专利名称：含氟1h－1,2,3－三氮唑类化合物、制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型含氟1H-1，2，3-三氮唑化合物，以及该含氟1H-1，2，3-三氮唑化合物的新型、简便、高效的制备方法和用途。这种含氟1H-1，2，3-三氮唑化合物可以分为四类。该第一类化合物是用有机叠氮和3-全氟烷基(或多氟烷基)-3-四氢吡咯基丙烯酸衍生物反应制得的，然后溴二氟甲基取代的第一类三氮唑在四(二甲胺基)乙烯作用下与醛反应制得第二类含二氟亚甲基1H-1，2，3-三氮唑，第二类含二氟亚甲基的三氮唑在酸的作用下环化得到第三类新型的含二氟亚甲基的三氮唑并吡喃酮的化合物。有机叠氮和β-烷氧基，氨基或取代氨基的三氟甲基乙烯基酮反应制得第四类的含氟1H-1，2，3-三氮唑化合物。本发明的这四类新化合物具有一些潜在的工业用途，并且可能具有潜在的生理活性，将为药物等一些具有生理活性物质的筛选提供了一种极为有效的合成方法。
背景技术：
虽然1H-1，2，3-三氮唑的结构在天然产物中并没有被发现过，但是多官能团化的1H-1，2，3-三氮唑和苯并1H-1，2，3-三氮的化合物在有机合成，医药产业和工业上有着广泛的用途。(Wamhoff，H.In Comprehensive of HeterocyclicChemistry；Vol.5；Katritzky，A.R.；Rees，C.W.，Eds.；PergamonOxford，1984，669-732.Finley，K.T.Triazoles1，2，3；In Heterocyclic Compounds；Vol.39；Montgomery，J.A.，Ed.；John Wiley & Sons Inc.New York，1980.Gilchrist，T.L.；Gymer，G.E.In Advance in Heterocyclic Chemistry；Vol.16；Katritzky，A.R.；Boulton，A.J.，Eds.；Academic PressNew York，1974，33-85.Gilchrist，T.L.Heterocyclic Chemistry；Addiso Wesley LongmanBeijing，3rd ed.1997，304-319.Fan，W.Q.；Katritzky，A.R.In Comprehensive of Heterocyclic Chemistry IIa Reviewof the Literature 1982-1995；the Structure，Reactions，Synthesis，and Use of theHeterocyclic Compounds；Vol.4；Katritzky，A.R.；Rees，C.W.；Scriven E. F.V.Eds.；ElesevierNew York，1996，1-126.)在有机合成上它们经常被用作合成中间体，(Abu-Orabi，S.T.；Al-Hamdany，R.；Shahateet，S.；Abu-Shandi，K.Heterocycl.Commun.2000，6，443-449.Katritzky，A.R.；Vvedensky，V.Y；Tymoshenko，D.O.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 2001，2483-2486.)在医药和工业上常被用作一些具有生理活性的先导化合物，(Bertelli，L.；Biagi，G.；Calderone，V.；Giorgi，I.；Livi，O.；Scartoni，V；Barili，P.L.J.Heterocycl.Chem.2000，37，1169-1176.Lonning，P.E.Eur.J.Cancer 2000，36(Suppl.4)，S81-S82.Lang，G.；Plos，G.PCT Int.Appl.WO2002007689；Chem.Abstr.2002，136，139633.Biagi，G.；Calderone，V.；Giorgi，I.；Livi，O.；Scartoni，V.；Baragatti，B.；Martinotti，E.Farmaco 2001，56，841-849.)染料，(Kirk，R.E.in Encycopedia of Chemical Technology；Vol.3；InterscienceNewYork，2nd ed，1964，737-748.Hatanoka，K.Jpn.Pat.89287190；Chem.Abstr.1990，113，102285.)荧光物质，(Itoh，Y.；Ma，F.H.；Hoshi，H.；Oka，M.；Noda，K.；Ukai，Y.；Kojima，H.