专利名称：取代的吡唑啉酮衍生物及其制备方法与药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及芳甲叉基(芳苄基)取代的吡唑啉酮衍生物或其符合药用的盐，其制备方法和包含芳甲叉基(芳苄基)取代的吡唑啉酮衍生物的药物组合物。
背景技术：
作为糖尿病的治疗药物已经使用过各种各样的双胍和磺酰脲类化合物，但是，双胍类药物有胃肠道反应，如恶心、腹胀、腹泻、上腹不适等副作用，磺脲类药物有低血糖副作用。这样，在使用它们的时候，就要求注意预防措施，研究糖尿病的新的治疗药物希望没有这些副作用。Takeda公司开发了一类新的化合物，5-(4-烷氧苄基)-2，4-噻唑烷二酮衍生物(Chem.Phar.Bull.1982，30，3580-3600)。这些化合物能够提高组织对胰岛素的敏感性，可以不过分刺激胰岛素的分泌而降低血糖。
发明内容
本发明要解决的问题是提供与以往不同的、具有全新化学结构类型的治疗II型糖尿病的新化合物及其它们的盐，它们在较低剂量时具有高效低毒，可以显著降血糖效果和显著提高外源性胰岛素利用率，本发明包括该新化合物的制备方法。准确地说，本发明的目的是提供1-苯基-3-甲基-4-(取代)苯甲叉基(或苄基)吡唑啉-5-酮类化合物，其制备方法，其作为抗糖尿病药物的用途以及在治疗胰岛素抵抗(insulin resistance)的代谢综合症中的用途，以及含有这些化合物的药物组合物。
为解决上述问题本发明提供如下技术解决方案。
由下述通式(I)表示的化合物或其药用盐
式中R1是氢、C1-C8直链或支链烷基或C1-C8直链或支链烷氧基；R2、R3、R4和R5相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烷氧基，羟基，氰基、甲硫基、甲砜基；n表示1-4的整数；L和M分别表示氢或L和M相连生成一个化学键。
通式(I)化合物或其药用盐，其中优选式中R1是C1-C6直链或支链烷基或C1-C6直链或支链烷氧基，R1可以取代在苯环相应2-或3-位；R2、R3、R4和R5相同或不同，各自独立地表示C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基，R2、R3、R4和R5取代在各苯环相应的邻位、间位或对位；n表示1-2的整数。
通式(I)化合物或其药用盐，其中更优选式中R1是C1-C4直链或支链烷基或C1-C4直链或支链烷氧基；R2、R3、R4和R5相同或不同，各自独立地表示C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基。
通式(I)化合物或其药用盐，其中最为优选R1是氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基；R2、R3、R4和R5相同或不同，各自独立地表示氢、氟、氯或甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基，氰基、甲硫基和甲砜基等，n表示整数1或2。
前述通式(I)化合物或其药用盐的制备方法，包括式(II)化合物与式(III)化合物反应在0℃到120℃的条件下，进行0.5到5小时的缩合反应，催化剂选自氨、胺或其羧酸盐、醋酸铵或它们的混合物，生成式(I-1)化合物；
式中R1是氢、C1-C8直链或支链烷基或C1-C8直链或支链烷氧基；R2、R3相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烷氧基，羟基，氰基、甲硫基、甲砜基；n表示1-4的整数； 式中R4和R5相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烷氧基，羟基，氰基、甲硫基、甲砜基； 式中R1是氢、C1-C8直链或支链烷基或C1-C8直链或支链烷氧基；R2、R3、R4和R5相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烷氧基，羟基，氰基、甲硫基、甲砜基；n表示1-4的整数；L和M分别表示氢或L和M相连生成一个化学键。
通式(I)化合物或其药用盐的制备方法，还包括使式(I-1)化合物还原，生成L和M都代表氢的式(I-2)化合物
式中R1，R2、R3、R4和R5如上所述。
式(II)化合物， 式中R1是氢、C1-C8直链或支链烷基或C1-C8直链或支链烷氧基；R2、R3相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烷氧基，羟基，氰基、甲硫基、甲砜基；n表示1-4的整数；式(II)中不包括n＝1，R1＝R2＝R3＝H的化合物。
上述式(II)化合物，较优选的式中R1是C1-C6直链或支链烷基或C1-C6直链或支链烷氧基，R1可以取代在苯环相应2-或3-位；R2、R3相同或不同，各自独立地表示C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基，R2、R3取代在各苯环相应的邻位、间位或对位；n表示1-2的整数。
