专利名称：吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基-甲氧基]乙酸的方法。这种物质尤其用于抑制cGMP磷酸二酯酶(PDEV)。
式I化合物及其药理学上可接受的盐及其溶剂合物为已知的， 式中R1和R2各自相互独立为H、A、OH、OA或Hal，或者，R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基，-O-CH2-CH2-，-CH2-O-CH2-，-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4各自相互独立为H或A，X为R5、R6或R7，其各自为R8单取代，R5为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中一个或两个CH2基团可以被-CH＝CH-基团、O、S或SO取代，R6为具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7为苯基或苯甲基，R8为COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A为具有1-6个碳原子的烷基，并且Hal为F、Cl、Br或I，例如从EP 201 188或WO 93/06104中可知其它嘧啶衍生物。
式I化合物及它们的盐具有极高的药理学性质和很好的耐受性。更详细地讲，它们对cGMP磷酸二酯酶(PDE V)呈现出特异性的抑制。
具有cGMP磷酸二酯酶抑制活性的喹啉类化学物可见于如J.MedChem.36，3765(1993)和相同杂志的37，2106(1994)中描述。
式I化合物的生物活性可以通过如WO 93/06104中所述方法来测定。本发明化合物对cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲合性通过测量它们的IC50值(达到50％酶活性抑制率所需的抑制剂的浓度)来测定。该测定可以采用通过已知方法分离出来的酶来进行(例如，W.J.Thompson等，Biochem.1971，10，311)。可以采用改进的W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.1979，18，5228)的间歇法来进行该实施。
因此，所述化合物适于治疗心血管系统的疾病，尤其是心机能不全，以及处理和/或治疗性功能障碍(勃起障碍)。
例如在WO 94/28902中描述了使用取代的吡唑并嘧啶酮治疗阳萎的方法。
所述化合物为兔子海绵体标本内苯肾上腺素介导的收缩的有效抑制剂。该生物活性例如可通过F.Holmquist等人在J.Urol.，150，1310-1315(1993)中所述的方法进行说明。该收缩的抑制作用说明了本发明化合物可有效地用于治疗性功能疾病。
式I化合物可以用作人类和动物药物中的药物活性成分。它们可以进一步用作其它药物活性成分制备中的中间体。嘧啶-5-基甲氧基]乙酸已被证实为非常合适和非常有效的物质。这种物质不仅在治疗勃起障碍上具有很好的作用，而且可有利地用于治疗肺动脉高血压(pulmonary hypertension)。
由于这种物质具有非常好的前景，所以其制备方法极其引人关注。这类物质的制备描述见如EP 463756和EP 526004。相似中间体的制备方法如在EP 819678中公开。
因此寻找一种制备[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸的改进方法具有很大的意义。因此，本发明的目标是找到一种新的、有效的用于所述PDE V抑制剂的不同合成方法。
因此本发明涉及一种制备[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸的方法， 其中a)使1-甲基-3-丙基-4-氨基-5-氨基羰基-1H-吡唑(“Z6”)与二乙醇酸酐(diglycolic anhydride)反应，得到[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)甲氧基]乙酸(“Z7”)或者，a’)使“Z6”与下式化合物(“Z7B”)反应L-CO-CH2-O-CH2-COOA“Z7B”式中L为Cl、Br、OH、SCH3或活性酯化OH基团，并且A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，得到[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)甲氧基]乙酸A酯(“Z7B”)式中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，然后b)通过环化，将“Z7”或“Z7B”转化为(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸(“Z8”)，然后c)将“Z8”转化为(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯(“Z9”)，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，接着d)通过氧-氯交换，将“Z9”转化为(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯(“Z10”)，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，然后e)使“Z10”与3-氯-4-甲氧基苄胺反应，得到[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸A酯(“Z11”)，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，最后f)水解“Z11”，得到[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸(“Z12”)。
此外，用于制备[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸的原料可通过描述于文献中的众所周知的方法来制备(例如在标准方法中，如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)精确的反应条件为人熟知并且适于所述反应。也可以采用众所周知的不同方法，但在此不作更详细的提及。氨基酰胺”Z6”在文献中是已知的化合物。
在有或者无惰性溶剂的存在下，在约-20至约150°，优选20-100°的温度下，实施”Z6”与二乙醇酸酐的反应，得到”Z7”。收率约为90％。
同样，在有或者无惰性溶剂的存在下，在约-20至约150°，优选20-100°的温度下，实施”Z6”与式”Z7B”化合物的反应。如果L为活性酯化OH，优选它为具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选为甲基磺酰氧基)或者具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对-甲苯磺酰氧基，还有2-萘基磺酰氧基)。
合适的惰性溶剂的例子为烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；二元醇醚，如乙二醇单甲醚或单乙醚、二甘醇二甲醚(diglyme)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
在碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的水溶液中，在约-20至约150°，优选20至120°，非常优选在80°至110°的温度下，实施”Z7”向”Z8”的转化。优选在氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液中，实施所述环化。收率约为93％。
通过已知方法，在约-20至约150°，优选20至100°的温度下，采用相应的醇，来实施”Z8”向”Z9”的酯化。收率约为95％。
优选采用三氯氧化磷(类似Houben Weyl E9b/2)，在添加有机碱如N-乙基二异丙胺、三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉下，在约-20°至约100°，优选0-60°的温度下，实施”Z9”向”Z10”的转化。
还可以如上所述添加惰性溶剂。收率约为90％。
在有或者无惰性溶剂的存在下，在约-20至约150°，优选20-100°的温度下，实施”Z10”与3-氯-4-甲氧苄胺的反应，得到”Z11”。
