[016引如本文所用的术语"舍格列净"是指舍格列净及舍格列净前药（尤其依碳酸舍 格列净），包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。其制备方法描述于例如专利申请EP 1：344780 及EP1489089 中。
[0169] 为避免任何疑问，上文引用的与特定SGLT2抑制剂相关的前述各文献的公开内容 W其全文引入本文作为参考。
[0170] 本发明的方面，尤其药物组合物、方法及用途，是指上下文定义的DPPIV抑制剂或 其前药，或其药学上可接受的盐。
[0171]DPPIV抑制剂优选选自W下的G2组：利拉列汀（linagliptin)、西他列 汀（sitagliptin)、维格列汀（vildagliptin)、阿格列汀（alogliptin)、萨格列 汀（saxagliptin)、地那列汀（denagliptin)、卡格列汀（carmegliptin)、美格列汀 (melogliptin)及度格列汀（化togliptin)或上述DPPIV抑制剂中任一者的药学上可接受 的盐，或其前药。
[0172] 如本文所用的术语"利拉列汀"是指利拉列汀及其药学上可接受的盐，包括其水合 物及溶剂合物，及其结晶形式。结晶形式描述于W0 2007/128721中。制备利拉列汀的方 法描述于例如专利申请W0 2004/018468及W0 2006/048427中。利拉列汀与结构上相当的 DPPIV抑制剂不同，因为当其与本发明的SGLT2抑制剂及第S种抗糖尿病药组合使用时， 其合并特殊效能及长效作用与有利的药理学特性、受体选择性及有利的副作用性质或产生 出乎意料的治疗优势或改善。
[0173] 如本文所用的术语"西他列汀"是指西他列汀（或MK-0431)及其药学上可接受的 盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。在一个实施方式中，西他列汀呈其磯酸二氨 盐形式，即磯酸西他列汀。在另一实施方式中，磯酸西他列汀呈结晶无水物或单水合物形 式。一类此实施方式是指磯酸西他列汀单水合物。西他列汀游离碱及其药学上可接受的盐 公开在美国专利6, 699, 871及W0 03/004498的实施例7中。结晶磯酸西他列汀单水合物 公开在W0 2005/003135及W0 2007/050485中。因此，关于例如制备或配方此化合物或其 盐的方法的详情，参考该些文献。西他列汀的片剂制剂可W商标名JanuviaW购得。
[0174] 如本文所用的术语"维格列汀"是指维格列汀（或LAF-237)及其药学上可接受的 盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。维格列汀的具体盐公开在W0 2007/019255 中。维格列汀的结晶形式W及维格列汀片剂制剂公开在W0 2006/078593中。维格列汀可 如W0 00/34241或W0 2005/067976中所述进行配方。改良释放的维格列汀制剂描述于W0 2006/135723中。因此，关于例如制备或配方此化合物或其盐的方法的详情，参考该些文献 及US6，166,063。预期维格列汀的片剂制剂可W商标名Galvus"'贿得。
[01巧]如本文所用的术语"萨格列汀"是指萨格列汀（或BMS-477118)及其药学上可接受 的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。在一个实施方式中，萨格列汀呈游离碱或 盐酸盐（例如单盐酸盐或二盐酸盐，包括其水合物）或单苯甲酸盐形式，如W0 2004/052850 及W0 2008/131149中所公开。在另一实施方式中，萨格列汀呈游离碱形式。在另一实施 方式中，萨格列汀呈游离碱单水合物形式，如wo2004/052850中所公开。制备萨格列汀 的方法还公开在W0 2005/106011及W0 2005/115982中。萨格列汀可配方成片剂，如W0 2005/117841中所述。因此，关于例如制备、配方或使用此化合物或其盐的方法的详情，参考 该些文献及美国专利6, 395, 767及W0 01/68603。
[0176] 如本文所用的术语"地那列汀"是指地那列汀（或GSK-823093)及其药学上可 接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。在一个实施方式中，地那列汀呈 W0 03/002531的实施例2中所公开的盐酸盐形式或W0 2005/009956中所公开的甲横 酸盐形式。一类此实施方式是指甲横酸地那列汀。结晶无水甲横酸地那列汀公开在W0 2005/009956中。因此，关于制备此化合物或其盐的方法的详情，参考该些文献及美国专利 7, 132,443。