本发明包括药物组合物，含有治疗有效量的通式(I)表示的化合物或其药用盐和常规药用载体。
本发明还包括通式(I)化合物或其药用盐在制备治疗糖尿病和胰岛素抵抗的代谢综合症药物中的应用。
发明人发现当用1-苯基-3-甲基-吡唑啉-5-酮取代噻唑烷-2，4-二酮环残基，可以得到具有显著降血糖效果和显著提高外源性胰岛素利用率的芳甲叉基(芳苄基)取代的吡唑啉酮衍生物。
通式(I)化合物包括通式(I-1)化合物和通式(I-2)化合物，下面进一步描述其中化合物相应的制备方法。
当n＝1-2，R4＝R5＝H，L和M相互结合形成一个键时，制备通式(I-1)化合物的方法有 式中每个符号如上述的定义。
这个方法包括通式(II)和式(III)化合物反应得到式(I-1)。
(式中R1、R2和R3如上所述)， 必要时，可以接着将反应产物还原。
制备通式(I-2)的化合物，使式(I-1)化合物还原，以生成式(I-2)化合物
式中R1，R2和R3如上所述。
通式(I)的化合物(其中n＝1-2)，就是通式(I-1)表示的化合物，可以通过式(II)的化合物和式(III)的化合物进行反应生成，如果需要的话，紧接着还原反应产物。化合物(II)和化合物(III)的反应通常在适当的溶剂和催化剂存在下完成，并且这个反应可以得到化合物(I-1)，即所希望的化合物(I)，其中n＝1-2。(参考文献《药物合成反应》，北京化学工业出版社，2003，213-216)这样的溶剂包括苯、甲苯等有机溶剂，并不限于苯或甲苯，而催化剂包括氨、胺或其羧酸盐，如吡啶、哌啶、二乙胺等有机碱或他们的羧酸盐，以及氨、醋酸铵或氨基酸等。这个缩合反应(Knoevenagel)通常在0℃到120℃进行，最好在50℃到100℃进行，反应时间通常式0.5到5小时。
本发明中使用的化合物(III)是在百灵威化学公司购买的化学试剂，化学纯，未经进一步处理直接使用。
通式(I-2)表示的化合物可以通过用通式(I-1)表示的化合物催化氢化得到，催化剂可以使用Raney-Ni、5％的Pd/C或10％的Pd/C，最好是5％的Pd/C；氢气压力可以从1atm到10atm；氢化温度可以采用室温到100℃，最好是40℃；氢化的溶剂可以从苯、甲苯等芳族烃中选取，也可以从乙醚、四氢呋喃等醚类化合物中选取，还可以从甲醇、乙醇和异丙醇等醇类中选取；反应时间1-5小时。(参考文献J Med.Chem.，1998，41(11)1927-1933.)本发明的化合物(I)对哺乳动物显示出较强的血糖降低作用，对人体用于治疗高血糖、糖尿病和它们的并发症是有价值的。关于给药方法，它们可以制成通常的剂型(如片剂、胶囊、粉剂和粒剂等)口服使用。这些化合物的口服剂量为每天每公斤体重为0.01到10mg，每天一次或每周二次到四次。
本发明的原料化合物(II)可以通过如下步骤制备。
式中R1，R2、R3和n如上所述。
取代的恶唑类化合物和(取代)对羟基苯甲醛在溶剂中，在碱催化剂存在下进行醚化反应，得到化合物(II)。反应的溶剂苯、甲苯、乙醚、二氧六环等非极性溶剂，也可以用甲醇、乙醇、DMF等极性溶剂，催化剂可以用氢氧化钠、氢氧化钾等强碱，也可以用碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等弱碱，还可以使用吡啶、哌啶等有机碱。反应温度从室温到120℃，最好在50℃到100℃。反应时间为1到10小时。(参考文献Eur.J.Med.Chem.，2001，3631-42.)除去R1＝R2＝R3＝H时的化合物(II)(n＝1)，为本发明中新的合成中间体。
化合物(IV)可以用文献Ber.，1915，48897、Chem.Pharm.Bull.，1971，19(10)2050-2057和应用化学，2004，21(1)104-106中报道的方法或相似于它们的步骤制备，化合物(V)都为市售的化学试剂。
用常规方法，可以将本发明如上通式化合物(I)所示的芳甲叉基(芳苄基)取代的吡唑啉酮衍生物转化成其药学上可以接受的盐。这些盐的例子包括与无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸等)的酸加成盐、与有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、马来酸、乳酸、苹果酸、谷氨酸等)的酸加成盐、和与无机碱(如钠盐、钾盐、钙盐等)的盐。
下面介绍的实例、参考例和试验例为特别说明本发明。但是十分清楚，本发明并不限于这些实例。
具体实施例方式
实例一
