专利名称：6－[的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种6-[18F]氟-L-多巴的制备方法。
Lemaire等人在1999年简要报道了以三氟甲基磺酸2-三甲基铵-4，5-二甲氧基苯甲醛为原料经四步反应制备6-[18F]氟-L-多巴的方法(Lemaire C，Guillouet S，Brihaye，C，et al.The synthesis of 6-[18F]fluoro-L-DOPA by chiralcatalytic phase-transfer alkylation.J.Labelled compd.Radiopharm.1999.42(suppl 1)s113-s115.)反应一K2CO3，K222与18F-F-加入溶于DMSO(二甲亚砜)的标记前体三氟甲基磺酸2-三甲基铵-4，5-二甲氧基苯甲醛油浴中反应。得到2-氟[18F]-4，5-二甲氧基苯甲醛。
反应二2-氟[18F]-4，5-二甲氧基苯甲醛与新制备的二碘硅烷(DIS)室温下反应得到2-氟[18F]-4，5-二甲氧基碘甲苯。
反应三2-氟[18F]-4，5-二甲氧基碘甲苯与N-(二苯亚甲基)氨基乙酸异丁酯、CsOH·H2O、溴化O-烯丙基-N-(9)-蒽甲基辛可尼丁铵在0℃下反应得到N-(二苯亚甲基)-2-(2′-氟[18F]-4′，5′-二甲氧基苯甲基)-氨基乙酸异丁酯。
反应四N-(二苯亚甲基)-2-(2′-氟[18F]-4′，5′-二甲氧基苯甲基)-氨基乙酸异丁酯与HI在200℃油浴加热下水解，经HPLC纯化得到6-[18F]氟-L-多巴。
总放化产率14.2％(衰变未校正，90分钟)。
本发明的目的是这样实现的一种6-[18F]氟-L-多巴的制备方法，其按下列步骤进行第一步K2CO3，K222、18F-F-与6-硝基藜芦醛在微波条件，即500W-100W下反应1-2分钟，得到反应产物2-氟[18F]-4，5-二甲氧基苯甲醛；第二步2-氟[18F]-4，5-二甲氧基苯甲醛与新制备的二碘硅烷室温下反应其反应产物同自制小硅胶柱进行分离纯化，得产物2-氟[18F]-4，5-二甲氧基碘甲苯，其中该硅胶柱直径0.5-5cm，长3-20cm，硅胶规格为100-200目、200-300目或300-400目；第三步2-氟[18F]-4，5-二甲氧基碘甲苯与N-(二苯亚甲基)氨基乙酸异丁酯、CsOH·H2O、溴化O-烯丙基-N-(9)-蒽甲基辛可尼丁铵在5-35℃条件下反应得到产物N-(二苯亚甲基)-2-(2′-氟[18F]-4′，5′-二甲氧基苯甲基)-氨基乙酸异丁酯；第四步N-(二苯亚甲基)-2-(2′-氟[18F]-4′，5′-二甲氧基苯甲基)-氨基乙酸异丁酯与HI在微波条件，即500W-1000W下反应5-10分钟，即得最终产物6-[18F]氟-L-多巴；
本发明的优选实施方案为第一步反应条件为1000W微波下反应1分钟；第二步反应温度为35℃，所用硅胶柱直径为5cm，长20cm，硅胶规格为100-200目；第三步反应温度为35℃；第四步反应条件为500W微波下反应10分钟。
本发明的积极进步效果如下反应一中，使用微波代替油浴加热可明显缩短反应时间，由10-15分钟减少到1-2分钟。
反应二中反应产物用一个自制的小硅胶柱(直径0.5-5cm，长3-20cm，硅胶规格100-200目、200-300目或300-400目)代替Flash色谱柱进行分离纯化，可简化操作，避免了浓缩步骤，缩短时间，由5-10分钟减少到1-2分钟。
反应三在室温下反应可简化操作和设备。
反应四中，使用微波代替油浴加热可明显缩短反应时间，由20-25分钟减少到5-10分钟。
总之，采用现方法可以使总的反应时间由文献报道的90分钟缩短至65-70分钟，平均放化产率15.6％。并且简化了步骤，易于操作，有利于实现自动化生产。