[0177] 如本文所用的术语"阿格列汀"是指阿格列汀（或SYR-322)及其药学上可接受的 盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。在一个实施方式中，阿格列汀呈苯甲酸盐、盐 酸盐或甲横酸盐形式，各如W0 2007/035629中所公开。一类此实施方式是指苯甲酸阿格列 汀。苯甲酸阿格列汀的多晶型公开在W0 2007/035372中。制备阿格列汀的方法公开在W0 2007/112368中，且尤其公开在W0 2007/035629中。阿格列汀（即其苯甲酸盐）可如W0 2007/033266中所述配方成片剂并给药。因此，关于例如制备、配方或使用此化合物或其盐 的方法的详情，参考该些文献及US2005/26127UEP1586571和W0 2005/095381。
[0178] 如本文所用的术语"卡格列汀"是指卡格列汀及其药学上可接受的盐，包括其水 合物及溶剂合物，及其结晶形式。制备此化合物（尤其其二盐酸盐）的方法还公开在W0 2008/031749、W0 2008/031750 及W0 2008/055814 中。此化合物可如W0 2007/017423 中 所述配方成药物组合物。因此，关于例如制备、配方或使用此化合物或其盐的方法的详情， 参考该些文献及W0 2005/000848。
[0179] 如本文所用的术语"美格列汀"是指美格列汀及其药学上可接受的盐，包括其水合 物及溶剂合物，及其结晶形式。其制备方法尤其公开在W0 2006/040625及W02008/001195 中。特别要求保护的盐包括甲烧横酸盐及对甲苯横酸盐。因此，关于例如制备、配方或使用 此化合物或其盐的方法的详情，参考该些文献。
[0180] 如本文所用的术语"度格列汀"是指度格列汀（或PHX-1149、PHX-1149T)及其 药学上可接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。其制备方法尤其公开在W0 2005/047297中。药学上可接受的盐包括酒石酸盐。因此，关于例如制备、配方或使用此化 合物或其盐的方法的详情，参考该些文献。
[0181] 为避免任何疑问，上文引用的与具体DPPIV抑制剂相关的前述各文献的公开内容 W其全文引入本文作为参考。
[0182] 第S种抗糖尿病药选自W下的G3组；双脈、唾挫烧二酬、横酷脈、列奈、a-葡萄糖 巧酶抑制剂、GLP-1类似物或其药学上可接受的盐。下文中描述关于第=种抗糖尿病药的 优选实施方式。
[0183]G3组包含双脈。双脈的实例为二甲双脈、苯己双脈（地en化rmin)及了福明 (bu化rmin)。优选的双脈为二甲双脈。与双脈（尤其二甲双脈）组合的SGLT2抑制剂及 DPPIV抑制剂可提供更有效的血糖控制，且可与双脈协同作用W例如降低体重，此对通常与 II型糖尿病相关的代谢综合征产生全面的有益作用。
[0184] 如本文所用的术语"二甲双脈"是指二甲双脈或其药学上可接受的盐，例如盐酸 盐、二甲双脈（2:1)富马酸盐及二甲双脈（2:1)班巧酸盐、氨漠酸盐、对氯苯氧基己酸盐或 双哲蒙酸盐（embonate)，及其它已知一元或二元駿酸的二甲双脈盐。本文所用的二甲双脈 优选二甲双脈盐酸盐。
[0185]G3组包含唾挫烧二酬。唾挫烧二酬（TZD)的实例为化格列酬（pioglitazone)及 罗格列酬（rosiglitazone)。TZD疗法与大幅体重增加及脂肪再分布相关。此外，TZD引起 体液滞留且禁用于充血性屯、力衰竭患者。WTZD长期治疗还与骨折风险增加相关。SGLT2 抑制剂及DPPIV抑制剂的有利特性（如降低体重的能力）可使TZD治疗的副作用降至最小。
[0186] 如本文所用的术语"化格列酬"是指化格列酬，包括其对映异构体、其混合物及其 外消旋体，或其药学上可接受的盐，例如盐酸盐。
[0187] 如本文所用的术语"罗格列酬"是指罗格列酬，包括其对映异构体、其混合物及其 外消旋体，或其药学上可接受的盐，例如马来酸盐。
[0188]G3组包含横酷脈。横酷脈的实例为格列本脈（glibenclamide)、甲苯横 了脈（to化utamide)、格列美脈（glimepiride)、格列化嗦（glipizide)、格列嗟 酬（gliquidone)、格列波脈（glibornuride)、格列本脈（glyburide)、格列派特 (glisox巧ide)及格列齐特（gliclazide)。优选的横酷脈为甲苯横了脈、格列嗟酬、格列 本脈及格列美脈，尤其格列本脈及格列美脈。因为横酷脈的功效随治疗过程而耗尽，所W S化T2抑制剂及DPPIV抑制剂与横酷脈的组合就更佳的血糖控制而言可向患者提供额外 的益处。同样，W横酷脈治疗通常与体重随治疗过程而逐渐增加有关，且SGLT2抑制剂及 DPPIV抑制剂降低体重的能力可使横酷脈的治疗的此副作用降至最小且改善代谢综合征。 此组合还可降低横酷脈剂量，其中横酷脈可能导致较轻低血糖症，而该较轻低血糖症为横 酷脈的不需要的副作用。