；Nagano，T.；Toda，N.Anal.Biochem.2000，287，203-209.Plater，M.J.；Greig，I.；Helfrich，M.H.；Ralston，S.H.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 2001.2553-2559.)防腐蚀剂，(Mori，Y.；Osawa，M.；Hori，M.；Nagashima，T.Eur.Pat.Appl.EP 1081250；Chem.Abstr.2001，134，210398.Han，J.H.U.S.Pat.Appl.Publ.US20020034876；Chem.Abstr.2002，136，255766.Umawatari，T.；Kondo，S.Jpn.KokaiTokkyo Koho JP 20021 05672；Chem.Abstr.2002，136，298315.)光稳定剂(Philips，D.Photochemistry，Chemical Society，London；1971，2，795-799.Konishi，M.；Nakata，Y.PCT Int.Appl.WO 2002014386；Chem.Abstr.2002，136，175527.)和农药(Yanase，Y.；Yoshikawa，Y.；Kawashima，H.；Takashi，A.；Akase，T.Jpn.KokaiTokkyo Koho JP 2001072507；Chem.Abstr.2001，1；4，233062.Yanase，Y.；Yoshikawa，Y.；Takashi，A.Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 2001072512；Chem.Abstr.2001，134，233064.Woodcroft，Bend，J.R.Can.J.Phyiol.Pharmocol.1990，68，1278-1279.)随着1H-1，2，3-三氮唑的用途的进一步扩展，其合成方法的研究也引起了人们更多的重视。其合成有两种常用的方法。第一种是用有机叠氮和炔类化合物发生1，3偶极环加成反应得到(方法a)，但是缺乏区域选择性，一般都得到两个异构体；(Degl’Innocenti，A.；Scafato，P.；Capperucci，A.；Bartoletti，L.；Mordini，A.；Reginato，G.Tetrahetron Lett.1995，36，9031-9034.Kobayashi，Y.；Yamashita，T.；Takahashi，K.；Kuroda，H.；Kumadaki，I.Chem.Pharm.Bull.1984，32，4402-4404.)而另一种方法是用带有一个供电子在和吸电子取代基的推拉烯烃和有机叠氮反应制得(方法b)，由于推拉烯烃强的电子极化和供电子取代基的定位作用，反应区域选择性地只得到一个对应地三氮唑啉，然后三氮唑啉消去一个小分子得到稳定的三氮唑，因此和第一种方法比起来有很大的优势。(Kadaba，P.K.；Stanovnik，B.；Tisler，M.in Advances in Heterocyclic Chemistry；Vol.37；Katritzky，A.R.Ed.；Academic PressOrlando，1980，217-349.) 近来的研究表明在具有生理活性的分子的关键部位引入氟原子，往往可以改变并显著增强其生理活性，特别是可以增强药物的治疗效果和药理活性。(Kirk，K.L.In Biochemistry of the Elements Series；E.Frieden，Ed.；Plenum PressNewYork，1991；Vol.9B.Filler，R.；Kobayashi，Y.；Yagupolskii，L.M.OrganofluorineCompound in Medical Chemistry and Biochemical Applications；ElesevierAmsterdam，1993.Smart，B.E.J.Fluorine Chem.2001，109，3-11.)虽然几种含三氟甲基的原料和叠氮反应得到过含氟的三氮唑，方法a(Carpenter，W.；Haymaker，A.；Moore，D.W.J.Org.Chem.1966，31，789-792.)路线相对较长，需要用四(二甲胺基)乙烯脱氟才能芳构化得到稳定的三氮唑，而方法b缺乏区域选择性，基本上得到等量的两个异构体。(Stepanova，N.P.；Orlova，N.A.；Galishev，V.A.；Turbanova，E.S.；Petrov，A.A.Zh.Org.Khim.1985，21，979-983.)