添加酸-结合剂，如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者碱金属或碱土金属(优选钾、钠或钙)的其它弱酸盐，或者添加有机碱，如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，或者过量的胺组分，可能是有利的。合适的惰性溶剂如上所述。
例如可以使用氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液、水/THF或水/二氧六环，在0至100°的温度下，将”Z11”水解为”Z12”。
将”Z12”转化为相应的酸加成盐可以通过使用碱，例如通过等当量的酸和碱在惰性溶剂(如乙醇)中反应，然后蒸发进行。用于该反应的合适的碱尤其为提供生理学上可接受的盐的那些碱。因此，采用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)，可以将式I的酸转化为相应的金属盐，尤其是碱金属盐或碱土金属盐，或者相应的铵盐。提供生理学上可接受的盐的有机碱(如乙醇胺)也尤其适用于本反应。
具体而言，本发明涉及一种制备[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸的方法， 其中a)使草酸二乙酯与甲基丙基酮反应，得到2，4-二氧代庚酸乙酯(“Z1”)，然后b)将“Z1”转化为3-丙基-5-乙氧基羰基-1H-吡唑(“Z2”)，然后c)通过甲基化和水解，将“Z2”转化为1-甲基-3-丙基-5-羧基-1H-吡唑(“Z3”)，然后d)通过硝化，由“Z3”得到1-甲基-3-丙基-4-硝基-5-羧基-1H-吡唑(“Z4”)，然后e)将“Z4”转化为酰胺1-甲基-3-丙基-4-硝基-5-氨基羰基-1H-吡唑(“Z5”)，然后f)通过还原，将“Z5”转化为1-甲基-3-丙基-4-氨基-5-氨基羰基-1H-吡唑(“Z6”)，接着，g)使1-甲基-3-丙基-4-氨基-5-氨基羰基-1H-吡唑(“Z6”)与二乙醇酸酐反应，得到[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)甲氧基]乙酸(“Z7”)或者，g’)使“Z6”与下式化合物(“Z7B”)反应L-CO-CH2-O-CH2-COOA“Z7B”式中L为Cl、Br、OH、SCH3或活性酯化OH基团，并且
A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，得到[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)甲氧基]乙酸A酯(“Z7B”)其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，然后h)通过环化，将“Z7”转化为(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸(“Z8”)，然后i)将“Z8”转化为(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯(“Z9”)，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，接着j)通过氧-氯交换，将“Z9”转化为(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯(“Z10”)，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，然后k)使“Z10”与3-氯-4-甲氧基苄胺反应，得到[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸A酯(“Z11”)，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，最后1)水解“Z11”，得到[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸(“Z12”)。
文献中已知化合物”Z1”至”Z6”。
本发明进一步涉及下列新的中间体及其盐和溶剂化物a)[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)甲氧基]乙酸；b)[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)甲氧基]乙酸A酯，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基；c)(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸；
d)(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基；e)(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基；f)[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸A酯，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基；g)[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸。
此外，用于制备[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸的原料可通过描述于文献中的众所周知的方法来制备(例如在标准方法中，如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)精确的反应条件为人熟知并且适于所述反应。也可以采用众所周知的不同方法，但在此不作更详细的提及。
术语”式I化合物的溶剂合物”是指通过相互吸引力，将惰性溶剂分子加合至式I化合物上形成的物质。例如溶剂合物为一水合物或二水合物或醇合物。
A为具有1-6个碳原子的烷基。
在上面的化合物中，烷基优选为非支链并且具有1、2、3、4、5或6个碳原子，并且优选为甲基、乙基或丙基，还优选为异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还有正戊基、新戊基、异戊基或己基。
全文中的温度均为摄氏度。在下面的实施例中，“常规后处理”是指如果需要，添加水，如果需要，根据最终产物的组成，调节pH至2-10，采用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，用硫酸钠干燥有机相并且蒸发，通过硅胶层析和/或结晶纯化产物。
质谱(MS)EI(电子撞击离子化)M+FAB(快速原子轰击)(M+H)+实施例11.1在15°下，将13.5克二乙醇酸酐加至20.5克1-甲基-3-丙基-4-氨基-5-氨基羰基-1H-吡唑(“Z6”)的400毫升二氯甲烷溶液中，进一步搅拌所述混合物1小时。将所述混合物进行常规后处理，得到32.5克[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基羰基)甲氧基]乙酸(“Z7”)。
1.2将10.0克”Z7”和3.9克氢氧化钠的217毫升水溶液加热至95°1.5小时。将所述混合物冷却并进行常规后处理，得到9克(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸(“Z8”)。
1.3将0.3毫升的硫酸(95°-97％)加至7.0克“Z8”的80毫升乙醇溶液中，回流混合物2小时。除去溶剂，所述混合物进行常规后处理得到7克(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸乙酯。
1.4将110毫升磷酰氯加入14.8克(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸乙酯中，然后在10°、搅拌下，加入9.5毫升的N-乙基二异丙基胺，进一步在50°下搅拌所述混合物3小时。除去溶剂，然后加入冰水，所述混合物进行常规后处理，得到14克油状物的(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸乙酯。
1.5a在60°下，在碳酸钾的存在下，将3克(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸乙酯和1.9克3-氯-4-甲氧基苄胺在50毫升二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌12小时。过滤后，除去溶剂，所述混合物进行常规后处理，得到4.6克[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-b]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸乙酯。或者
