专利名称：酮基泛酸内酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种生产酮基泛酸内酯(ketopantolactone)的氧化方法。更具体地说，本发明涉及一种在微波场中将泛酸内酯氧化为酮基泛酸内酯的方法。
酮基泛酸内酯是在生产泛酸的过程中重要的中间体，泛酸是B复合维生素的一员和辅酶A成分的组分。酮基泛酸内酯的不对称氢化产生了(D)-(-)-泛酸内酯，从其可以生产泛酸。
将下式化合物泛酸内酯 氧化为下式酮基泛酸内酯 的方法已经描述在各种出版物中，例如在日本Kokai 04/095087A2(CA117，69720m)使用二氧化锰进行氧化；日本Kokai 04/095086A2(CA117，69719t)和日本Kokai 05/306276A2(CA120，163965d)使用二甲基亚砜进行氧化；日本Kokai 61/242586A2(CA107，5783v)和Recl.Trav.ChimPays-Bas 110(5)，155-7(1991)微生物氧化；Synth.Commun.14(7)，697-700(1984)钌催化的需氧氧化；和Angew.Chem.96(7)，519-520(1984)用叔丁基氢过氧化物进行的钌催化的脱氢。
迄今可用的方法在用于工业生产酮基泛酸内酯中在产率、选择性和反应时间方面是不令人满意的。
已经发现酮基泛酸内酯可以通过用高碘酸盐(IO4-，也称为“偏高碘酸盐”；在下面称为“高碘酸盐”时也包括“偏高碘酸盐”)从泛酸内酯以优异的选择性和转化率和较短的反应时间来生产，其中在钌催化剂存在下，在含水溶剂体系中和在微波场中进行。因此，本发明提供一种将泛酸内酯氧化成酮基泛酸内酯的方法，包括用高碘酸盐在钌催化剂存在下、在含水溶剂体系中和在微波场中进行氧化。
在本发明方法中使用的高碘酸盐合适地是碱金属高碘酸盐，例如高碘酸钠或高碘酸钾[Na+IO4-或K+IO4-]。钌催化剂可以是在氧化方法中常用的并能溶于本发明方法所用含水溶剂体系中的任何钌催化剂。这些催化剂的例子是钌(III)盐，例如卤化钌(III)，特别是氯化钌(III)[RuCl3]和溴化钌(III)[RuBr3]，和氧化钌，特别是氧化钌(III)[Ru2O3]及其水合物，和氧化钌(IV)[RuO2]及其水合物。优选的催化剂是氯化钌(III)。
这里使用的术语“含水溶剂体系”表示一种溶剂体系，包括水和有机水混溶性溶剂的混合物，其中在该混合物中泛酸内酯和酮基泛酸内酯是可溶的。有机溶剂必须是至少部分可溶于水中；根据所用的有机溶剂，该体系通常是两相体系。这种情况例如是乙酸乙酯用作有机溶剂。合适的有机溶剂的例子是脂族酯，例如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；环酯，例如γ-丁内酯；和碳酸酯(“碳酸酯”)，例如碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯。优选的是两相含水溶剂体系。水与有机溶剂在含水溶剂体系中的体积比合适地是约1.5∶1至10∶1，优选约3∶1至5∶1。水在溶剂体系中的量与原料泛酸内酯的量之比合适地是约1-5ml水/mmol泛酸内酯，优选约1.5-2.5ml水/mmol泛酸内酯。优选的有机溶剂是乙酸乙酯，优选的含有乙酸乙酯作为有机溶剂的含水溶剂体系是约2体积的水与1体积的乙酸乙酯的混合物。
与特定的性质无关，在本发明方法中使用的高碘酸盐相对于原料泛酸内酯而言的用量合适地是约4-10g/1g泛酸内酯，优选约4.5-6.5g/1g泛酸内酯。
在钌催化剂的相对量方面，合适地是约0.001-0.05g钌催化剂/1g泛酸内酯，优选约0.01-0.015g所述催化剂/1g泛酸内酯。
微波场可以通过任何常规的微波发生装置提供。这里使用的术语“微波”表示电磁谱的300MHz至30GHz的范围，因此对应于1m至1cm的波长。为了不干扰雷达波长(1cm-25cm)，工业微波发射器按照国际规定的需要在12.2cm(2.45GHz)或33.3cm(900MHz)波长下操作。在这方面参见Chem.Soc.Rev.20，1-47(1991)。因此，在本发明的优选实施方案中，应用的微波场具有约12.2cm或约33.3cm的波长。微波场通常用于促进约1-60分钟的氧化，优选约5-40分钟，特别优选约10-30分钟。
适用于本发明方法的微波反应器例如是在“Ethos”范围内的那些，例如Ethos 1600反应器，例如由MLS GmbH，Auenweg 37，D-88299Leutkirchim Allgu，德国(德国外的供应者例如是Milstone S.r.l.，ViaFatebenefratelli，1/5，I-24010 Sorisole(BG)，意大利，和Milstone Inc.，160BShelton Road，Monroe，CT 06468，USA)。一般地，在本发明方法中的辐照使用约400W-1000W的辐照能量，更优选约500W-800W。
