>[0239]-高膜岛素血症，
[0240]-前期糖尿病，
[0241] -II型糖尿病，尤其晚期II型糖尿病，
[0242] -I型糖尿病。
[0243] 此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断患有一种或多种W下病症的患 者：
[0244] (a)肥胖症（包括I级、n级和/或III级肥胖症）、内脏肥胖症和/或腹部肥胖 症，
[024引 化）甘油S醋血液含量> 150mg/化，
[0246] (C)女性患者皿k胆固醇血液含量<40mg/化和男性患者巧Omg/化，
[0247] (d)收缩压 > 130mmHg且舒张压 > 85mmHg，
[024引 （e)空腹血糖含量>lOOmg/化。
[0249] 认为经诊断患有葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素抗性和/或 代谢综合征的患者发展屯、血管疾病（例如屯、肌梗塞、冠屯、病、屯、脏功能不全、血栓栓塞事 件）的风险增加。本发明的血糖控制可使得屯、血管风险降低。
[0250] 此外，本发明的药物组合物及方法尤其适于治疗器官移植后的患者，尤其诊断具 有一种或多种W下病症的患者：
[0巧1] (a)年龄较高，尤其高于50岁，
[0巧2] 化）男性性别，
[025引 （C)超重、肥胖症（包括I级、II级和/或III级肥胖症）、内脏肥胖症和/或腹 部肥胖症，
[0巧4] (d)移植前糖尿病，
[0巧5] (e)免疫抑制疗法。
[0巧6] 此外，本发明的药物组合物及方法尤其适于治疗经诊断患有一种或多种W下病症 的患者：
[0巧7] (a)低钢血症，尤其慢性低钢血症；
[0巧引 化）水中毒；
[0259] (C)水滞留；
[0260] (d)血浆钢浓度低于135mmol/L。
[0261] 患者可为糖尿病哺乳动物或非糖尿病哺乳动物，尤其人。
[0262] 此外，本发明的药物组合物及方法尤其适于治疗经诊断患有一种或多种W下病症 的患者：
[026引 （a)高血清尿酸含量，尤其大于6.Omg/化(357ymol/L);
[0264] (b)痛风关节炎病史，尤其复发性痛风关节炎；
[0265] (C)肾结石，尤其复发性肾结石；
[0266] (d)形成肾结石的高趋势。
[0267] 本发明的药物组合物，尤其归因于其中的SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂，显示良好 的安全性性质。因此，本发明的治疗或预防对禁忌使用另一抗糖尿病药（例如二甲双脈）的 单一疗法和/或对治疗剂量的该些药物不耐受的患者可能有利。本发明的治疗或预防尤其 对显示一种或多种W下病症或具有风险增加的一种或多种W下病症的患者可能有利；肾功 能不全或肾病、屯、脏病、屯、力衰竭、肝病、肺病、乳酸性酸中毒的分解代谢状态（catabolytiC state)和/或危险、或怀孕期或哺乳期女性患者。
[026引此外，发现给予本发明的药物组合物无低血糖症风险或低血糖症风险低。因此，本 发明的治疗或预防对显示低血糖症或患低血糖症的风险增加的患者还可能有利。
[0269] 本发明的药物组合物尤其适于在II型糖尿病患者中长期治疗或预防上下文所述 的疾病和/或病症，尤其适于其长期血糖控制。
[0270] 如上下文所用的术语"长期"表示对患者的治疗或向患者给药的时间长于12周， 优选长于25周，甚至更优选长于1年。
[0271] 因此，本发明的一个尤其优选实施方式提供改善（尤其长期改善）II型糖尿病患 者、尤其晚期II型糖尿病患者、尤其还经诊断患有超重、肥胖症（包括I级、II级和/或 III级肥胖症）、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症的患者的血糖控制的治疗方法（优选口服疗 法）。
[0272] 当SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药W组合给予（例如W单个制 剂或W两个或S个分别的制剂同时给予）时及当其交替给予（例如W两个或S个分别的制 剂依次给予）时，均观察到上述作用。
[0273] 应当理解，欲向患者给予且在本发明治疗或预防中需要使用的本发明的药物组合 物的量将随给药途径、需要治疗或预防的病症的性质及严重程度、患者年龄、体重及身体状 况、伴随药物而变化，且最终将由住院医生（attendantphysician)决定。然而，一般而言， 药物组合物或剂型中所包括的本发明SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的 量足W在其组合和/或交替给予时改善待治疗患者的血糖控制。