3-甲基-1-苯基-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)甲氧基]-苯甲叉基-2-吡唑啉-5-酮的制备(1)a.4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)甲氧基-苯甲醛(II)的制备将5.50g(26.5mmol)4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑(化合物IV，R2＝R3＝H。参照文献Ber.，1915，48897和Chem.Pharm.Bull.，1971，19(10)2050方法制备。)、对羟基苯甲醛3.23g(26.5mmol)、碳酸钾7.32g(53mmol)和DMF80ml混合，80℃搅拌3h。冷却后，加水，将未反应的碳酸钾溶解，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，水洗至中性，最后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，得到粗品。粗品用2.5mol/L的NaOH溶液浸泡30min，过滤，水洗至中性，红外灯下干燥，得黄色固体7.51g，产率96.7％，mp112～114℃。
b.3-甲基-1-苯基-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)甲氧基]-苯甲叉基-2-吡唑啉-5-酮(I)的制备将0.71g(2.4mmo1)化合物(II，R2＝R3＝H)、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮0.42g(2.4mmol)和20ml无水乙醇混合，加入催化量的哌啶，回流反应3h。冷却后，有大量固体析出，抽滤，乙醇洗涤，红外灯下干燥，得橘红色固体0.31g，产率79％，mp128～130℃。
IR(cm-1)1680(C＝O)；1HNMR(500Hz，CDCl3)，δ(ppm)2.34(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，5.11(s，2H，CH2)，7.12～7.16(d，2H，Ar-H)，7.17～7.20(d，1H，Ar-H)，7.33(s，1H，CH)，7.38～7.47(m，5H，Ar-H)，7.96～7.99(d，2H，Ar-H)，8.01～8.04(q，2H，Ar-H)，8.59～8.62(d，2H，Ar-H)。
Anal.C28H23N3O3Found(％)C74.52 H4.96 N9.23Calcd(％)C74.82 H5.16 N9.35实例二3-甲基-1-苯基-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)甲氧基]-苄基-2-吡唑啉-5-酮(2)的制备将1.2g(2.7mmol)化合物(I，R1＝R2＝R3＝H)溶解在20ml二氧六环中，0.06g5％Pd/C做催化剂，常温常压下通氢搅拌，至不再吸氢为止。将反应混合物过滤，回收催化剂，滤液浓缩，无水甲醇重结晶。晶体完全析出后，过滤，少量甲醇洗涤，红外灯下干燥，得白色固体0.48g，产率89.4％，mp137～138℃。
IR(cm-1)2922 ESI-MS452[M+H]+，474[M+Na]+；Anal.C28H25N3O3Found(％)C74.25 H5.64 N9.03Calcd(％)C74.48 H5.58 N9.31实例三3-甲基-1-苯基-4-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)甲氧基]-苯甲叉基-2-吡唑啉-5-酮(3)的制备a.3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)甲氧基-苯甲醛的制备参照参照实例一中a的制备方法由4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑和香兰素制得。产品为淡黄色固体，产率72.1％，mp120～122℃。
b.参照实例一b的制备方法。产品为橘红色固体，产率78.8％，mp192～193℃。
IR(cm-1)1675(C＝O)；1HNMR(500Hz，CDCl3)，δ(ppm)2.35(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，4.03(s，3H，CH3)，5.18(s，2H，CH2)，7.17～7.21(m，2H，Ar-H)，7.33(s，1H，CH)，7.39～7.46(m，5H，Ar-H)，7.69～7.72(q，1H，Ar-H)，7.94～7.97(d，2H，Ar-H)，8.00～8.03(q，2H，Ar-H)，9.01～9.02(d，1H，Ar-H)；Anal.C29H25N3O4Found(％)C71.78 H5.10 N8.29Calcd(％)C72.64 H5.25 N8.76实例四3-甲基-1-苯基-4-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)甲氧基]-苄基-2-吡唑啉-5-酮(4)的制备参照实例二的制备方法由实例三的产物制得。产品为淡黄色固体，产率60.2％，mp180℃。
