明了该药物组合物在具有患妊娠期糖尿病病史的女 性中预防显性糖尿病的功效。
[0397] 实施例12 ;治疗高尿酸血症
[039引尿酸含量升高至正常值W上（大于8. 3mgAlL或494ymol/L)的患者或具有痛风 或痛风性关节炎病史且尿酸含量大于6.Omg/化或357ymol/L的患者未来发作痛风或痛风 性关节炎的风险高，且患屯、血管疾病的风险增加。可W提供目的在于降低血清尿酸含量的 治疗，作为预防未来发作或突发痛风或痛风性关节炎的方法。此外，降低血清尿酸含量可降 低患屯、血管疾病的风险。为此目的，W本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它 药物经超长时间（例如6个月至4年）治疗具有高尿酸含量的患者或具有痛风或痛风性关 节炎病史的患者。在治疗期间及在治疗结束时，通过测定血清尿酸含量及痛风或痛风性关 节炎的发作次数进行检查。与不同类型的疗法相比，当w本发明的药物组合物治疗时，尿酸 降低至6.Omg/化W下和/或痛风或痛风性关节炎发作次数减少，证明了该药物组合物具有 预防痛风或痛风性关节炎发作或治疗高尿酸血症的功效。
[0399] 实施例13 ;治疗低钢血症
[0400] 低钢血症及水中毒（不论是由水再吸收增加引起还是由水摄入增加引起）患者处 于中枢神经系统异常的风险中，且可能死亡。可W提供目的在于增加分泌于肾脏滤液中的 游离水的量而不干扰钢平衡，从而达到增加间质液的总钢浓度的治疗。为此目的，W本发明 的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经短期（例如3个月至6个月）治疗具有 低钢血症病史的患者，定期评定血清钢含量。与不同类型的疗法相比，在此期间当W本发明 的药物组合物治疗时，所报导的钢含量增至正常范围，证明了该药物组合物具有治疗低钢 血症的功效。
[040。 实施例14 ;治疗/预防肾结石
[0402] 具有肾结石（尤其巧、混合巧及尿酸结石）病史的患者通常具有高尿酸血症病史。 该些肾结石可能与小尿酸盐晶体在肾脏滤液中形成病灶有关，此后尿酸盐或溶质中的其它 结晶物质进一步结晶可诱发肾结石形成。该些结石与一些肾感染引起的肾结石（例如鹿角 形结石）无关。可W提供目的在于增加肾脏滤液中的中性溶质（例如葡萄糖）及游离水的 含量的治疗，W致尽管肾脏滤液中尿酸盐的绝对量可能增加，但难W形成尿酸盐病灶。该些 中性溶质及游离水还将减少除尿酸结石W外的结石形成。为此目的，W本发明的药物组合 物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间（例如6个月至4年）治疗具有肾结石 (尤其巧、混合巧及尿酸结石）病史的患者。与不同类型的疗法相比，在此期间，当W本发明 的药物组合物治疗时，所报导的肾结石（尤其巧、混合巧及尿酸结石）的数量减少，证明了 药物组合物具有预防肾结石（尤其巧、混合巧及尿酸结石）的功效。
[040引制剂实施例
[0404] 可类似于本领域中已知方法获得的W下制剂的实施例用于更详细地说明本发明， 而非将本发明局限于该些实施例的内容中。术语"活性成份"表示一种或多种本发明化合 物，即表示本发明的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂或第S抗糖尿病化合物或两种或S种该 些活性成份的组合，例如选自如表1或2中所列的组合。DPPIV抑制剂利拉列汀的其它适合 制剂可如申请W02007/128724中所公开的制剂，将该申请的公开内容引入本文作为参考。 其它DPPIV抑制剂的其它适合制剂为可市售购得的制剂，或上文"现有技术"段落中引用 的专利申请中所述的制济I，或文献中所述的那些制济I，例如现刊"RoteListe"' " (Germany) 或"Physician'sDeskReference"中所公开的制剂。
[040引实施例1 ;每10ml含有75mg活性成份的干燥安肅
[0406] 组成；
[0407] 活性成份75.0mg [040引甘露糖醇50.0mg [040引注射用水补足10. 0ml
[0410] 制备；
[0411] 将活性成份及甘露糖醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。为了制得即用型 溶液，将产物溶解于注射用水中。
[041引实施例2;每2ml含有35mg活性成份的干燥安肅[041引组成；
[0414] 活性成份35.0mg
[04巧]甘露糖醇100.Omg[041引注射用水补足2. 0ml
[0417]制备；
[0418] 将活性成份及甘露糖醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。为了制得即用型 溶液，将产物溶解于注射用水中。
[041引实施例3;含有50mg活性成份的片剂
[0420]组成；
[0421]
[042引制备；
[0423] 将（1)、（2)及（3)与（4)的水溶液混合在一起且制粒。向经干燥制粒材料中添加 巧）。由此混合物压制片剂，该些片剂为双平面的、双侧有刻面且在一侧上有分割凹痕。
[0424] 片剂直径；9mm。
[042引实施例4 ;含有350mg活性成份的片剂
[0426]制剂；
[0427]
[0428]
[0429] 将（1)、（2)及（3)与（4)的水溶液混合在一起且制粒。向经干燥制粒材料中添加 巧）。由此混合物压制片剂，该些片剂为双平面的、双侧有刻面且在一侧上具有分割凹痕。
[0430] 片剂直径；12mm。
[043。 实施例5 ;含有850mg活性成份的片剂
[043引制剂；
[0433]
[0434] 将（1)、（2)及（3)与（4)的水溶液混合在一起且制粒。向经干燥制粒材料中添加 巧）。由此混合物压制片剂，该些片剂为双平面的、双侧有刻面且在一侧上具有分割凹痕。 [0 4巧]片剂直径；12臟。
[043引实施例6 ;含有50mg活性成份的胶囊
[0437]组成；
[0438]
[043引制备；
[0440]W做研磨（1)。在剧烈混合下，将此研磨物添加至城与（4)的混合物中。在胶 囊填充机中将此粉末混合物封装至3号硬明胶胶囊中。
[044。 实施例7 ;含有350mg活性成份的胶囊
[0442]组成；
[0443]
[0444]制备；
[044引W做研磨（1)。在剧烈混合下，将此研磨物添加至城与（4)的混合物中。在胶 囊填充机中将此粉末混合物封装至0号硬明胶胶囊中。
[0446] 综上所述，本发明设及W下技术项：
[0447] 1.药物组合物，其包含，
[0448] (a)S化T2抑制剂，和
[0449] 化)DPPIV抑制剂，和