[0274] 为了治疗高尿酸血症或高尿酸血症相关病症，药物组合物或剂型中所包括的本发 明SGLT2抑制剂的量足W治疗高尿酸血症而不干扰患者的血浆葡萄糖稳态，尤其不诱发低 血糖症。
[0275] 为了治疗或预防肾结石，药物组合物或剂型中所包括的本发明SGLT2抑制剂的量 足W治疗或预防肾结石而不干扰患者的血浆葡萄糖稳态，尤其不诱发低血糖症。
[0276] 为了治疗低钢血症及相关病症，药物组合物或剂型中所包括的本发明SGLT2抑制 剂的量足W治疗低钢血症或相关病症而不干扰患者的血浆葡萄糖稳态，尤其不诱发低血糖 症。
[0277] 下文中描述本发明的药物组合物及本发明方法及用途中欲采用的SGLT2抑制剂、 DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的量的优选范围。该些范围是指就成人患者（尤其例如 体重为约70kg的人）而言每天给予的量且可根据每天给予2、3、4次或4次W上及其它给 药途径及患者年龄相应加W调整。剂量及量的范围针对个别活性部分计算。本发明的组合 疗法中所使用的个别SGLT2抑制剂、个别DPPIV抑制剂和/或个别第S种抗糖尿病药的剂 量宜低于单一疗法或熟知疗法中所使用的剂量，从而避免那些药物用作单一疗法时引起的 可能的毒性及不良副作用。
[027引在本发明范围内，药物组合物优选口服给予。其它给药形式也可能且描述于下文 中。一种或多种包含SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂和/或第S种抗糖尿病药的剂型优选为 口服剂型或一般熟知的剂型。
[0279] -般而言，本发明的药物组合物及方法的SGLT2抑制剂的量优选在一般针对使用 该SGLT2抑制剂的单一疗法推荐的量的1/5至1/1范围内。
[0280]S化T2抑制剂的优选剂量范围为每天0. 5mg至200mg，甚至更优选每天1至lOOmg， 最优选每天1至50mg。优选口服给药。因此，药物组合物可包含上文所述的量，尤其1至 50mg或1至25mg。具体剂量规格（例如每片剂或胶囊）为例如1、2. 5、5、7. 5、10、12. 5、15、 20、25或50mg式（I)化合物，尤其化合物（1.9)或达格列净。活性成份的施用可每天进行 多达3次，优选每天1或2次。
[0281] 一般而言，本发明的药物组合物及方法的DPPIV抑制剂的量优选在一般针对使用 该DPPIV抑制剂的单一疗法推荐的量的1/5至1/1范围内。
[028引口服给予时，利拉列汀的优选剂量范围为每天0. 5mg至lOmg，优选每天2. 5mg至 lOmg，最优选每天Img至5mg。药物组合物中的量的优选范围为0. 5至lOmg，尤其1至5mg。 具体剂量规格的实例为1、2. 5、5或lOmg。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天 1或2次。适合的利拉列汀制剂可为申请wo2007/128724中所公开的那些制剂，该申请的 公开内容将其全文引入本文作为参考。
[028引 口服给予时，西他列汀的优选剂量范围为每天10至200mg，尤其每天25至150mg。 西他列汀的推荐剂量W活性部分（游离碱无水物）计算为每天一次lOOmg或每天两次 50mg。药物组合物中的量的优选范围为10至150mg，尤其为25至lOOmg。实例为25、50、 75或lOOmg。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。可相应计算西他 列汀的盐、尤其磯酸盐单水合物的等效量。肾衰竭患者优选使用调整剂量的西他列汀，例如 25 及 50mg。
[0284] 口服给予时，维格列汀的优选剂量范围为每天10至150mg，尤其每天25至150mg、 25至lOOmg、或25至50mg、或50至lOOmg。例如，维格列汀的每日给药为50或lOOmg。药 物组合物中的量的优选范围为10至150mg，尤其25至lOOmg。实例为25、50、75或lOOmg。 活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
[02财 口服给予时，阿格列汀的优选剂量范围为每天5至250mg，尤其每天10至150mg。 药物组合物中的量的优选范围为5至150mg，尤其10至lOOmg。实例为10、12. 5、20、25、50、 75及lOOmg。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