IR(cm-1)3057 Anal.C29H27N3O4Found(％)C71.96 H5.93 N8.80
Calcd(％)C72.33 H5.65 N8.73实例五3-甲基-1-苯基-4-{3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(4-氯苯基)-4-噁唑基]甲氧基}-苯甲叉基-2-吡唑啉-5-酮(5)的制备a.4，5-二甲基-2-(4-氯苯基)-3-氧-噁唑的制备将8g(0.080mol)丁二酮一肟和13.2g(0.094mol)4-氯苯甲醛溶解在20ml浓盐酸中，室温搅拌5h。冷却后，向反应液中加入相同体积的水，再加KOH溶液至碱性，静置冷却后抽滤，饱和食盐水洗至中性，乙醚洗涤至白色，P2O5真空干燥，得白色固体9.94g，产率60.0％，mp136～138℃。
b.4-氯甲基-5-甲基-2-(4-氯苯基)-噁唑的制备将上步产物1.04g(5.0mmol)溶于10ml氯仿中，将POCl30.5ml(5.5mmol)溶于另外的10ml氯仿中，将后者加入前者中，缓慢升温至回流，反应2h。冷却后，在冰水浴中向反应液滴加浓氨水至弱碱性。分出有机层，水洗至中性，最后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，石油醚重结晶，倒出清液，冷却后析出晶体。抽滤，红外灯下干燥，得黄色固体0.76g，产率63.0％，mp96～98℃。
c.4-[5-甲基-2-(4-氯苯基)-4-噁唑基]甲氧基苯甲醛(II，R1＝Cl)的制备参照实例一中a的方法，用4-氯甲基-5-甲基-2-(4-氯苯基)-噁唑和苯甲醛为原料，产品为黄色固体，产率89.6％，mp120～122℃。
用c同样方法，用4-氟苯甲醛、4-甲基苯甲醛、3-甲基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、2，6-二氯苯甲醛和2，6-二氟苯甲醛等试剂以及对羟基苯甲醛为原料，可以制得以下中间体4-[5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑基]甲氧基-苯甲醛4-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-噁唑基]甲氧基-苯甲醛4-[5-甲基-2-(3-甲基苯基)-4-噁唑基]甲氧基-苯甲醛4-[5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-4-噁唑基]甲氧基-苯甲醛4-[5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑基]甲氧基-苯甲醛4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-4-噁唑基]甲氧基-苯甲醛4-[5-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-噁唑基]甲氧基-苯甲醛
4-[5-甲基-2-(2，6-二氯苯基)-4-噁唑基]甲氧基-苯甲醛4-[5-甲基-2-(2，6-二氟苯基)-4-噁唑基]甲氧基-苯甲醛d.3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(4-氯苯基)-4-噁唑基]甲氧基苯甲醛的制备参照实例一中a的方法，用4-氯甲基-5-甲基-2-(4-氯苯基)-噁唑和香兰素为原料，产品为黄色固体，产率99％，mp150～152℃。
用d同样方法，用4-氟苯甲醛、4-甲基苯甲醛、3-甲基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、2，6-二氯苯甲醛和2，6-二氟苯甲醛等试剂以及香兰素为原料，可以制备以下中间体3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑基]甲氧基苯甲醛3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-噁唑基]甲氧基苯甲醛3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(3-甲基苯基)-4-噁唑基]甲氧基苯甲醛3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-4-噁唑基]甲氧基苯甲醛3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑基]甲氧基苯甲醛3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-4-噁唑基]甲氧基苯甲醛3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-噁唑基]甲氧基苯甲醛3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(2，6-二氯苯基)-4-噁唑基]甲氧基苯甲醛3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(2，6-二氟苯基)-4-噁唑基]甲氧基苯甲醛e.