[0450] (C)选自W下的G3组的第立种抗糖尿病药；双脈、唾挫烧二酬、横酷脈、列奈、 a-葡萄糖巧酶抑制剂、GLP-1类似物或其药学上可接受的盐。
[045。 2.技术项1的药物组合物，其中该S化T2抑制剂选自W下的G1组趣格列净、坎格 列净、阿格列净、瑞格列净、舍格列净及式（I)的化喃葡萄糖基取代的苯衍生物，或其前药
[0452]
[0453] 其中Ri表示C1、甲基或氯基，R2表示H、甲基、甲氧基或哲基且R3表示己基、环丙 基、己诀基、己氧基、（时-四氨快喃-3-基氧基或（S)-四氨快喃-3-基氧基。
[0454] 3.技术项1或2的药物组合物，其中该DPPIV抑制剂选自W下的G2组；利拉列 汀、西他列汀、维格列汀、阿格列汀、萨格列汀、地那列汀、卡格列汀、美格列汀和度格列汀， 或上述一种DPPIV抑制剂的药学上可接受的盐，或其前药。
[0455] 4.技术项1、2或3的药物组合物，其中该第=种抗糖尿病药选自；二甲双脈、化格 列酬、罗格列酬、曲格列酬、环格列酬、格列本脈、甲苯横了脈、格列美脈、格列化嗦、格列嗟 酬、格列波脈、格列本脈、格列派特、格列齐特、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、阿卡波糖、伏 格列波糖、米格列醇、艾塞那肤及利拉鲁肤，或上述一种治疗剂的药学上可接受的盐。
[0456] 5.上述技术项中任一项的药物组合物，其特征在于该组合物适于组合或同时或依 次使用该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂及该第S种抗糖尿病药。
[0457] 6.在需要的患者中预防代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障 碍的方法，该代谢障碍选自；1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高 血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征、妊娠期糖尿病、移植后新发作的糖尿病 (N0DAT)及与其相关的并发症、及移植后的代谢综合征（PTM巧及与其相关的并发症，其特 征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术项1或3的DPPIV抑制剂和任选的如技术 项1或4的第=种抗糖尿病药W组合或交替给予该患者。
[0458] 7.在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖 和/或糖基化血红蛋白化Ale的方法，其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术 项1或3的DPPIV抑制剂和任选的如技术项1或4的第S种抗糖尿病药W组合或交替给 予该患者。
[0459] 8.在有需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、膜 岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方法，其特征在于如技术项1或2的SGLT2 抑制剂、如技术项1或3的DPPIV抑制剂和任选的如技术项1或4的第S种抗糖尿病药W 组合或交替给予该患者。
[0460] 9.在有需要的患者中预防选自W下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟 或治疗该病症或障碍的方法；糖尿病并发症，例如白内障和微血管及大血管疾病，例如肾 病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、屯、肌梗塞、急性冠状动脉综合 征、不稳定型屯、绞痛、稳定型屯、绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、屯、肌病、屯、力衰竭、屯、律失 常和血管再狭窄，其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术项1或3的DPPIV 抑制剂和任选的如技术项1或4的第=种抗糖尿病药W组合或交替给予该患者。
[0461] 10.在有需要的患者中降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增 加、或促进降低体重和/或身体脂肪的方法，其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、 如技术项1或3的DPPIV抑制剂和任选的如技术项1或4的第S种抗糖尿病药W组合或 交替给予该患者。
[0462] 11.在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗膜腺0细胞退化和/或膜腺0细 胞功能降低、和/或改善和/或恢复膜腺0细胞功能、和/或恢复膜岛素分泌功能的方法， 其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术项1或3的DPPIV抑制剂和任选的如 技术项1或4的第=种抗糖尿病药W组合或交替给予该患者。
[0463] 12.在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或 病症的药物，其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术项1或3的DPPIV抑制 剂和任选的如技术项1或4的第=种抗糖尿病药W组合或交替给予该患者。
[0464] 13.在有需要的患者中保持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素 血症和/或膜岛素抗性的方法，其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术项1或 3的DPPIV抑制剂和任选的如技术项1或4的第S种抗糖尿病药W组合或交替给予该患 者。
[0465] 14.在有需要的患者中治疗及预防高尿酸血症及高尿酸血症相关病症、肾结石及 低钢血症的方法，其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术项1或3的DPPIV 抑制剂和任选的如技术项1或4的第=种抗糖尿病药W组合或交替给予该患者。
[0466] 15.技术项1或2的SGLT2抑制剂在制备用于技术项6、7、8、9、10、11、12、13或14 的方法的药物中的用途。