本发明利用发明人自己合成的含氟的丙烯酸衍生物，在无溶剂的条件下，和有机叠氮反应高产率地得到了5-氟烷基取代的三氮唑。由于此方法不使用溶剂，因此对环境没有污染，适宜工业生产。而且由于在此含氟的丙烯酸衍生物的3位带有一个四氢吡咯基，它起到了定位的作用，使反应区域专一性地得5-氟烷基取代的三氮唑，而没有4位异构体的生成。它的另一个作用是在不稳定的三氮唑啉生成后，它作为一个离去基团迅速离去，使期望的三氮唑以高的产率生成。同样的原因，我们用有机叠氮和β-烷氧基，氨基或取代氨基的三氟甲基乙烯基酮在无溶剂的条件下反应制得4位三氟乙酰基取代的的含氟1H-1，2，3-三氮唑化合物，而没有5位三氟乙酰基取代的产物。近年来，含偕二氟亚甲基的化合物的研究得到了人们的注意，因为很多的这样化合物都有潜在的生理活性。(Tozer，M.J.；Herpin，T.Tetrahedron 1996，52，8619-8683.Burkholder，C.R.；.Dolbier，W.R.Jr.；Medebielle，M.J.Fluorine.Chem.2001，109，39-48.)本发明利用生成的5-溴二氟亚甲基1H-1，2，3-三氮唑在四(二甲胺基)乙烯的作用下与醛反应得到对应的含二氟亚甲基的醇，然后在酸的作用下内酯化制备了一系列的二氟亚甲基化的三氮唑并吡喃酮的新化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型含氟1H-1，2，3-三氮唑类化合物；本发明的另一目的在于提供上述含氟1H-1，2，3-三氮唑类化合物的制备方法；本发明的目的在于提供上述含氟1H-1，2，3-三氮唑类化合物的用途。
本发明的新型含氟1H-1，2，3-三氮唑化合物具有如下分子结构式 其中，R1＝C1-5的烷基、α-或β-萘基、2-呋喃基、取代或未取代的苯基GAr-；Y＝H、C1-8的全氟烷基CnF2n+1、多氟烷基(CF2)kX、多氟醚基C2F4(OC2F4)mX、或者R5CH(OH)CF2，n＝1-8，k＝1-3，m＝1-3；G＝H、C1-4的烷基、X或W；Z＝COW，或者Y和Z＝COOCHR5CF2；所述的取代基，X是卤素，F、Cl、Br、I；W是CF3、OR、NH2、NHR、NRR`。R、R`是C1-4的烷基。其中R5＝C1-5的烷基，α-或β-萘基，2-呋喃基，取代或未取代的苯基GAr。
本发明的化合物可以以下四类结构的1H-1，2，3-三氮唑为例来说明 对第一类Y＝C1-8的全氟烷基CnF2n+1、多氟烷基(CF2)kX、多氟醚基C2F4(OC2F4)mX；W＝OR、NH2、NHR、NRR`；R1如前所述。对第二类W＝OR、NH2、NHR、NRR`；R1和R5如前所述。对第三类R1和R5如前所述。对第四类R1如前所述。
本发明的方法中典型的反应式如下 或者 本发明的上述新型含氟1H-1，2，3-三氮唑化合物可以通过下述四种方法分别制备1)分子式为R1N3的烷基或芳基叠氮和3-全氟烷基(或多氟烷基)-3-四氢吡咯基丙烯酸衍生物(结构如下所示)，在无溶剂或有机溶剂存在下，在50℃到回流条件下反应，反应时间为1～10天，反应制得第一类的含氟1H-1，2，3-三氮唑化合物，两者的摩尔比依次为20～1∶1，反应温度为50℃～回流温度，反应时间为1～10天。在烷基叠氮参与的反应中加入1-3当量的碱能明显地提高反应产率，碱可以是NaHCO3，Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3，NaOH，KOH等无机碱，也可以是如三乙胺、三丁胺、三辛胺、1，8-二氮杂环[4.3.0]-5-壬烯(DBU)，4-(N，N-二甲基)-吡啶或1，4-二氮杂环[2.2.2]辛烷等有机碱。反应结束后，过滤(用无机碱时)，除掉溶剂(用溶剂时)，然后柱层析分离得到期望的三氮唑，同时回收过量的叠氮。 2)在有机溶剂中和-5C～40C下，溴二氟甲基取代第一类的1H-1，2，3-三氮唑在四(二甲胺基)乙烯作用下与分子式为R5CHO的醛反应，三者的摩尔比依次为1∶1～1.3∶1～10，然后升温到在-30～40℃反应1～30小时。反应后过滤，然后用饱和氯化铵水溶液酸化，经乙酸乙酯萃取，水洗、干燥、蒸发掉溶剂后，再经重结晶或柱层析纯化得到第二类的含二氟亚甲基的1H-1，2，3-三氮唑。 3)在有机溶剂中，在有机酸或无机酸作用下，上述第二类的含二氟亚甲基1H-1，2，3-三氮唑，在60～120℃反应1-5天，蒸发掉溶剂后再经重结晶或柱层析纯化得到第三类的含二氟亚甲基的1H-1，2，3-三氮唑并吡喃酮的新型化合物。