参照实例一的制备方法由上步产物3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(4-氯苯基)-4-噁唑基]甲氧基-苯甲醛和3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮为原料制得。产品为橘红色固体，产率86.2％，mp184～185℃。
IR(cm-1)1675(C＝O)；1HNMR(500Hz，CDCl3)，δ(ppm)2.35(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，4.03(s，3H，CH3)，5.16(s，2H，CH2)，7.16～7.21(t，2H，Ar-H)，7.33(s，1H，CH)，7.39～7.44(q，4H，Ar-H)，7.70～7.73(d，1H，Ar-H)，7.93～7.96(d，2H，Ar-H)，9.00(s，1H，Ar-H)；Anal.C29H24ClN3O4Found(％)C67.56 H4.40 N7.77Calcd(％)C67.77 H4.71 N8.18
实例六3-甲基-1-苯基-4-{3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(4-氯苯基)-4-噁唑基]甲氧基}-苄基-2-吡唑啉-5-酮(6)的制备参照实例二的制备方法由3-甲基-1-苯基-4-{3-甲氧基4-[5-甲基-2-(4-氯苯基)-4-噁唑基]甲氧基}-苯甲叉基-2-吡唑啉-5-酮为原料制得。产品为淡黄色固体，产率84.0％，mp176～178℃。
IR(cm-1)3063 Anal.C29H26ClN3O4Found(％)C67.87 H5.36 N7.62Calcd(％)C67.50 H5.08 N8.14实例七3-甲基-1-苯基-4-{3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑基]甲氧基}-苯甲叉基-2-吡唑啉-5-酮(7)的制备参照实例一的制备方法由化合物3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑基]甲氧基苯甲醛和3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮为原料制得。产品为橘红色固体，产率86.2％，mp184～185℃。
IR(cm-1)1678(C＝O)；1HNMR(500Hz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.34(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，3.87(s，3H，CH3)，5.17(s，2H，CH2)，7.20～7.22(t，2H，Ar-H)，7.34(s，1H，CH)，7.36～7.47(m，4H，Ar-H)，7.90～7.93(d，1H，Ar-H)，7.98～8.02(q，2H，Ar-H)，8.82(s，1H，Ar-H)；Anal.C29H24ClN3O4Found(％)C69.71 H4.55 N8.10Calcd(％)C70.01 H4.86 N8.45实例八3-甲基-1-苯基-4-{3-甲氧基-4-[5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑基]甲氧基}-苄基-2-吡唑啉-5-酮(8)的制备参照实例二的制备方法由实例七的产物为原料制得。产品为黄色固体，产率87.4％mp194～192℃。
IR(cm-1)3076 Anal.C29H26ClN3O4Found(％)C69.30 H5.33 N8.10Calcd(％)C69.73 H5.25 N8.41实例九3-甲基-1-苯基-4-{4-[5-甲基-2-(4-氯苯基)-4-噁唑基]甲氧基}-苯甲叉基-2-吡唑啉-5-酮(9)的制备参照实例一的制备方法由化合物4-[5-甲基-2-(4-氯苯基)-4-噁唑基]甲氧基苯甲醛和3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮为原料制得。产品为橘红色固体，产率87.1％，mp191～192℃。