2-氟[18F]-4，5-二甲氧基碘甲苯的合成。根据有关文献(Lemaire C，DamhautP，Plenevaux A，et al.(1994)Enantioselective synthesis of 6-[Fluorine-18]Fluoro-L-DOPA from no-carrier-added Fluorine-18-fluoride.J Nucl Med.35，1996-2002.)合成得到二碘硅烷(DIS)。将DIS加入到上述所得放射性溶液中，15℃下搅拌5分钟后通过一自制硅胶柱(0.5×3cm，300-400目，CH2Cl2淋洗)纯化，得到2-氟[18F]-4，5-二甲氧基碘甲苯的溶液。放化产率85％。
N-(二苯亚甲基)-2-(2′-氟[18F]-4′，5′-二甲氧基苯甲基)-氨基乙酸异丁酯的合成。相转移催化剂溴化O-烯丙基-N-(9)-蒽甲基辛可尼丁铵58.8mg，N-(二苯亚甲基)氨基乙酸异丁酯32.7mg，CsOH·H2O 163.9mg与上述2-氟[18F]-4，5-二甲氧基碘甲苯的放射性溶液混合，15℃下搅拌10分钟后，硅胶柱纯化，蒸干溶剂后的残渣直接水解。放化产率80％。
上述残渣与1.5mLHI混合，1000W微波下反应5分钟；冷至室温后加入6N NaOH溶液部分中和；所得溶液经过滤后注入半制备HPLC纯化得到6-[18F]氟-L-多巴。放化产率55％。
本实施例的总放化产率15.0％。
实施例22-氟[18F]-4，5-二甲氧基苯甲醛的合成。4.8GBq18F-F-与3mg K2CO3，22mgK222加入6-硝基藜芦醛的DMSO溶液，750W微波下反应1.5分钟。反应混合物经过两个C-18 Sep-Pak(plus)柱纯化，除去溶剂并用2mL二氯甲烷溶解得到2-氟[18F]-4，5-二甲氧基苯甲醛(VII)的溶液。放化产率40％。
2-氟[18F]-4，5-二甲氧基碘甲苯的合成。根据有关文献合成得到二碘硅烷(DIS)。将DIS加入到上述所得放射性溶液中，5℃下搅拌5分钟后通过一自制硅胶柱(1×7cm，200-300目，CH2Cl2淋洗)纯化，得到2-氟[18F]-4，5-二甲氧基碘甲苯的溶液。放化产率80％。
N-(二苯亚甲基)-2-(2′-氟[18F]-4′，5′-二甲氧基苯甲基)-氨基乙酸异丁酯(IX)的合成。相转移催化剂溴化O-烯丙基-N-(9)-蒽甲基辛可尼丁铵60.1mg，N-(二苯亚甲基)氨基乙酸异丁酯20.3mg，CsOH·H2O 150.2mg与上述2-氟[18F]-4，5-二甲氧基碘甲苯的放射性溶液混合，5℃下搅拌10分钟后，硅胶柱纯化，蒸干溶剂后的残渣直接水解。放化产率83％。
上述残渣与1.5mLHI混合，750W微波下反应7.5分钟；冷至室温后加入6N NaOH溶液部分中和；所得溶液经过滤后注入半制备HPLC纯化得到6-[18F]氟-L-多巴。放化产率58％。
本实施例的总放化产率15.4％实施例32-氟[18F]-4，5-二甲氧基苯甲醛的合成。1.3GBq18F-F-与3mg K2CO3，15mgK222混合溶液在120℃下通入氮气吹干，并与CH3CN共沸蒸干。加入6-硝基藜芦醛的DMSO溶液，1000W微波下反应1分钟。反应混合物经过两个C-18 Sep-Pak(plus)柱纯化，除去溶剂并用2mL二氯甲烷溶解得到2-氟[18F]-4，5-二甲氧基苯甲醛(VII)的溶液。放化产率45％。
2-氟[18F]-4，5-二甲氧基碘甲苯的合成。根据有关文献合成得到二碘硅烷(DIS)。将DIS加入到上述所得放射性溶液中，35℃下搅拌5分钟后通过一自制硅胶柱(5×20cm，100-200目，CH2Cl2淋洗)纯化，得到2-氟[18F]-4，5-二甲氧基碘甲苯的溶液。放化产率82％。
N-(二苯亚甲基)-2-(2′-氟[18F]-4′，5′-二甲氧基苯甲基)-氨基乙酸异丁酯(IX)的合成。相转移催化剂溴化O-烯丙基N-(9)-蒽甲基辛可尼丁铵58.8mg，N-(二苯亚甲基)氨基乙酸异丁酯32.7mg，CsOH·H2O 163.9mg与上述2-氟[18F]-4，5-二甲氧基碘甲苯的放射性溶液混合，35℃下搅拌10分钟后，硅胶柱纯化，蒸干溶剂后的残渣直接水解。放化产率80％。