1.5b在110°下，将20毫升N-甲基吡咯烷酮中的1.8克(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸乙酯和1.5克3-氯-4-甲氧基苄胺的混合物温热至110°下4小时。冷却后，所述混合物进行常规后处理，得到2.2克[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸乙酯。
1.6将4.3克[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸乙酯溶于30毫升四氢呋喃(THF)中，加入10毫升10％的氢氧化钠，在60°下，搅拌所述混合物8小时。加入10％的盐酸后，分离出沉淀出的晶体，并在甲醇中重结晶，得到3.7克[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸。
与溶于甲醇中的等当量的乙醇胺一起蒸发，得到[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸，乙醇胺盐，熔点138°。
权利要求
1.制备[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸的方法， 其中a)1-甲基-3-丙基-4-氨基-5-氨基羰基-1H-吡唑(“Z6”)与二乙醇酸酐反应，得到[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)甲氧基]乙酸(“Z7”)或者，a’)“Z6”与下式化合物(“Z7B”)反应L-CO-CH2-O-CH2-COOA “Z7B”式中L为Cl、Br、OH、SCH3或活性酯化OH基团，并且A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，得到[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)甲氧基]乙酸A酯(“Z7B”)式中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，然后b)通过环化，将“Z7”或“Z7B”转化为(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸(“Z8”)，然后c)将“Z8”转化为(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯(“Z9”)，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，接着d)通过氧-氯交换，将“Z9”转化为(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯(“Z10”)，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，然后e)使“Z10”与3-氯-4-甲氧基苄胺反应得到[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸A酯(“Z11”)，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，最后f)水解“Z11”，得到[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸(“Z12”)。
2.制备[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸的方法， 其中a)草酸二乙酯与甲基丙基酮反应，得到2，4-二氧代庚酸乙酯(“Z1”)，然后b)将“Z1”转化为3-丙基-5-乙氧基羰基-1H-吡唑(“Z2”)，然后c)通过甲基化和水解，将“Z2”转化为1-甲基-3-丙基-5-羧基-1H-吡唑(“Z3”)，然后d)通过硝化，由“Z3”得到1-甲基-3-丙基-4-硝基-5-羧基-1H-吡唑(“Z4”)，然后e)将“Z4”转化为酰胺1-甲基-3-丙基-4-硝基-5-氨基羰基-1H-吡唑(“Z5”)，然后f)通过还原，将“Z5”转化为1-甲基-3-丙基-4-氨基-5-氨基羰基-1H-吡唑(“Z6”)，接着，g)使1-甲基-3-丙基-4-氨基-5-氨基羰基-1H-吡唑(“Z6”)与二乙醇酸酐反应，得到[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)甲氧基]乙酸(“Z7”)或者，g’)使“Z6”与下式化合物(“Z7B”)反应L-CO-CH2-O-CH2-COOA “Z7B”式中L为Cl、Br、OH、SCH3或活性酯化OH基团，并且A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，得到[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)甲氧基]乙酸A酯(“Z7B”)，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，然后h)通过环化，将“Z7”转化为(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸(“Z8”)，然后i)将“Z8”转化为(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯(“Z9”)，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，接着j)通过氧-氯交换，将“Z9”转化为(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯(“Z10”)，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，然后k)使“Z10”与3-氯-4-甲氧基苄胺反应，得到[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸A酯(“Z11”)，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基，最后l)水解“Z11”，得到[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸(“Z12”)。
3.选自以下的化合物及其盐和溶剂合物，它们包括a)[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)甲氧基]乙酸；b)[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)甲氧基]乙酸A酯，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基；c)(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸；d)(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基；e)(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基；f)[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸A酯，其中A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或为苄基；g)[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸。
4.权利要求3的化合物及其盐和溶剂合物，它们选自a)[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)甲氧基]乙酸乙酯；b)(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸乙酯；c)(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸乙酯；d)[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸乙酯。
全文摘要
本发明涉及制备[7－(3－氯－4－甲氧基苄基氨基)－1－甲基－3－丙基－1H－吡唑并[4，3－d]嘧啶－5－基甲氧基]乙酸及其中间体的方法。
文档编号C07D231/38GK1531536SQ01822275
公开日2004年9月22日 申请日期2001年12月29日 优先权日2001年1月27日
发明者H·－M·埃根维勒, H -M 埃根维勒 申请人:默克专利股份公司