IR(cm-1)1675(C＝O)；ESI-MS484[M+H]+；1HNMR(500Hz，CDCl3)，δ(ppm)2.36(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)，5.08(s，2H，CH2)，7.12～7.19(t，2H，Ar-H)，7.21(s，1H，CH)，7.35～7.44(t，5H，Ar-H)，7.94～7.98(q，4H，Ar-H)，8.60～8.63(d，2H，Ar-H)；Anal.C28H22ClN3O3Found(％)C69.47 H4.29 N8.38Calcd(％)C69.49 H4.58 N8.68实例十3-甲基-1-苯基-4-{4-[5-甲基-2-(4-氯苯基)-4-噁唑基]甲氧基}-苄基-2-吡唑啉-5-酮(10)的制备参照实例二的制备方法由实例九的产物为原料制得。产品为白色固体，产率69.7％，mp176～178℃。
IR(cm-1)3088 Anal.C28H24ClN3O3Found(％)C69.03 H4.98 N8.38
Calcd(％)C69.20 H4.98 N8.65用和以上实例一同样的方法，可以制备以下化合物
用和以上实例二同样的方法，可以制备以下化合物
实例十一3-甲基-1-苯基-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-苯甲叉基-2-吡唑啉-5-酮(43)的制备a.2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇的制备参考应用化学，2004，21(1)104-106中报道的方法制备，得白色固体，产率31％，mp71-73℃。
b.4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基苯甲醛的制备参考J.Med.Chem.1991，34，1538-1544中报道的方法制备，得白色固体，产率83.4％，mp80-82℃。
c.3-甲基-1-苯基-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-苯甲叉基-2-吡唑啉-5-酮(43)的制备参照实例一b的制备方法。产品为橙黄色固体，产率75.8％，mp142～144℃。
IR(cm-1)1670(C＝O)；1HNMR(500Hz，CDCl3)，δ(ppm)2.27(s，3H，CH3)，2.36(s，3H，CH3)，3.01(t，2H，CH2)，4.21(t，2H，CH2)，7.10～7.16(d，2H，Ar-H)，7.17～7.20(d，1H，Ar-H)，7.33(s，1H，CH)，7.38～7.47(m，5H，Ar-H)，7.94～7.99(d，2H，Ar-H)，8.02～8.06(q，2H，Ar-H)，8.59～8.62(d，2H，Ar-H)。
Anal.C29H25N3O3Found(％)C75.38 H5.18 N9.15
Calcd(％)C75.14 H5.44 N9.07实例十二3-甲基-1-苯基-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-苄基-2-吡唑啉-5-酮(44)的制备参照实例二的制备方法由实例十一的产物为原料制得。产品为黄白色固体，产率66.7％，mp165～167℃。
IR(cm-1)3016 Anal.C29H27N3O3Found(％)C74.53 H5.98 N9.38Calcd(％)C74.82 H5.85 N9.03实例十三按照本领域已知方法制备片剂，每片含有下述成分实例七的化合物 50mg乳糖 70mg硬脂酸镁 3mg聚乙烯吡咯烷酮 7mg合计 130mg如果需要，片剂可用羟丙基甲基纤维素、滑石粉和着色剂进行膜包衣。
药效实施受试药物代号含量实例三 ＞99％实例五 ＞99％实例七 ＞99％实例十 ＞99％以上药物均以0.5％CMC溶液配成0.5mg/ml的混悬液。给药体积0.2ml/10g，给药剂量10mg/kg，灌胃给药，一次/d。
方法取体健小鼠随机分为5组(10只/组，雌雄各半)。0.5％CMC对照组，实例三、实例五、实例七和实例十给药组，以上各组均为10mg/kg。连续给药14天，至末次给药当日晚至次晨空腹约12h，经眼眶静脉丛取血后，各组立即予以胰岛素负荷0.2μ/kg皮下注射，于注射胰岛素后1h和2h，再次取血样，同上测定胰岛素负荷前后小鼠血糖的变化。
试验结果表明，受试药物能明显加强和延长外源性胰岛素的降血糖作用。
本发明所有药效学试验表明，本发明化合物具有加强和延长外源性胰岛素的降血糖作用，其中实例三、实例五和实例七尤其突出，与对照组比较差异显著，特列于下表3。