[0189] 如本文所用的群"格列本脈"、"格列美脈"、"格列嗟酬"、"格列波脈"、"格列齐特"、 "格列派特"、"甲苯横了脈"及"格列化嗦"的各术语是指各别活性药物或其药学上可接受的 盐。
[0190]G3组包含列奈。列奈的实例为那格列奈（nateglinide)、瑞格列奈（r巧aglinide) 及米格列奈（mitiglinide)。因为其功效随治疗过程而耗尽，所WSGLT2抑制剂与美格列 奈（meglitinide)的组合就更佳的血糖控制而言可向患者提供额外的益处。同样，W美格 列奈治疗通常与体重随治疗过程逐渐增加有关，且SGLT2抑制剂降低体重的能力可使美格 列奈的治疗的此副作用降至最小且改善代谢综合征。此组合还可降低美格列奈的剂量，其 中美格列奈可能导致较轻低血糖症，而该较轻低血糖症为美格列奈的不需要的副作用。
[0191] 如本文所用的术语"那格列奈"是指那格列奈，包括其对映异构体、其混合物及其 外消旋体，或其药学上可接受的盐及醋。
[0192] 如本文所用的术语"瑞格列奈"是指瑞格列奈，包括其对映异构体、其混合物及其 外消旋体，或其药学上可接受的盐及醋。
[0193]G3组包含a-葡萄糖巧酶抑制剂。a-葡萄糖巧酶抑制剂的实例为阿卡波糖 (acarbose)、伏格列波糖（voglibose)及米格列醇（miglitol)。S化T2抑制剂、DPPIV抑制 剂及a-葡萄糖巧酶抑制剂的组合的额外益处可能与在较低剂量的个别药物下更有效的 血糖控制有关，此尤其将降低a-葡萄糖巧酶抑制剂的不需要的肠胃副作用。额外益处为； 组合可产生全身GLP-1的全身含量高于各别单一疗法，且组合对膜腺a细胞及P细胞具 有预期的长期益处。此外，将抑制肠中的葡萄糖摄取与增加血糖的尿排泄相组合可比各别 单一疗法更有效地降低血糖，尤其餐后葡萄糖峰值。a-葡萄糖巧酶抑制剂不被吸收或全身 吸收极低，且因此预期不干扰DPPIV及SGLT2抑制剂的清除。
[0194] 如本文所用的组"阿卡波糖"、"伏格列波糖"及"米格列醇"的各术语是指各别活 性药物或其药学上可接受的盐。
[0195]G3组包含GLP-1类似物的抑制剂。GLP-1类似物的实例为艾塞那肤（exenatide) 及利拉鲁肤（liraglutide)。S化T2抑制剂、DPPIV抑制剂及GLP-1类似物的组合可在个别 药物的较低剂量下实现良好的血糖控制。此外，预期DPPIV抑制剂及SGLT2抑制剂的体重 控制潜力可进一步提高GLP-1类似物降低体重的能力。另一方面，当组合DPPIV及SGLT2 抑制剂施用低剂量的GLP-1类似物时，可减小副作用（例如恶屯、、呕吐）。
[0196] 如本文所用的组"艾塞那肤"及"利拉鲁肤"的各术语是指各别活性药物或其药学 上可接受的盐。
[0197] 在第一实施方式E1中，本发明的药物组合物、方法及用途优选设及其中SGLT2抑 制剂选自式（I)化喃葡萄糖基取代的苯衍生物的组合，
[019引
[019引其中Ri、R2及R喷上文所定义。撕LT2抑制剂甚至更优选选自上文所定义的化合 物化1)至江11)。根据第一实施方式，S化T2抑制剂最优选化合物江9)。
[0200] 根据第一实施例，DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药优选表1的条目进行选择。
[0201] 表 1
[0202]
[0204]
[0205]
[020引在V抑制剂为
利拉列汀的晤表2的条 目选择。
[0207]表[020引
[0209]
[0210]
[0211] 在表1及表2中所列的本发明组合中，甚至更优选组合El. 1至El. 18及E2. 1至 E2. 18,尤其E1. 10 至E1. 18 及E2. 10 至E2. 18,尤其E1. 11 至E2. 11。
[0212] 与使用单独SGLT2抑制剂或DPPIV抑制剂或第S种抗糖尿病药的单一疗法（例 如二甲双脈单一疗法）相比，本发明的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的 组合显著改善血糖控制，尤其下文所述患者的血糖控制。此外，与使用SGLT2抑制剂及DPP IV抑制剂，或使用SGLT2抑制剂及第S种抗糖尿病药，或使用DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿 病药的组合疗法相比，本发明的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的组合改 善血糖控制，尤其下文所述患者的血糖控制。血糖控制改善定义为血糖降低增加及化Ale 减少增加。对于患者（尤其下文所述的患者）中的单一疗法，通过给予高于特定最高剂量 的药物一般不能进一步显著地改善血糖控制。此外，鉴于潜在的副作用，可能不期望长期使 用最高剂量治疗。因此，通过使用单独SLGT2抑制剂或DPPIV抑制剂或第S种抗糖尿病 药的单一疗法不能在所有患者中达到令人满意的血糖控制。甚至仅使用两种选自SGLT2抑 制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的药物的组合疗法还不能在所有患者中产生完全 血糖控制和/或长期产生完全血糖控制。在该些患者中，糖尿病可能继续进展且可能出现 与糖尿病有关的并发症，例如大血管并发症。与相应单一疗法或仅使用两种组合搭配物的 疗法相比，本发明的药物组合物W及本发明方法使更多患者的化Ale值降低至所需目标范 围，例如<7%且优选<6. 5%，且治疗性处理时间更长。
