专利名称：β-榄香烯单取代醚衍生物及其合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新颖的化合物P-榄香烯单取代醚衍生物，及其合成方法 和在医药领域中的应用。
背景技术：
癌症是目前严重危害人们生命健康的常见病，卩-榄香(卩-Elemene)是近年 来我国首先从姜科植物温郁金(温莪术)的根茎中提取的抗癌有效成分，其分 子式为C。H24，结构式如下卩-榄香烯作为中药已经应用于临床，但由于水溶性极差，限制了它的临 床应用，因此，如何提高其水溶性一直倍受关注。现有技术中，以通过合成 卩-榄香烯衍生物从而提高水溶性的工作为主。贾卫民参经对p-榄香烯的构效关系进行过系统研究，结果表明，P-榄香 烯的抗癌活性和三个孤立双键及整个骨架结构密切相关，其衍生物的抗癌活 性随水溶性增大而增强。贾卫民在其论文中通过氯代P-榄香烯合成了双取代 的酯、醇、醚和叠氮衍生物(贾卫民，抗癌新药^-榄香烯及其衍生物的合 成、结构和构效研究，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，1991)。 在该榄香烯双取代醚衍生物的合成中，二取代的榄香烯氯代物与乙醇回流的
反应中加入了5mL水。但在有水的条件下进行反应，不利于醚的生成。董金华等报道了一系列P-榄香烯抗癌化合物，其中主要为e-榄香烯羟 基类衍生物(董金华，P-榄香烯系列抗癌化合物的研究，中国科学院大连化 学物理研究所博士论文，1995;胡皆汉，程宝国，董金华，等。P-榄香烯 羟基类衍生物及其作为抗癌药物，CN: 1052716C)。专利文献CN1462745公开了 (3-榄香烯嘧啶类衍生物；专利文献 CN1462746公开了卩-榄香烯五元氮杂环衍生物及其合成方法；专利文献 CN1153168公开了榄香烯羟基类衍生物及其用于制备抗癌药物的应用。宫国梁合成了哌啶基和吗啉基3 —榄香烯衍生物，进行了系列衍生物的 合成探索(宫国梁，榄香烯类化合物的化学和新药学研究，中国科学院大连 化学物理研究所硕士研究生毕业论文，1998年)。褚长虎对芳杂环取代P —榄香烯单一异构体的合成做了有益的探索，得 到了单一异构体化合物，产率较高，纯度亦很好(褚长虎，梁鑫淼，肖红斌 等，e-榄香烯咪啶类衍生物的合成方法，CN: 1462745A;褚长虎，梁鑫淼， 肖红斌等，P-榄香烯五元氮杂环衍生物及其合成方法，CN: 1181063C)。万伯顺，肖远胜等利用组合化学的方法合成了一系列衍生物，其中的一 个重要的中间体是e—榄香烯哌嗪衍生物(肖远胜，拟除虫菊酯及P-榄香 烯衍生物的平行合成及活性评价，中国科学院大连化学物理研究所博士论 文，2004;万伯顺，肖远胜，吴凡，梁鑫淼， 一种用于合成含氮杂环(3-榄香 烯衍生物的中间体化合物及其制备方法，中国专利2006， CN1936993;万 伯顺，肖远胜，吴凡，梁鑫淼， 一种含氮杂环p-榄香烯哌嗪烷基类衍生物制 备及其应用，中国专利2006， CN1736991;万伯顺，肖远胜，吴凡，梁鑫淼，
一种含氮杂环(3-榄香烯哌嗪酰胺类衍生物制备及其应用，中国专利2006， CN1736994)。本发明的目的是公开一类新颖的如式I所示的两种结构的(3-榄香烯单 取代醚衍生物及其药学上可接受的盐，其中R,和R2为-(CH2)nCH3、 -(CH2CH20)mCH3、叔丁基t-Bu、环己基、芳 甲基-ArCH2或苯环上有吸电子或给电子取代基的芳甲基，n为0 15的整数， 优选0 10的整数，m为l 16的整数。本发明中，所述的p-榄香烯单取代醚衍生物药学上可接受的盐可为各种 盐，如与有机酸或无机酸形成的各种盐。本发明的另一目的是公开本发明的(3-榄香烯单取代醚衍生物的合成方 法，其步骤为将如式II所示的p-榄香烯氯代物溶于醇中，加入碱性催化剂， 进行反应，即可；其中，X,为H，. X2为C1;或X,为C1， X2为H。本发明中，所述的p-榄香烯氯代物可根据文献(贾卫民，抗癌新药P-
发明内容