上述残渣与1.5mLHI混合，500W微波下反应10分钟；冷至室温后加入6N NaOH溶液部分中和；所得溶液经过滤后注入半制备HPLC纯化得到6-[18F]氟-L-多巴。放化产率50％。
本实施例的总放化产率16.4％。
本制备方法中的原料6-硝基藜芦醛、二甲亚砜、K222(Kryptofix 222)、苯硅烷(PhSiH3)、碘、N-(二苯亚甲基)氨基乙酸异丁酯(N-(diphenylmethlene)glycine tert-butyl ester)、一水合氢氧化铯(CsOH·H2O)为比利时Acros公司的产品；其它试剂均为国产分析纯或光谱纯试剂(上海化学试剂公司)。手性相转移催化剂——溴化O-烯丙基-N-(9)-蒽甲基辛可尼丁铵是参照有关文献合成得到的(Corey，E.J.，Xu，F.and Noe，M.C.，(1997)Arational approach to catalytic enantioselective enolate alkylation using astructurally rigidified and defined chiral quatemary ammonium salt under phasetransfer conditions.J.Am.Chem.Soc.119，12414-12415.)。
产物及主要中间体的理化性质及光谱数据如下1. 2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛mp95～97℃。Rf＝0.69(己烷-乙醚，v∶v＝60∶40)。1H-NMR(CDCl3)δ10.25(s，1H)，7.28(t，1H)，6.65(d，1H)，3.90(d，6H)。
2. 2-氟-4，5-二甲氧基碘甲苯mp 89～91℃；Rf＝0.88(100％CH2Cl2)。1H-NMR(CDCl3)δ10.25(s，1H)，7.30(s，1H)，6.75(d，1H，)，3.90(d，6H)，1.55(s，2H)。
3.N-(二苯亚甲基)-2-(2′-氟-4′，5′-二甲氧基苯甲基)-氨基乙酸异丁酯MS m/Z464.5[M+H]，计算值463.5[C28H30FNO4]。
4. 6-氟-L-多巴MS m/Z测得214.8([M-H])；计算值215.2[C9H11FNO4]。
权利要求
1.一种6-[18F]氟-L-多巴的制备方法，其按下列步骤进行第一步K2CO3，K222、18F-F-与6-硝基藜芦醛在微波条件，即500W-100W下反应1-2分钟，得到反应产物2-氟[18F]-4，5-二甲氧基苯甲醛；第二步2-氟[18F]-4，5-二甲氧基苯甲醛与二碘硅烷室温下反应其反应产物用自制小硅胶柱进行分离纯化，得产物2-氟[18F]-4，5-二甲氧基碘甲苯，其中该硅胶柱直径0.5-5cm，长3-20cm，硅胶规格为100-200目、200-300目或300-400目；第三步2-氟[18F]-4，5-二甲氧基碘甲苯与N-(二苯亚甲基)氨基乙酸异丁酯、CsOH·H2O、溴化O-烯丙基-N-(9)-蒽甲基辛可尼丁铵在5-35℃条件下反应得到产物N-(二苯亚甲基)-2-(2′-氟[18F]-4′，5′-二甲氧基苯甲基)-氨基乙酸异丁酯；第四步N-(二苯亚甲基)-2-(2′-氟[18F]-4′，5′-二甲氧基苯甲基)-氨基乙酸异丁酯与HI在微波条件，即500W-1000W下反应5-10分钟，即得最终产物6-[18F]氟-L-多巴。
2.根据权利要求1所述的6-[18F]氟-L-多巴的制备方法，其特征在于第一步反应条件为1000W微波下反应1分钟；第二步反应温度为35℃，所用硅胶柱直径为5cm，长20cm，硅胶规格为100-200目；第三步反应温度为35℃；第四步反应条件为500W微波下反应10分钟。
全文摘要
一种6－[
文档编号C07C229/36GK1435409SQ0211072
公开日2003年8月13日 申请日期2002年1月31日 优先权日2002年1月31日
发明者张岚, 尹端沚, 汪勇先 申请人:中国科学院上海原子核研究所