.InM。可由文献中已知的方法测定对hS化T2的抑制作用，尤其如申请W0 2005/092877或 W0 2007/093610(第23/24页）（将其全文引入本文作为参考）中所述的方法。术语"SGLT2 抑制剂"还包含任何其药学上可接受的盐、其水合物及溶剂合物，包括各别结晶形式。
[0140] 本发明范围内的术语"DPPIV抑制剂"是指对酶二肤基肤酶IV显示抑制活性的化 合物。该抑制活性可由吗。值表征。DPPIV抑制剂所显示的ICg。值优选低于lOOOOnM，优 选低于lOOOnM。具体DPPIV抑制剂所显示的ICg。值低于lOOnM，或甚至《50nM。DPPIV抑 制剂的ICw值一般大于0.OlnM，或甚至大于0.InM。DPPIV抑制剂可包括生物及非生物化 合物，尤其非肤化合物。可由文献中已知的方法测定对DPPIV的抑制作用，尤其如申请W0 02/068420或W0 2004/018468 (第34页）（将其全文引入本文作为参考）中所述的方法。 术语"DPPIV抑制剂"还包含任何其药学上可接受的盐、其水合物及溶剂合物，包括各别结晶 形式。
[0141] 术语"治疗"包含治疗性处理已出现该病症（尤其显性形式）的患者。治疗性处 理可为减轻具体适应症的症状的症状治疗，或逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减缓 疾病进展的病因处理。因此，本发明组合物及方法可用作例如一段时间的治疗性处理w及 长期疗法。
[0142] 术语"预防性处理"及"预防"可互换使用，且包含处理处于发展上文所述病症的 风险中的患者，从而降低该风险。
【附图说明】
[014引图1显示Zucker大鼠的葡萄糖AUC的葡萄糖波动，其中向该些大鼠给予SGLT2抑 制剂（A)、DPPIV抑制剂炬）、二甲双脈（Met)及其组合（A+Met、B+Met、A+B、A+B+Met)。
[0144] 发明详述
[0145] 本发明的方面，尤其药物组合物、方法及用途，是指上下文定义的SGLT2抑制剂、 DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药。在本发明方法及用途中，任选给予第S种抗糖尿病药， 即SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂组合第=种抗糖尿病药给予或不组合第=种抗糖尿病药给 予。在本发明方法及用途中，S化T2抑制剂及DPPIV抑制剂优选组合第S种抗糖尿病药给 予。
[0146]S化T2抑制剂优选选自W下的G1组；达格列净（dapagliflozin)、坎格列净 (canagliflozin)、阿格列净（atigliflozin)、瑞格列净（remogliflozin)、舍格列净 (sergliflozin)及式（I)化喃葡萄糖基取代的苯衍生物
[0147]
[0148] 其中Ri表示C1、甲基或氯基，R2表示H、甲基、甲氧基或哲基且R3表示己基、环丙 基、己诀基、己氧基、（时-四氨快喃-3-基氧基或（S)-四氨快喃-3-基氧基；或上述一种 S化T2抑制剂的前药。
[0149] 式（I)化合物及其合成方法描述于例如W下专利申请中；W0 2005/092877、W0 2006/117360.W0 2006/117359.W0 2006/120208.W0 2006/064033.W0 2007/031548.W0 2007/093610、W0 2008/020011、W0 2008/055870。
[0150] 在上文式（I)化喃葡萄糖基取代的苯衍生物中，优选W下的取代基定义。
[0151]Ri优选表示氯或氯基，尤其氯。
[0152] R2优选表示H。
[0153]R3优选表示己基、环丙基、己诀基、（时-四氨快喃-3-基氧基或（S)-四氨快 喃-3-基氧基。R3甚至更优选表示环丙基、己诀基、（R)-四氨快喃-3-基氧基或（S)-四氨 快喃-3-基氧基。R3最优选表不己诀基、（R)-四氨快喃-3-基氧基或（S)-四氨快喃-3-基 氧基。
[0154] 优选的式（I)化喃葡萄糖基取代的苯衍生物选自化合物化1)至江11):
[0155]
[0156]
[0157]
[0158] 甚至更优选的式（I)化喃葡萄糖基取代的苯衍生物选自化合物（1.6)、（1.7)、 (1.8) 、（1.9)及（I. 11)。
[0159] 因此，G1组优选由达格列净、瑞格列净、化合物（1.6)、化合物（1.7)、化合物 江8)、化合物（I. 9)及化合物江11)组成。
[0160]G1组甚至更优选由达格列净及化合物（I. 9)组成。
[0161] 根据本发明，应当理解，上文所列的式（I)化喃葡萄糖基取代的苯衍生物的定义 还包含其水合物、溶剂合物及其多晶型，及其前药。关于优选化合物（1.7)，有利的结晶形 式描述于国际专利申请W0 2007/028814中，将其全文引入本文作为参考。关于优选化合物 (1.8) ，有利的结晶形式描述于国际专利申请W0 2006/117360中，将其全文引入本文作为 参考。关于优选化合物（I. 9)，有利的结晶形式描述于国际专利申请W0 2006/117359中，将 其全文引入本文作为参考。关于优选化合物化11)，有利的结晶形式描述于国际专利申请 W0 2008/049923中，将其全文引入本文作为参考。该些结晶形式具有良好的溶解度特性，其 赋予SGLT2抑制剂良好的生物利用度。此外，结晶形式为物理化学稳定的，且因此提供药物 组合物良好的存放期稳定性。
[0162] 如本文所用的术语"达格列净"是指达格列净，包括其水合物及溶剂合物，及其结 晶形式。化合物及其合成方法描述于例如W0 03/099836中。优选水合物、溶剂合物及结晶 形式描述于例如专利申请W0 2008/116179及W0 2008/002824中。
[0163] 如本文所用的术语"坎格列净"是指坎格列净，包括其水合物及溶剂合物，及其结 晶形式，且具有W下结构：
[0164]
[0165] 化合物及其合成方法描述于例如W0 2005/012326及W0 2009/035969中。优选水 合物、溶剂合物及结晶形式描述于例如专利申请W0 2008/069327中。
[0166] 如本文所用的术语"阿格列净"是指阿格列净，包括其水合物及溶剂合物，及其结 晶形式。化合物及其合成方法描述于例如W0 2004/007517中。
[0167] 如本文所用的术语"瑞格列净"是指瑞格列净及瑞格列净前药（尤其依碳酸瑞格 列净（remogliflozinet油onate))，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。其合成方法 描述于例如专利申请EP1213296及EP1354888中。