所述的有机酸中，有机酸可以是对甲苯磺酸，苯磺酸，甲基磺酸，三氟甲基磺酸，三氟醋酸，醋酸，无机酸可以是盐酸，硝酸，硫酸和一些固体超强酸。上述第二类的含二氟亚甲基1H-1，2，3-三氮唑与有机酸或无机酸摩尔比为0.005-1。 4)分子式为R1N3的烷基或芳基叠氮和β-烷氧基，氨基或取代氨基的三氟甲基乙烯基酮(结构如下所示)，在无溶剂或有机溶剂存在下在50℃到回流条件下反应，反应时间为1～10天，，两者的摩尔比依次为20～1∶1。反应结束后，除掉溶剂(用溶剂时)，然后柱层析分离得到期望的第四类的含氟1H-1，2，3-三氮唑化合物，同时回收过量的叠氮。 本发明中所用的有机溶剂可以是四氢呋喃、乙醚、石油醚、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷或氯仿等。上述反应视底物的不同而反应时间略有差别，结果可以较好的产率生成相应的含氟1H-1，2，3-三氮唑化合物，产率为40-95％，视底物的不同而反应产率略有差别。
本发明方法反应操作简便，条件温和，产率较高。特别是在制备第一类含氟1H-1，2，3-三氮唑化合物时可以用无溶剂条件，过量的叠氮可以回收，对环境没有污染，适宜工业生产。反应原料易得而且具有极为广泛的可变种类，所以可以在短时间内合成大量的含有不同取代基团的含氟1H-1，2，3-三氮唑类化化物。
具体实施例方式
通过下述的实施例将有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例15-氯二氟甲基-4-乙氧羰基-1-苯基-1氢-1，2，3-三氮唑的合成3-氯二氟甲基-3-吡咯基-丙烯酸乙酯(254mg，1mmol)加入到1ml苯基叠氮中，然后混合物的温度升高到78℃反应2天。19FNMR和TLC跟踪反应到完全。反应后直接用20∶1的正己烷/乙酸乙酯为淋洗剂柱层析回收过量苯基叠氮，接着用10∶1的正己烷/乙酸乙酯为淋洗剂柱层析，便得到目标化合物(253mg，84％)。黄色固体，熔点69.5-70.5℃。[FoundC，47.80；H，3.35；N，14.24.C12H10ClF2N3O2requires C，47.78；H，3.34；N，13.93％].IR(film，cm-1)2982，1723，1593，1560，1497，1375，1296，1254，1238，1153，1094，1058，1008，906，771.1H NMR(60MHz，CDCl3)δ1.47(3H，t，J＝7.0Hz)，4.52(2H，q，J＝7.0Hz)，7.34-7.74(5H，m).19F NMR(56.4MHz，CDCl3)δ-44.5.EI-MS(m/z)302/304(M++1，10/3)，256/258(12/4)，245/247(10/3)，189(42)，170(33)，144(19)，77(Ph+，100).
实施例25-(3-氯-1，1，2，2，3，3-六氟-丙基)-4-乙氧羰基-1-苯基-1氢-1，2，3-三氮唑的合成3-(3-氯-1，1，2，2，3，3-六氟-丙基)-3-吡咯基-丙烯酸乙酯(354mg，1mmol)加入到1ml苯基叠氮中，然后混合物的温度升高到78℃反应9天。19FNMR和TLC跟踪反应到完全。反应后直接用20∶1的正己烷/乙酸乙酯为淋洗剂柱层析回收过量苯基叠氮，接着用10∶1的正己烷/乙酸乙酯为淋洗剂柱层析，便得到目标化合物(369mg，92％)。透明油状物。[FoundC，42.07；H，2.71；N，10.68.C14H10F6ClN3O2requires C，41.86；H，2.51；N，10.46％].IR(film，cm-1)2984，1739，1593，1541，1496，1374，1297，1223，1192，1153，1219，1085，988，774，613.1H NMR(60MHz，CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝7.0Hz)，4.50(2H，q，J＝7.0Hz)，7.87-8.11(5H，m).19F NMR(56.4MHz，CDCl3)δ-117.0(2F，s)，-101.8(2F，s)，-66.5(2F，s).EI-MS(m/z)401(M+，1)，356/358(5/1)，328/330(5/1)，265(6)，215(6)，166(88)，144(23)，77(Ph+，100).