微波场优选在本发明方法的氧化工艺中使用，使得氧化在所用含水溶剂体系的沸点温度下进行。
在本发明方法的优选实施方案中，将微波场应用到泛酸内酯和钌催化剂在适宜含水溶剂体系中的溶液中，直至反应混合物的温度达到其沸点，即回流温度，此时加入高碘酸盐氧化剂。该反应例如通过气相色谱合适地监测，以确定泛酸内酯转化成所需酮基泛酸内酯的最佳点。以此方式，可以避免形成不需要的产物，这种产物在反应时间不必要地延长的情况下发生并会降低酮基泛酸内酯的最终产率。在已经达到泛酸内酯向酮基泛酸内酯的最佳转化之后，通常是在初始泛酸内酯转化80％之后，反应溶液被冷却并分离出所需的产物酮基泛酸内酯，所述分离合适地通过分离两个溶剂相并在过滤除去固体物质之后蒸发非水相来进行。水相通常含有未反应的物质，和在需要时可以循环以回收未反应的泛酸内酯。
以下实施例说明本发明实施例将29.5g的泛酸内酯、300mg的氯化钌(III)、400ml的水和200ml的乙酸乙酯的混合物在搅拌下通过施加微波场加热到回流温度，该微波场是从输出能量为700W的微波反应器(Ethos 1600，从MLS GmbH，D-88299Leutkirch im Allgu，德国)产生。在10分钟内将145.5g的(偏)高碘酸钠加入沸腾的混合物中。该反应混合物然后再搅拌20分钟，然后快速冷却。有机相从水相中分离出来，碘酸钠沉淀在抽吸过滤出的前一相中，并用20ml乙酸乙酯洗涤5次。两相混合物分离，水相用50ml乙酸乙酯萃取2次。组合的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。如此获得纯度为98％的酮基泛酸内酯，产率是基于初始泛酸内酯计的60％。从水相中可以分离出额外的12％产物。未反应的泛酸内酯从水相回收。
按照此工序，可以实现初始泛酸内酯向酮基泛酸内酯的转化率为80％，选择性为0.95。
权利要求
1.一种将泛酸内酯氧化成酮基泛酸内酯的方法，包括用高碘酸盐在钌催化剂存在下、在含水溶剂体系中和在微波场中进行氧化。
2.根据权利要求1的方法，其中高碘酸盐是碱金属高碘酸盐，优选高碘酸钠或高碘酸钾。
3.根据权利要求1或2的方法，其中钌催化剂是能溶于所用含水溶剂体系的钌(III)盐，优选卤化钌(III)或氧化钌或其水合物。
4.根据权利要求3的方法，其中钌(III)盐是氯化钌(III)、溴化钌(III)、氧化钌(III)或其水合物，或氧化钌(IV)或其水合物。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中含水溶剂体系中的有机溶剂是脂族酯，优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯；环酯，优选γ-丁内酯；或碳酸酯，优选碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中水与有机溶剂在含水溶剂体系中的体积比合适地是约1.5∶1至10∶1，优选约3∶1至5∶1。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中含水溶剂体系是包含乙酸乙酯作为有机溶剂的两相溶剂体系。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其中高碘酸盐相对于原料泛酸内酯的用量而言是约4-10g/1g泛酸内酯，优选约4.5-6.5g/1g泛酸内酯。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其中使用约0.001-0.05g钌催化剂/1g泛酸内酯，优选约0.01-0.015g所述催化剂/1g泛酸内酯。
10.根据权利要求1-9任一项的方法，其中微波场具有约12.2cm或约33.3cm的波长。
11.根据权利要求1-10任一项的方法，其中施加微波场使得在所用含水溶剂体系的沸点温度下进行氧化。
全文摘要
本发明涉及一种将泛酸内酯氧化成酮基泛酸内酯的方法，包括用高碘酸盐在钌催化剂存在下、在含水溶剂体系中和在微波场中进行氧化。酮基泛酸内酯是在生产泛酸的过程中重要的中间体，泛酸是B复合维生素的一员和辅酶A的成分。酮基泛酸内酯的不对称氢化产生了(D)－(－)－泛酸内酯，从其可以生产泛酸。
文档编号C07D307/60GK1649860SQ03809306
公开日2005年8月3日 申请日期2003年4月9日 优先权日2002年4月25日
发明者W·伯拉斯, R·卡格, M·尼西特, B·翁德鲁什卡 申请人:Dsm Ip资产有限公司