[0286] 口服给予时，萨格列汀的优选剂量范围为每天2. 5至lOOmg，尤其每天2. 5至 50mg。药物组合物中的量的优选范围为2. 5至lOOmg，尤其2. 5至50mg。实例为2. 5、5、10、 15、20、30、40、50及lOOmg。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
[0287] 口服给予时，度格列汀的优选剂量范围为每天50至400mg，尤其每天100至 400mg。药物组合物中的量的优选范围为50至400mg。实例为50、100、200、300及400111径。 活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
[028引一般而言，本发明的药物组合物及方法的第=种抗糖尿病药的量优选在一般针对 使用该抗糖尿病药的单一疗法推荐的量的1/5至1/1范围内。使用低于单一疗法的剂量的 个别第=种抗糖尿病药可避免或最小化当那些药物用作单一疗法时引起的可能毒性及不 良副作用。
[0289] 口服给予时，二甲双脈的优选剂量范围为每天250至3000mg，尤其每天500至 2000mg。药物组合物中的量的优选范围相应为250至lOOOmg，尤其500至lOOOmg或250至 850mg。实例为500、750、850或lOOOmg。该些量的给予优选为每天一次、每天两次或每天S 次。例如，500、750及850mg的量优选需要每天一次、每天两次或每天S次给药，且lOOOmg的 量优选需要每天一次或每天两次给药。某些控释或持续释放制剂允许每天一次给药。二甲 双脈可例如呈W商标GLUC0PHAGE?、GLUC0PHAGE-护M或GLUC0PHAGE-XR?的销售形式给予。
[0290] 口服给予时，化格列酬的优选剂量范围为每天5至50mg。药物组合物中的量的优 选范围相应分别为5至50mg、10至45mg及15至45mg。实例为15、30或45mg。该些量的 给予优选为每天一次或每天两次，尤其为每天一次。化格列酬可呈W例如商标ACT0S?的销 售形式给予。
[0291] 口服给予时，罗格列酬的优选剂量范围为每天Img至lOmg。药物组合物中的量的 优选范围为1至l〇mg、2至8mg、4至8mg及1至4mg。实例为1、2、4或8mg。该些量的给 予优选为每天一次或每天两次。剂量优选应每天不超过8mg。罗格列酬可呈W例如商标 AVANDIA?的销售形式给予。
[0292] 口服给予时，唾挫烧二酬（除如上文所述的化格列酬或罗格列酬W外）的优选剂 量范围为每天2至lOOmg。每天给予一次、两次或S次的药物组合物的量的优选范围分别为 2 至lOOmg、1 至 50mg及 1 至 33mg。
[029引 口服给予时，格列本脈的优选剂量范围为每天0. 5至15mg，尤其每天1至lOmg。药 物组合物中的量的优选范围为0.5至5mg，尤其1至4mg。实例为1.0、1.75及3. 5mg。该些 量的给予优选为每天一次、每天两次或每天S次。格列本脈可呈W例如商标EUGLUC0N?的 销售形式给予。
[0294] 口服给予时，格列美脈的优选剂量范围为每天0. 5至lOmg，尤其每天1至6mg。药 物组合物中的量的优选范围为0. 5至lOmg，尤其1至6mg。实例为1、2、3、4及6mg。该些 量的给予优选为每天一次、每天两次或每天=次，优选每天一次。格列美脈可呈W例如商标 AMRYL?的销售形式给予。
[029引 口服给予时，格列嗟酬的优选剂量范围为每天5至150mg，尤其每天15至120mg。 药物组合物中的量的优选范围为5至120mg，尤其5至30mg。实例为10、20、30111肖。该些 量的给予优选为每天一次、每天两次、每天=次或每天四次。格列嗟酬可呈W例如商标 GLUREN0RM?的销售形式给予。
[0296] 口服给予时，格列波脈的优选剂量范围为每天5至75mg。药物组合物中的量的优 选范围为5至75mg，尤其10至50mg。该些量的给予优选为每天一次、每天两次或每天S次。
[0297] 口服给予时，格列齐特的优选剂量范围为每天20至300mg，尤其每天40至240mg。 药物组合物中的量的优选范围为20至240mg，尤其20至80mg。实例为20、30、40及50mg。 该些量的给予优选为每天一次、每天两次或每天=次。
[029引 口服给予时，格列派特的优选剂量范围为每天1至20mg，尤其每天1至16mg。药 物组合物中的量的优选范围为1至8mg，尤其1至4mg。该些量的给予优选为每天一次、每 天两次、每天=次或每天四次。