实施例35-氯二氟甲基-4-乙氧羰基-1-(苯基甲基)-1氢-1，2，3-三氮唑的合成3-氯二氟甲基-3-吡咯基-丙烯酸乙酯(254mg，1mmol)加入到1ml苄基叠氮和碳酸钠(120mg，1.1mmol)的混合物中，然后混合物的温度升高到90℃反应4天。19FNMR和TLC跟踪反应到完全。过滤掉固体后直接用10∶1的正己烷/乙酸乙酯为淋洗剂柱层析，回收过量苄基叠氮，接着用5∶1正己烷/乙酸乙酯为淋洗剂柱层析，便得到目标化合物(278mg，88％)。淡黄色固体，熔点58.0-59.5℃.[FoundC，49.61；H，3.67；N，13.59.C13H12ClF2N3O2requires C，49.46；H，3.83；N，13.31％].IR(film，cm-1)2988，1738，1634，1465，1332，1262，1241，1209，1130，1065，1043，921，793，731，696.1H NMR(60MHz，CDCl3)δ1.48(3H，t，J＝7.2Hz)，4.54(2H，q，J＝7.2Hz)，5.80(2H，s)，7.10-7.59(5H，m).19F NMR(56.4MHz，CDCl3)δ-44.8.EI-MS(m/z)316/318(M+，5/1)，286/288(2/1)，270/272(7/2)，258/260(2/1)，243/245(10/3)，214/216(22/8)，91(PhCH2+，100).
实施例45-氯二氟甲基-4-乙氧羰基-1-[(对硝基苯基)甲基]-1氢-1，2，3-三氮唑的合成3--氯二氟甲基-3-吡咯基-丙烯酸乙酯(167mg，0.66mmol)加入到对硝基苄基叠氮(800mg，4.5mmol)和碳酸钠(120mg，1.1mmol)的甲苯(10ml)悬浮液中，然后混合物的温度升高到回流，反应10天。19FNMR和TLC跟踪反应到完全。过滤，减压除去溶剂，然后用5∶1的正己烷/乙酸乙酯为淋洗剂柱层析回收过量对硝基苄基叠氮，接着用2∶1正己烷/乙酸乙酯为淋洗剂柱层析，便得到目标化合物(156mg，66％)。淡黄色固体，熔点113.5-115.0℃.[FoundC，43.23；H，3.01；N，15.81.C13H11ClF2N404requires C，43.29；H，3.07；N，15.53％].IR(film，cm-1)2982，1733，1607，1558，1525，1471，1433，1371，1347，1317，1299，1264，1250，1211，1107，847，731.1H NMR(60MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，4.51(2H，q，J＝7.2Hz)，5.92(2H，s)，7.39(2H，B of AB-system，J＝8.0Hz)，8.17(2H，A of AB-system，J＝8.0Hz).19F NMR(56.4MHz，CDCl3)δ-46.5.EI-MS(m/z)331(1)，315/317(38/12)，297(48)，288/290(M+-CO2Et，100/34)，136(90)，91(8)，78(67).
实施例55-溴二氟甲基-4-乙氧羰基-1-(苯基甲基)-1氢-1，2，3-三氮唑的合成3-溴二氟甲基-3-吡咯基-丙烯酸乙酯(298mg，1mmol)加入到1ml苄基叠氮和碳酸钠(120mg，1.1mmol)的混合物中，然后此混合物的温度升高到85℃反应5天。19FNMR和TLC跟踪反应到完全。过滤掉固体后直接用10∶1的正己烷/乙酸乙酯为淋洗剂柱层析回收过量苄基叠氮，接着用5∶1正己烷/乙酸乙酯为淋洗剂柱层析，便得到目标化合物(115mg，32％)。黄色固体，熔点62.0-63.0℃。[HMRS(EI)M+，Found 359.01224.C13H12BrF2N3O2requires 359.00809.].IR(film，cm-1)2991，1736，1564，1467，1334，1263，1210，1128，1042，1015，884，790，730.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，5.76(2H，s)，7.24-7.38(5H，m).19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-44.1.EI-MS(m/z)359/361(1/1)，314/316(2/2)，280(8)，252(5)，208(34)，91(PhCH2+，100)，77(3)，65(15)，51(3).