表3.药物对胰岛素负荷的影响(x±SD，n＝10)组别 剂量 吸收度(mg/kg) 0h 1h 2hCMC- 0.120±0.035 0.078±0.014 0.131±0.048对照(35↓) (9↑)实例三 100.134±0.049 0.047±0.021 0.088±0.031(64↓) (34↓)实例五 100.136±0.025 0.068±0.019 0.107±0.039(50↓) (21↓)实例七 100.181±0.030 0.076±0.016 0.112±0.042(56↓) (37↓)实例十 100.143±0.034 0.075±0.030 0.119±0.032(47↓) (16↓)各组所有值均为与0h时值比较，括号中为变化百分率，↑表示升高，↓表示下降。
权利要求
1.由下述通式(I)表示的化合物或其药用盐 式中R1是氢、C1-C8直链或支链烷基或C1-C8直链或支链烷氧基；R2、R3、R4和R5相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烷氧基，羟基，氰基、甲硫基、甲砜基；n表示1-4的整数；L和M分别表示氢或L和M相连生成一个化学键。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，式中R1是C1-C6直链或支链烷基或C1-C6直链或支链烷氧基，R1可以取代在苯环相应2-或3-位；R2、R3、R4和R5相同或不同，各自独立地表示C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基，R2、R3、R4和R5取代在各苯环相应的邻位、间位或对位；n表示1-2的整数。
3.权利要求2的化合物或其药用盐，式中R1是C1-C4直链或支链烷基或C1-C4直链或支链烷氧基；R2、R3、R4和R5相同或不同，各自独立地表示C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基。
4.权利要求3的化合物或其药用盐，其中R1是氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基；R2、R3、R4和R5相同或不同，各自独立地表示氢、氟、氯或甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基，氰基、甲硫基和甲砜基等，n表示整数1或2。
5.权利要求1-4的化合物或其药用盐的制备方法，包括式(II)化合物与式(III)化合物反应在0℃到120℃的条件下，进行0.5到5小时的缩合反应，催化剂选自氨、胺或其羧酸盐、醋酸铵或它们的混合物，生成式(I-1)化合物； 式中R1是氢、C1-C8直链或支链烷基或C1-C8直链或支链烷氧基；R2、R3相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烷氧基，羟基，氰基、甲硫基、甲砜基；n表示1-4的整数； 式中R4和R5相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烷氧基，羟基，氰基、甲硫基、甲砜基； 式中R1是氢、C1-C8直链或支链烷基或C1-C8直链或支链烷氧基；R2、R3、R4和R5相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烷氧基，羟基，氰基、甲硫基、甲砜基；n表示1-4的整数；L和M分别表示氢或L和M相连生成一个化学键。
6.权利要求5的化合物或其药用盐的制备方法，包括使式(I-1)化合物还原，生成L和M都代表氢的式(I-2)化合物 式中R1，R2、R3、R4和R5如上所述。
7.式(II)化合物， 式中R1是氢、C1-C8直链或支链烷基或C1-C8直链或支链烷氧基；R2、R3相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烷氧基，羟基，氰基、甲硫基、甲砜基；n表示1-4的整数；式(II)中不包括n＝1，R1＝R2＝R3＝H的化合物。
8.权利要求7的式(II)化合物，式中R1是C1-C6直链或支链烷基或C1-C6直链或支链烷氧基，R1可以取代在苯环相应2-或3-位；R2、R3相同或不同，各自独立地表示C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基，R2、R3取代在各苯环相应的邻位、间位或对位；n表示1-2的整数。
9.药物组合物，含有治疗有效量的通式(I)表示的化合物或其药用盐和常规药用载体
10.权利要求1的化合物或其药用盐在制备治疗糖尿病和胰岛素抵抗的代谢综合症药物中的应用。
全文摘要
具有降血糖作用的如下通式(I)的芳甲叉基(芳苄基)取代的吡唑啉酮衍生物，其中R
文档编号C07D413/12GK1594316SQ20041004114
公开日2005年3月16日 申请日期2004年7月1日 优先权日2004年7月1日
发明者王亚楼, 刘星, 刘晓燕, 巫冠中 申请人:中国药科大学