[0467] 16.技术项1或3的DPPIV抑制剂在制备用于技术项6、7、8、9、10、11、12、13或 14的方法的药物中的用途。
[0468] 17.技术项1或4的第S种抗糖尿病药在制备用于技术项6、7、8、9、10、11、12、13 或14的方法的药物中的用途。
[0469] 18.技术项1至5中任一项的药物组合物在制备用于在有需要的患者中实现W下 目的的药物中的用途：
[0470] -预防选自W下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍；1型 糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖 症、代谢综合征、妊娠期糖尿病；或
[0471] -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋 白HbAlc;或
[047引-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、膜岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
[0473] -预防选自W下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障 碍；糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、 组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、屯、肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型屯、绞痛、稳定型 屯、绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、屯、肌病、屯、力衰竭、屯、律失常及血管再狭窄；或
[0474] -降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪；或
[0475] -预防、减缓、延迟或治疗膜腺0细胞退化和/或膜腺0细胞功能降低，和/或改 善和/或恢复膜腺0细胞的功能和/或恢复膜岛素分泌功能；或
[0476] -预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
[0477] -保持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抗 性；
[047引-预防移植后新发作的糖尿病（N0DAT)和/或移植后的代谢综合征（PTMS)、减缓 该些病症进展、延迟或治疗该些病症；
[0479] -预防、延迟或减少N0DAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管及大血管疾病及事 件、移植排斥、感染及死亡；
[0480] -治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症；
[0481] -治疗或预防肾结石；
[048引-治疗低钢血症。
[0483] 19.技术项6至14中任一项的方法或技术项15至18中任一项的用途，其中该患 者为诊断患有一种或多种选自超重、肥胖症、内脏肥胖症及腹部肥胖症的病症的个体。
[0484] 20.技术项6至14中任一项的方法或技术项15至18中任一项的用途，其中该患 者为显示一种、两种或多种W下病症的个体：
[04财 （a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于llOmg/化，尤其大于125mg/化；
[0486] 化）餐后血浆葡萄糖等于或大于140mg/化；
[0487] (C)化Ale值等于或大于6. 5 %，尤其等于或大于7. 0 %。
[048引 21.技术项6至14中任一项的方法或技术项15至18中任一项的用途，其中该患 者为存在一种、两种、=种或多种W下病症的个体：
[0489] (a)肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，
[0490] 化）甘油S醋血液含量> 150mg/化，
[0491] (C)女性患者皿k胆固醇血液含量<40mg/化且男性患者巧Omg/化，
[0492] (d)收缩压>ISOmmHg且舒张压>SSmmHg，
[049引 （e)空腹血糖含量>lOOmg/化。
[0494] 22.技术项6至14中任一项的方法或技术项15至18中任一项的用途，其中该患 者尽管已进行饮食及运动治疗或尽管已进行该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂或该第S种 抗糖尿病药的单一疗法、或尽管已进行两种选自该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂及该第S 种抗糖尿病药的药物的组合疗法，但血糖控制仍不充分。
【主权项】
1. 药物组合物，其包含， (a)SGLT2抑制剂，和 (b)DPPIV抑制剂，和 (c) 选自以下的G3组的第三种抗糖尿病药：双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、a-葡萄 糖苷酶抑制剂、GLP-1类似物或其药学上可接受的盐。2. 权利要求1的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂选自以下的G1组：达格列净、坎格 列净、阿格列净、瑞格列净、舍格列净及式（I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，或其前药其中R1表示C1、甲基或氰基，R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙 炔基、乙氧基、（R)-四氢呋喃-3-基氧基或（S)-四氢呋喃-3-基氧基。3. 权利要求1或2的药物组合物，其中该DPPIV抑制剂选自以下的G2组：利拉列汀、 西他列汀、维格列汀、阿格列汀、萨格列汀、地那列汀、卡格列汀、美格列汀和度格列汀，或上 述一种DPPIV抑制剂的药学上可接受的盐，或其前药。4. 权利要求1、2或3的药物组合物，其中该第三种抗糖尿病药选自：二甲双胍、吡格列 酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、 格列波脲、格列本脲、格列派特、格列齐特、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、阿卡波糖、伏格 列波糖、米格列醇、艾塞那肽及利拉鲁肽，或上述一种治疗剂的药学上可接受的盐。