实施例65-(1，1-二氟-2-羟基-2-苯基-乙基)-4-乙氧羰基-1-苯基-1氢-1，2，3-三氮唑的合成在冰盐浴下，向5-溴二氟甲基-4-乙氧羰基-1-苯基-1氢-1，2，3-三氮唑(277mg，0.8mmol)和苯甲醛(0.424g，0.4mL，4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中，在半个小时内滴加四(二甲胺基)乙烯(176mg，0.21mL，0.88mmol)。保持冰盐浴一个小时后，回到室温反应17小时。反应完后过滤，用饱和氯化铵溶液(8mL)酸化，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤一遍。用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，然后用3∶1的正己烷/乙酸乙酯为淋洗剂柱层析，便得到目标化合物(203mg，68％)。白色固体，熔点146.0-148.0℃。[FoundC，61.41；H，4.78；N，10.97.C19H17F2N3O3requires C，61.12；H，4.59；N，11.25％].IR(film，cm-1)3445，3065，2984，1778，1717，1595，1546，1497，1249，1231，1170，1077，1014，766，738，693.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51(3H，t，J＝7.2Hz)，4.01(1H，d，J＝3.9Hz)，4.55(2H，q，J＝7.2Hz)，5.63(1H，ddd，J＝12.7，8.7，3.9)，6.89-7.49(10H，m).19F NMR(282 MHz，CDCl3)δ-100.3(AB-d，J＝273.0，12.7，8.7Hz).EI-MS(m/z)373(M+，8)，353(15)，328(1)，300(3)，281(1)，104(25)，77(Ph+，100)，51(20).
实施例77，7-二氟-6-苯基-1-苯基-6，7-二氢-1氢-吡喃[3，4-d]并1，2，3-三氮唑-4-酮的合成。
向5-(1，1-二氟-2-羟基-2-苯基-乙基)-4-乙氧羰基-1-苯基-1氢-1，2，3-三氮唑(56mg，0.15mmo1)的甲苯(10mL)溶液中加入对甲苯磺酸(10mg)，然后加热到85℃反应3天，TLC跟踪反应到完全。减压除去溶剂，然后用3∶1的正己烷/乙酸乙酯为淋洗剂柱层析，便得到目标化合物(34mg，0.1mmol，69％)。白色固体，熔点191.0-195.0℃。[FoundC，62.58；H，3.74；N，12.46.C17H11F2N3O2requires C，62.39；H，3.39；N，12.84％].IR(film，cm-1)3087，1770，1598，1575，1513，1457，1393，1200，1154，1124，1085，1074，1022，762，729，709，688.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.76(1H，dd，J＝20.4，5.1Hz)，7.47-7.74(10H，m).19F NMR(282 MHz，CDCl3)δ-105.9(AB-d，J＝276.8，20.4，5.3Hz).EI-MS(m/z)327(M+，13)，165(100)，105(3)，77(28)，51(12).
实施例81-苯基-4-三氟乙酰基-1氢-1，2，3-三氮唑(水合物)的合成β-乙氧基三氟甲基乙烯基酮(1mmol，168mg)加入到1ml苯基叠氮中，然后混合物的温度升高到80℃反应2.5天。19FNMR和TLC跟踪反应到完全。反应后直接用20∶1的正己烷/乙酸乙酯为淋洗剂柱层析回收过量苯基叠氮，接着用5∶1的正己烷/乙酸乙酯为淋洗剂柱层析，便得到目标化合物(123mg，51％)。白色固体，熔点87-89℃。Anal.Calcd for C10H8F3N302C，46.34；H，3.11；N，16.21；FoundC，46.46；H，2.90；N，16.37；IR(KBr)v 3306(m，O-H)，3135(m)and 3079(m，＝CH)，1502(w，C＝C)，1197(vs)and 1172(vs，C-F)，764(s)and 690(m，＝CH)cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.72(1H，s，triazole 5-H)，7.55-7.83(5H，m，PhH)，1.62(br，H2O)；19F NMR(282 MHz，CDCl3)δ-74.6(s，CF3)and(56.4MHz，(CD3)2CO)δ-84.8(s，CF3)；EIMS m/z241(M+-H2O，19)，213(M+-H2O-N2，2)，172(M+-H2O-CF3，7)，144(M+-H2O-COCF3，100)，116(M+-H2O-COCF3-N2，52)，77(C6H5+，87)，69(CF3+，11).