榄香烯及其衍生物的合成、结构和构效研究，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，1991)的方法合成。本发明的合成方法中，所述的醇选自OH(CH2 )nCH3、 OH (CH2 CH20)mCH3、叔丁醇t-BuOH、环己醇、芳甲醇ArCH20H或苯环上有吸电子 或给电子取代基的芳甲醇，n为0 15的整数，优选0 10的整数，m为1 16的整数。本发明的合成方法中，p-榄香烯氯代物与醇的摩尔比无特殊要求， 较佳的为h 1 1: 30。本发明的合成方法中，所述的碱性催化剂可为各种无机碱性催化剂和/ 或有机碱性催化剂。所述的无机碱性催化剂较佳的为K2C03、 Na2C03、 KOH 和/或NaOH;所述的有机碱性催化剂较佳的为1，8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯 (DBU)禾卩/或1，5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯(DBN)。本发明的合成方法中， 卩-榄香烯氯代物与碱性催化剂的摩尔比较佳的为1: 1 1: 15。本发明的合成方法较佳的在40 11(TC下进行，反应时间较佳的为l 25小时。在本发明的合成方法中，在反应开始之前，反应混合物中较佳的还加入 KI，以更进一步促进该反应的进行。KI的加入量较佳的为(3-榄香烯氯代物 的摩尔百分比5~30%，更佳的为(3-榄香烯氯代物的摩尔百分比15%。本发明所述的P-榄香烯单取代醚类衍生物可按下述方法纯化将合成方 法制得的反应产物混合物冷却至室温后，加入饱和食盐水，然后用二氯甲烷 萃取，干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得淡黄色产品，经硅胶柱层析后，用石 油醚和二氯甲烷梯度洗脱后即可得到纯化了的(3-榄香烯单取代醚衍生物。本发明的又一目的是提供本发明的(3-榄香烯单取代醚类衍生物在制备 抗癌药物中的应用。本发明的积极进步效果在于与P-榄香烯相比，本发明的p-榄香烯单取 代醚类衍生物具有更好的水溶性和更高的抗癌活性，且无毒，药效和生物利 用度更高。本发明的合成方法中，反应物中未加入水，可更好的促进P-榄香 烯单取代醚类衍生物的生成；且可较佳的加入KI，进一步促进了该反应的 进行。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。实施例1~24 e-榄香烯单取代醚衍生物表1中给出了具体结构为式I中A或B的P-榄香烯单取代醚衍生物实 施例1 24。
表10 -榄香烯单取代醚衍生物实施例1 24实施例具体结构实施例具体结构R21A-CH313B-CH32A-CH2CH314B-CH2CH33A-(CH2)5CH315B-(CH2)5CH34A-(CH2)I0CH316B-(CH2)10CH3A-CH2CH2OCH317B-CH2CH2OCH36A-(CH2CH20)7CH318B-(CH2CH20)7CH37A-(CH2CH20),6CH319B-(CH2CH20)16CH38A叔丁基20B叔丁基9A环己基21B环己基10A苯甲基22B苯甲基11A对氯苯甲基23B对氯苯甲基12A对甲氧基苯甲基24B对甲氧基苯甲基参考实施例p-榄香烯氯代物的合成根据文献(贾卫民，抗癌新药p-榄香烯及其衍生物的合成、结构和构效研究，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，1991)的方法合成p-榄香烯氯代物，具体步骤如下将O.Ol mol p-榄香烯溶于10mL二氯甲烷中，加入2 mL甲酸，温度控制 在0 5X:，于2小时内缓慢滴加15mL次氯酸钠溶液，继续反应3 5小时。反 应完毕，加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH至7 8，将反应混合液静止分层， 分出有机相，水相用3X10mL的二氯甲烷萃取，合并有机相，并用无水硫酸 钠干燥，过滤，除去溶剂二氯甲垸，得淡黄色油状物，经硅胶柱层析后可得 到无色油状物，经气相色谱分析为(3-榄香烯氯代物与(3-榄香烯的混合物(简 称P-榄香烯氯代混合物)，卩-榄香烯氯代物的含量约为40 50%。该反应混合 物中的P-榄香烯氯代物主要有下列三种化合物由于p-榄香烯在这一步不易从(3-榄香烯氯代混合物中分离，而其极性与最终 产物p-榄香烯衍生物的极性相差很大，极易分离，故可将P-榄香烯氯代混合 物直接用于反应。