[0299] 口服给予时，甲苯横了脈的优选剂量范围为每天100至3000mg，优选每天500至 2000mg。药物组合物中的量的优选范围为100至lOOOmg。该些量的给予优选为每天一次或 每天两次。
[0300] 口服给予时，格列化嗦的优选剂量范围为每天1至50mg，尤其每天2. 5至40mg。每 天给予一次、两次或S次的药物组合物的量的优选范围分别为1至50mg、0. 5至25mg及0. 3 至 17mg。
[0301] 口服给予时，那格列奈的优选剂量范围为每天30至500mg，尤其每天60至360mg。 药物组合物中的量的优选范围为30至120mg。实例为30、60及120mg。该些量的给予优选 为每天一次、每天两次或每天S次。那格列奈可呈W例如商标STA化IX?的销售形式给予。
[0302] 口服给予时，瑞格列奈的优选剂量范围为每天0. 1至16mg，尤其每天0. 5至6mg。 药物组合物中的量的优选范围为0.5至4mg。实例为0.5、1、2或4mg。该些量的给予优选 为每天一次、每天两次、每天=次或每天四次。瑞格列奈可呈W例如商标N0V0N0RM?的销售 形式给予。
[030引 口服给予时，阿卡波糖的优选剂量范围为每天50至lOOOmg，尤其每天50至 600mg。药物组合物中的量的优选范围为50至150mg。实例为50及lOOmg。该些量的给予 优选为每天一次、每天两次、每天=次或每天四次。阿卡波糖可呈W例如商标Glucobay?的 销售形式给予。
[0304] 口服给予时，伏格列波糖的优选剂量范围为每天100至lOOOmg，尤其每天200至 600mg。药物组合物中的量的优选范围为50至300mg。实例为50、100、150、200及300111径。 该些量的给予优选为每天一次、每天两次、每天=次或每天四次。伏格列波糖可呈W例如商 标Basen?或Voglisan?的销售形式给予。
[0305] 口服给予时，米格列醇的优选剂量范围为每天25至500mg，尤其每天25至300mg。 药物组合物中的量的优选范围为25至lOOmg。实例为25、50及lOOmg。该些量的给予优选 为每天一次、每天两次、每天=次或每天四次。米格列醇可呈W例如商标Glyset?的销售形 式给予。
[0306] GLP-1类似物（尤其艾塞那肤）的优选剂量范围为每天5至30yg，尤其每天5至 20yg。药物组合物中的量的优选范围为5至10yg。实例为5及10yg。该些量的给予优选 为每天一次、每天两次、每天S次或每天四次皮下注射。艾塞那肤可呈W例如商标Byetta? 的销售形式给予。长效制剂（优选用于每周一次皮下注射）包含0. 1至3.Omg、优选0. 5至 2.Omg的量的艾塞那肤。实例为0. 8mg及2.Omg。艾塞那肤长效制剂的实例为ByettaLAR?。
[0307] 利拉鲁肤的优选剂量范围为每天0. 5至3mg，尤其每天0. 5至2mg。药物组合物中 的量的优选范围为0.5至2mg。实例为0.6、1.2及1.8mg。该些量的给予优选为每天一次 或每天两次皮下注射。
[030引本发明的药物组合物及本发明方法及用途中的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第 =治疗剂的量对应于上文提供的各别剂量范围。例如，本发明的药物组合物及本发明方法 及用途中的优选剂量范围为1至50mg(尤其1至25mg)的量的式（I)的SGLT2抑制剂，尤 其化合物（I. 9) ;0. 5至lOmg(尤其1至5mg)的量的利拉列汀及250至lOOOmg(尤其250 至850mg)的量的二甲双脈。优选每天口服给予一次或两次。
[0309] 本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至 50mg(尤其1至25mg)的量的式（I)的S化T2抑制剂，尤其化合物化9) ;0. 5至lOmg(尤 其1至5mg)的量的利拉列汀及5至50mg(尤其10至45mg)的量的化格列酬。优选每天口 服给予一次。
[0310] 本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至 50mg(尤其1至25mg)的量的达格列净；0. 5至lOmg(尤其1至5mg)的量的利拉列汀及250 至lOOOmg(尤其250至850mg)的量的二甲双脈。优选每天口服给予一次或两次。