实施例91-对氯苯基-4-三氟乙酰基-1氢-1，2，3-三氮唑(水合物和非水合物的混合物)的合成β-乙氧基三氟甲基乙烯基酮(1mmol，168mg)加入到1ml对氯苯基叠氮中，然后混合物的温度升高到80℃反应2天。19FNMR和TLC跟踪反应到完全。反应后直接用10∶1的正己烷/乙酸乙酯为淋洗剂柱层析回收过量对氯苯基叠氮，接着用3∶1的正己烷/乙酸乙酯为淋洗剂柱层析，便得到目标化合物(212mg，77％)。白色固体，熔点104-108℃。HRMS for C10H5ClF3N3OCalculated275.00732；Found275.00676.IR(KBr)v 3277(s，O-H)，3182(m)and 3077(m，＝CH)，1503(s，C＝C)，1208(vs)，1182(vs)and 1053(vs，C-F)，831(s，＝CH)，743(m)and 621(m，C-Cl)cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(1H，s，triazole 5-H)，7.58-7.78(4H，AA’BB’system，J＝9Hz，PhH)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-74.7(s，CF3)and(282MHz，(CD3)2CO)δ-73.9(s，CF3，non-hydrated form)and-83.4(s，CF3，hydrated form)；EIMS m/z275(M+，23)，247(M+-N2，2)，206(M+-CF3，6)，178(M+-CF3-N2，100)，150(M+-COCF3-N2，80)，111(ClC6H4+，35)，75(Ph+-2，42)，69(CF3+，9)；HRMS for C10H5ClF3N3OCalculated275.00732；Found275.00676.
实施例101-邻甲基苯基-4-三氟乙酰基-1氢-1，2，3-三氮唑(水合物和非水合物的混合物)的合成β-乙氧基三氟甲基乙烯基酮(1mmol，168mg)加入到1ml邻甲基苯基叠氮中，然后混合物的温度升高到80℃反应6天。19FNMR和TLC跟踪反应到完全。反应后直接用10∶1的正己烷/乙酸乙酯为淋洗剂柱层析回收过量邻甲基苯基叠氮，接着用3∶1的正己烷/乙酸乙酯为淋洗剂柱层析，便得到目标化合物(173mg，68％)。白色固体，熔点62-65℃。HRMS for C11H8F3NOCalculated227.05580；Found227.05639.IR(KBr)v 3311(m，O-H)，3128(m，＝CH)，1727(w，C＝O)，1495(w，C＝C)，1471(w)and 1447(w，-CH3)，1270(m)，1190(vs)，1179(vs)and 1081(m，C-F)，767(m，＝CH)cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(1H，s，triazole 5-H)，7.34-7.52(4H，m，PhH)，2.24(s，-CH3)；19F NMR(56.4MHz，CDCl3)δ-74.1(s，CF3)and(282MHz，(CD3)2CO)δ-73.8(s，CF3，non-hydrated form)and -83.5(s，CF3，hydrated form)；EIMS m/z255(M+，13)，226(M+-N2，2)，186(M+-CF3，5)，158(M+-COCF3，73)，130(M+-COCF3-N2，100)，91(CH3C6H4+，71)，77(Ph+，20)，69(CF3+，16)。
实施例11生理活性利用俄罗斯莫斯科生物医药所开发的新型软件PASS，预测含氟三氮唑的生理活性，该软件建立在已知的结构与活性的经验的基础上，经测试平均准确率可达80％。以下三个化合物被预测出有较强的生理活性，其他的化合物正在进一步的测试中。1-苯基-4-三氟乙酰基-1氢-1，2，3-三氮唑(水合物)Anticonvulsant(抗惊厥，抗痉挛)Pa值0.533；Pi值0.039.Analgesic(止痛)Pa值0.510；Pi值0.045.Nucleotide metabolism regulator(核苷代谢调节)Pa值0.504；Pi值0.076.Cardiovascular analeptic(心血管兴奋)Pa值0.503；Pi值0.110.1-对氯苯基-4-三氟乙酰基-1氢-1，2，3-三氮唑(水合物和非水合物的混合物)Anticonvulsant(抗惊厥，抗痉挛)Pa值0.581；Pi值0.028.Uricosuric(促尿酸尿)Pa值0.531；Pi值0.036.Analgesic(止痛)Pa值0.526；Pi值0.042.Hypnotic(催眠)Pa值0.501；Pi值0.082.1-邻甲基苯基-4-三氟乙酰基-1氢-1，2，3-三氮唑(水合物和非水合物的混合物)Bone formation stimulant(促骨生成)Pa值0.539；Pi值0.031.