5. 上述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于该组合物适于组合或同时或依次 使用该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂及该第三种抗糖尿病药。6. 在需要的患者中预防代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍 的方法，该代谢障碍选自型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高 血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征、妊娠期糖尿病、移植后新发作的糖尿病 (NODAT)及与其相关的并发症、及移植后的代谢综合征（PTMS)及与其相关的并发症，其特 征在于如权利要求1或2的SGLT2抑制剂、如权利要求1或3的DPPIV抑制剂和任选的如 权利要求1或4的第三种抗糖尿病药以组合或交替给予该患者。7. 权利要求1至5中任一项的药物组合物在制备用于在有需要的患者中实现以下目的 的药物中的用途： _预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍型糖尿 病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、 代谢综合征、妊娠期糖尿病；或 -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc;或 -预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型 糖尿病；或 -预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍：糖 尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺 血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、 中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄；或 -降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或 身体脂肪；或 -预防、减缓、延迟或治疗胰腺13细胞退化和/或胰腺13细胞功能降低，和/或改善和 /或恢复胰腺0细胞的功能和/或恢复胰岛素分泌功能；或 -预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或 _保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性； -预防移植后新发作的糖尿病（NODAT)和/或移植后的代谢综合征（PTMS)、减缓这些 病症进展、延迟或治疗这些病症； -预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管及大血管疾病及事件、 移植排斥、感染及死亡； -治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症； _治疗或预防肾结石； -治疗低钠血症。8. 权利要求6的方法或权利要求7的用途，其中该患者为显示一种、两种或多种以下病 症的个体： (a) 空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL，尤其大于125mg/dL; (b) 餐后血衆葡萄糖等于或大于140mg/dL; (c) HbAlc值等于或大于6. 5 %，尤其等于或大于7. 0 %。9. 权利要求6的方法或权利要求7的用途，其中该患者为存在一种、两种、三种或多种 以下病症的个体： (a) 肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症， (b) 甘油三酯血液含量彡150mg/dL， (c) 女性患者HDL-胆固醇血液含量<40mg/dL且男性患者<50mg/dL， (d) 收缩压多130mmHg且舒张压多85mmHg， (e) 空腹血糖含量彡100mg/dL。10. 权利要求6的方法或权利要求7的用途，其中该患者尽管已进行饮食及运动治疗或 尽管已进行该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂或该第三种抗糖尿病药的单一疗法、或尽管已 进行两种选自该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂及该第三种抗糖尿病药的药物的组合疗法， 但血糖控制仍不充分。
【专利摘要】本发明涉及权利要求1的包含SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂和第三种抗糖尿病药的药物组合物，其适于治疗或预防一种或多种选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低和高血糖症的病症。此外，本发明涉及一种预防或治疗代谢障碍及相关病症的方法。
【IPC分类】A61K31/155, A61P3/12, A61P3/10, A61P3/08, A61K31/198, A61K31/445, A61P9/00, A61K31/513, A61P13/04, A61K31/40, A61K31/4439, A61K38/22, A61K31/7036, A61P19/06, A61P3/00, A61P3/04, A61K45/06, A61K31/451
【公开号】CN104906582
【申请号】CN201510280410
【发明人】P.艾克尔曼, M.马克, L.J.西曼, L.托马斯, U.布罗德尔, R.格雷姆普勒
【申请人】勃林格殷格翰国际有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2010年2月11日
【公告号】CA2751834A1, CN102307577A, EP2395983A1, US20110046076, US20140038911, WO2010092125A1