[0213] 此外，本发明SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S治疗剂的组合允许降低SGLT2抑 制剂、DPPIV抑制剂或第=种抗糖尿病药或甚至两种或=种活性成份的剂量。剂量降低对 患者有益，否则其可能遭受使用较高剂量的一种或多种活性成份的疗法的副作用、尤其第 =种抗糖尿病药引起的副作用。因此，本发明的药物组合物W及本发明方法显示较少副作 用，因此使疗法更耐受且改善患者对治疗的顺应性。
[0214] 使用DPPIV抑制剂的单一疗法或使用本发明DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药 的组合疗法与患者的膜岛素分泌能力或膜岛素敏感性有关。另一方面，给予本发明SGLT2 抑制剂治疗与患者的膜岛素分泌能力或膜岛素敏感性无关。因此，任何患者均可在与高膜 岛素含量或膜岛素抗性和/或高膜岛素血症无关的情况下受益于使用本发明SGLT2抑制剂 与DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的组合的疗法。因为组合或交替给予SGLT2抑制剂，所 W该些患者仍可在与高膜岛素含量或膜岛素抗性或高膜岛素血症无关的情况下用DPPIV 抑制剂及第=种抗糖尿病药的组合治疗。
[0215] 经提高活性GLP-1含量，本发明的DPPIV抑制剂能够降低患者的膜高血糖素分 泌。因此，此将限制肝葡萄糖产生。此外，DPPIV抑制剂产生的高活性GLP-1含量将对0 细胞再生及新生产生有益作用。DPPIV抑制剂的所有该些特征使与SGLT2抑制剂的组合相 当适用且在治疗上具重大意义。
[0216] 当本发明提及需要治疗或预防的患者时，其主要指人的治疗及预防，但药物组合 物还可相应用于哺乳动物的兽医学中。在本发明范围中，成人患者优选年龄为18岁或W上 的人。同样在本发明范围中，患者为青少年，即年龄为10至17岁、优选年龄为13至17岁 的人。认为在青少年群体中，给予本发明的药物组合物，可发现极佳的化Ale降低及极佳的 空腹血浆葡萄糖降低。此外，认为在青少年群体中，尤其在超重和/或肥胖患者中，可观察 到显著体重降低。
[0217]如上文所述，通过给予本发明的药物组合物，且尤其由于其中S化T2抑制剂的高 S化T2抑制活性，过量血糖经患者的尿液排出，使得体重可能不增加或甚至体重降低。因此， 本发明的治疗或预防有利地适于需要该治疗或预防的患者，该些患者经诊断具有一种或多 种选自W下的病症；超重及肥胖症，尤其I级肥胖症、II级肥胖症、III级肥胖症、内脏肥胖 症及腹部肥胖症。此外，本发明的治疗或预防有利地适于禁忌体重增加的患者。例如由于 给予第=种抗糖尿病药，疗法的任何增加体重的效应可能因此而减弱或甚至消除。
[021引本发明的药物组合物及尤其其中的SGLT2抑制剂显示极佳的血糖控制功效，尤其 在降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白化bAlc)方面。通过给予本 发明的药物组合物，可达到的化Ale降低等于或大于优选1. 0 %，更优选等于或大于2. 0 %， 甚至更优选等于或大于3. 0%，且降低尤其在1. 0%至3. 0%的范围内。
[0219] 此外，本发明的方法和/或用途有利地用于显示一种、两种或多种W下病症的患 者：
[0220] (a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于lOOmg/化或1lOmg/化，尤其大于125mg/化； [022。 化）餐后血浆葡萄糖等于或大于140mg/化；
[022引 （C化bAlc值等于或大于6. 5 %，尤其等于或大于7. 0 %，尤其等于或大于7. 5 %，甚 至更尤其等于或大于8.0%。
[0223] 本发明还公开药物组合物在用于改善患II型糖尿病或显示前期糖尿病的第一病 征的患者的血糖控制中的用途。因此，本发明还包括糖尿病预防。因此，若在上述一种前期 糖尿病病征出现后即使用本发明的药物组合物改善血糖控制，则可延迟或预防显性II型 糖尿病发作。