权利要求
1.一种含氟1H-1，2，3-三氮唑化合物，其特征是具有如下分子结构式 其中，R1＝C1-5的烷基、α-或β-萘基、2-呋喃基、取代或未取代的苯基GC6H4；Y＝H、C1-8的全氟烷基CnF2n+1、多氟烷基(CF2)kX、多氟醚基C2F4(OC2F4)mX、或者R5CH(OH)CF2，n＝1-8，k＝1-3，m＝1-3；G＝H、C1-4的烷基、X或W；Z＝COW，或者Y和Z＝COOCHR5CF2；所述的取代基，X是卤素，F、Cl、Br、I；W是CF3、OR、NH2、NHR、NRR`、R、R`是C1-4的烷基，其中R5＝C1-5的烷基，α-或β-萘基，2-呋喃基，取代或未取代的苯基GC6H4。
2.如权利要求1所述的一种含氟1H-1，2，3-三氮唑化合物合成方法，其特征是如下结构式的1H-1，2，3-三氮唑 或 其中，Y＝C1-8的全氟烷基CnF2n+1、多氟烷基(CF2)kX、多氟醚基C2F4(OC2F4)mX；W＝OR、NH2、NHR、NRR`；R1和R5如权利要求1所示。
3.如权利要求1所述一种1，2，3-三氮唑化合物的制备方法，其特征是由下述1)、2)、3)和4)四种方法分别制得1)在无溶剂或有机溶剂中、有机或无机碱存在下和50℃到回流条件下，分子式为R1N3的烷基或芳基叠氮、结构式为 的3-全氟烷基(或多氟烷基)-3-四氢吡咯基丙烯酸衍生物反应1～10天，生成结构式为 的含氟1H-1，2，3-三氮唑化合物，所述的烷基或芳基叠氮、3-全氟烷基(或多氟烷基)-3-四氢吡咯基丙烯酸衍生和有机或无机碱的摩尔比依次为20～1∶1∶0-5；2)在有机溶剂中和-5℃～40℃下，如1)所述的Y＝BrCF2的产物在四(二甲胺基)乙烯作用下与分子式为R5CHO的醛反应，三者的摩尔比依次为1∶1～1.3∶1～10，反应1～30小时得到结构式为 的1H-1，2，3-三氮唑；3)在有机溶剂中，在有机酸或无机酸作用下，上述2)的1H-1，2，3-三氮唑产物，在60～120℃反应1-5天得到结构式为 的1H-1，2，3-三氮唑并吡喃酮的化合物，上述2)的1H-1，2，3-三氮唑产物与有机酸或无机酸摩尔比为0.005-1；4)在无溶剂或有机溶剂存在下和50℃到回流条件下，分子式为R1N3的烷基或芳基叠氮和结构式为 的β-烷氧基、氨基或取代氨基的三氟甲基乙烯基酮反应1～10天制得结构式为 的含氟1H-1，2，3-三氮唑化合物，两者的摩尔比依次为20～1∶1。
4.权利要求2所述一种1，2，3-三氮唑化合物的制备方法，其特征方法(2)中，所述的烷基叠氮、3-全氟烷基(或多氟烷基)-3-四氢吡咯基丙烯酸衍生物和有机或无机碱的摩尔比依次为20～1∶1∶0.5-3。
5.如权利要求2所述的一种含氟1H-1，2，3-三氮唑化合物的制备方法，其特征是反应中使用的有机溶剂可以是四氢呋喃、乙醚、石油醚、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷或氯仿。
6.权利要求2所述的一种含氟1H-1，2，3-三氮唑化合物的制备方法，其特征是所述的有机或无机碱中，无机碱是一价或二价金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；所述的有机碱是三乙胺、三丁胺、三辛胺、1，8-二氮杂环[4.3.0]-5-壬烯(DBU)，4-(N，N-二甲基)-吡啶或1，4-二氮杂环[2.2.2]辛烷。
7.权利要求2所述的一种含氟1H-1，2，3-三氮唑化合物的制备方法，其特征是所述的有机酸中，有机酸可以是对甲苯磺酸，苯磺酸，甲基磺酸，三氟甲基磺酸，三氟醋酸，醋酸，无机酸可以是盐酸，硝酸，硫酸和一些固体超强酸。
8.利要求2所述一种1，2，3-三氮唑化合物的用途，其特征该化合物用于制备药物。
全文摘要
本发明涉及一种新型含氟1H－1,2,3－三氮唑化合物、此种新型含氟1H－1,2,3－三氮唑化合物的一种新型、简便、高效的制备方法及其用途。该种含氟1H－1,2,3－三氮唑化合物具有如下的结构式,其中,R
文档编号C07D249/04GK1422850SQ0215129
公开日2003年6月11日 申请日期2002年12月13日 优先权日2002年12月13日
发明者朱仕正, 彭卫民 申请人:中国科学院上海有机化学研究所