[0311] 本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至 50mg(尤其1至25mg)的量的式（I)的S化T2抑制剂，尤其化合物化9) ;10至150mg(尤其 25至lOOmg)的量的维格列汀及250至lOOOmg(尤其250至850mg)的量的二甲双脈。优选 每天口服给予一次或两次。
[0312] 本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至 50mg(尤其1至25mg)的量的式（I)的S化T2抑制剂，尤其化合物化9) ;5至150mg(尤其 10至lOOmg)的量的阿格列汀及250至lOOOmg(尤其250至850mg)的量的二甲双脈。优选 每天口服给予一次或两次。
[0313] 本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至 50mg(尤其1至25mg)的量的式（I)的S化T2抑制剂，尤其化合物化9) ;2. 5至lOOmg(尤 其2. 5至50mg)的量的萨格列汀及250至lOOOmg(尤其250至850mg)的量的二甲双脈。优 选每天口服给予一次或两次。
[0314] 在本发明方法及用途中，S化T2抑制剂及DPPIV抑制剂及第S治疗剂W组合给予 或交替给予。术语"组合给予"是指活性成份在同一时间（即同时）或基本上同一时间给 予。术语"交替给予"是指首先给予一种或两种活性成份，且一段时间后，给予另外两种或 一种活性成份，即依次给予=种活性成份中的至少两种。该一段时间可在30分钟至12小 时范围内。组合或交替给予可为每天一次、每天两次、每天=次或每天四次，优选每天一次 或两次。
[0315] 关于SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的给予，所有S种活性成 份可存在于单个剂型中，例如一个片剂或胶囊中，或一或两种活性成份可存在于分别的剂 型中，例如两个不同或相同剂型中。
[0316] 关于交替给予，一或两种活性成份存在于分别的剂型中，例如两个不同或相同剂 型中。
[0317] 因此，本发明的药物组合物可呈包含SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖 尿病药的单个剂型。或者，本发明的药物组合物可呈两个分别的剂型，其中一个剂型包含 S化T2抑制剂且另一剂型包含DPPIV抑制剂加第S种抗糖尿病药，或一个剂型包含SGLT2 抑制剂加第S种抗糖尿病药且另一剂型包含DPPIV抑制剂。或者，本发明的药物组合物可 呈S个分别的剂型，其中一个剂型包含SGLT2抑制剂且第二剂型包含DPPIV抑制剂且第S 剂型包含第=种抗糖尿病药。
[031引因此，根据一个实施方式，本发明的药物组合物的特征在于SGLT2抑制剂及DPP IV抑制剂存在于单个剂型中且第=种抗糖尿病药存在于分别的剂型中。
[0319] 根据另一实施方式，本发明的药物组合物的特征在于SGLT2抑制剂及第=种抗糖 尿病药存在于单个剂型中且DPPIV抑制剂存在于分别的剂型中。
[0320] 根据另一实施方式，本发明的药物组合物的特征在于DPPIV抑制剂及第S种抗糖 尿病药存在于单个剂型中且SGLT2抑制剂存在于分别的剂型中。
[0321] 根据另一实施方式，本发明的药物组合物的特征在于SGLT2抑制剂、DPPIV抑制 剂及第=种抗糖尿病药存在于单个剂型中。
[0322] 根据另一实施方式，本发明的药物组合物的特征在于SGLT2抑制剂、DPPIV抑制 剂及第=种抗糖尿病药各存在于分别的剂型中。
[0323] 当一种活性成份必须比另一活性成份（例如需要每天一次给予）较频繁给予（例 如每天两次）时可能出现此状况。因此，术语"组合或交替给予"还包括首先组合或交替给 予所有活性成份，且一段时间后再仅给予一种活性成份的给药时程，反之亦然。
[0324] 因此，本发明还包括呈分别的剂型的药物组合物，其中一个剂型包含SGLT2抑制 剂、DPPIV抑制剂及第S治疗剂，且另一剂型仅包含第S治疗剂。
[0325] 呈各别或多个剂型、优选呈试剂盒的药物组合物适用于组合疗法中，W灵活地满 足患者的个别治疗需要。
[0326] 根据第一实施方式，优选的试剂盒包含：
[0327] (a)第一容器，其含有包含SGLT2抑制剂及至少一种药学上可接受的载体的剂型， 及
[032引 （b)第二容器，其含有包含DPPIV抑制剂及至少一种药学上可接受的载体的剂 型，及
[0329] (C)第=容器，其含有包含第=种抗糖尿病药及至少一种药学上可接受的载体的 剂型。