[0224] 此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗具有膜岛素依赖性的患者，即经膜岛素 或膜岛素衍生物或膜岛素替代物或包含膜岛素或其衍生物或替代物的制剂治疗或将经其 治疗或需要其治疗的患者。该些患者包括II型糖尿病患者及I型糖尿病患者。
[0225] 因此，根据本发明的一个优选实施方式，在有需要的患者中提供改善血糖控制和/ 或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血色素化Ale的方法，该患者经诊断 患有葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素抗性、代谢综合征和/或II型或 I型糖尿病，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿 病药（例如）W组合或交替给予患者。
[0226] 根据本发明的另一优选实施方式，提供作为饮食及运动的辅助手段的改善II型 糖尿病患者、尤其成人患者的血糖控制的方法。
[0227] 可发现，通过使用本发明的药物组合物，即使在血糖控制不充分的患者中，尤其 在尽管经抗糖尿病药治疗、例如尽管经最大推荐或耐受剂量的二甲双脈、S化T2抑制剂或 DPPIV抑制剂口服单一疗法、或二甲双脈与SGLT2抑制剂的组合、或二甲双脈与DPPIV抑制 剂的组合、尤其本发明SGLT2抑制剂或本发明DPPIV抑制剂治疗但血糖控制仍不充分的患 者中，也可达到血糖控制的改善。二甲双脈的最大推荐或耐受剂量为例如每天2000mg，或每 天1500mg(例如在亚洲国家）或每天S次850mg或其任何等效量。本发明S化T2抑制剂、尤 其化合物化9)的最大推荐或耐受剂量为例如每天一次lOOmg或50mg或甚至25mg或lOmg 或其任何等效量。利拉列汀的最大推荐或耐受剂量为例如每天一次lOmg，优选5mg或其任 何等效量。西他列汀的最大推荐或耐受剂量为例如每天一次lOOmg或其任何等效量。
[022引因此，本发明的方法和/或用途有利地用于显示一种、两种或多种W下病症的患 者：
[0229] (a)使用单独饮食及运动而血糖控制不充分；
[0230] 化）尽管已进行二甲双脈的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受剂量 的二甲双脈的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
[0231] (C)尽管已进行第=种抗糖尿病药的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大推荐或 耐受剂量的第=种抗糖尿病药的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
[0232] (d)尽管已进行SGLT2抑制剂的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受 剂量的SGLT2抑制剂的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
[0233] (e)尽管已进行DPPIV抑制剂的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受 剂量的DPPIV抑制剂的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
[0234] (f)尽管已进行两种选自SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的组的 药物的组合疗法，但血糖控制仍不充分；
[0235] (g)尽管已进行SGLT2抑制剂及第S种抗糖尿病药（例如二甲双脈）的口服组合 疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受剂量的至少一种组合药物（combinationpartner) 的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
[0236] 化）尽管已进行DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药（例如二甲双脈）的口服组合 疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受剂量的至少一种组合搭配物的口服单一疗法，但血 糖控制仍不充分。
[0237] 通过给予本发明SGLT2抑制剂所致的血糖含量降低与膜岛素无关。因此，本发明 的药物组合物尤其适于治疗经诊断患有一种或多种W下病症的患者：
[023引-膜岛素抗性，