其中的p-榄香烯氯代物主要是单取代的，即上述式l和式 2化合物的混合物(Cl-e-E)，其中主要的为式l化合物，而式2化合物的 含量较少。下列方法实施例中的反应式以式1化合物为例。方法实施例10 -榄香烯单取代甲基醚的合成将(3-榄香烯氯代混合物溶于甲醇中，(3-榄香烯氯代物与甲醇摩尔比为1: 20。再加入碱性催化剂KOH， f3-榄香烯氯代物与KOH的摩尔比为1: 5。反 应物在回流状态下，4(TC反应1小时得产物P-榄香烯单取代甲基醚，核磁表 征结果如下'H誦雨R (CDC13， TMS, 500 MHz), 5 (ppm): 0.94 (s， 3 H)， 1.36-1.71 (m, 6 H), 1.64 (s, 3 H)， 1.94-2.00 (m， 2 H)， 3.24 (s, 3 H)， 3.84 (s， 2 H)， 4.52 (s， 1 H), 4.75 (s, 1 H)， 4.81 (s， 1 H), 4.84 (d, J = 3.46, 1 H)， 4.90 (s, 1 H), 4.956 (s， 1 H)， 5.74 (dd,J= 11.20， 6.47， 1H)。 方法实施例2P -榄香烯单取代乙基醚的合成
<formula>formula see original document page 11</formula>
将P-榄香烯氯代混合物溶于乙醇中，p-榄香烯氯代物与乙醇摩尔比为1: 15。再加入碱性催化剂Na2C03， p-榄香烯氯代物与Na2C03的摩尔比为1: 6。反应物在回流状态下，4crc反应25小时得产物e-榄香烯单取代乙基醚，表征结果如下红外表征IRVmax: 3081， 1639，1454，1441，1105， 905， 889。 核磁表征'H-NMR (CDC13， TMS， 500 MHz)， 5(ppm): 0.94 (s， 3 H)， 1.15 (t J = 7.01, 3 H), 1.36-1.44 Cm， 3 H)， 1.49-1.62 (m, 3 H), 1.94-2.08 (m， 2 H), 3.40 (q, J = 6.97， 2 H), 3.89 (s, 2 H)， 4.52 (s, 1 H)， 4.75 (s， 1 H)， 4.82 (s, 1 H), 4.85 (d， J = 6.37, 1 H)， 4.89 (s, 1 H)， 4.96 (s, 1 H), 5.75 (dd, J = 17.36， 11.04, 1 H)。 方法实施例3 & -榄香烯单取代正丁基醚的合成
<formula>formula see original document page 11</formula>
将卩-榄香烯氯代混合物溶于正丁醇中，P-榄香烯氯代物与正丁醇摩尔比 为l: 10。再加入碱性催化剂NaOH， (3-榄香烯氯代物与NaOH的摩尔比为 1: 6。反应物在6(TC下反应10小时得产物P-榄香烯单取代正丁基醚，核磁 表征结果如下'H匿固R (CDC13， TMS， 500 MHz)， S(ppm): 0.85 (t, J = 7.38, 3 H)， 0.94 (s， 3 H)， 1.27-1.35 (m, 3 H)， 1,35-1.42 (m， 3 H), 1.44-1.54 (m, 4 H)， 1.63 (s， 3 H)， 1.92-2.00 (m， 2 H), 3.32 (t, J = 6.58, 2 H)， 3.87 (s， 2 H)， 4.51 (s， 1 H), 4.74 (s, 1 H)， 4.81 (s， 1 H), 4.84 (d, J = 7.65, 1 H)， 4.87 (s， 1 H), 4.95 (s, 1 H), 5.74 (dd， J = 17.37, 10.89， 1 H)。方法实施例4 P -榄香烯单取代苯甲醚的合成将p-榄香烯氯代混合物溶于苯甲醇中，p-榄香烯氯代物与苯甲醇摩尔比 为l: 1。再加入碱性催化剂KOH， (3-榄香烯氯代物与KOH的摩尔比为1: 1。反应物在7(TC下反应10小时得产物P-榄香烯单取代苯甲基醚，核磁表征结果如下'H-丽R (CDC13, TMS, 500 MHz)， S(ppm): 0.93 (s， 3H), 1.36-1.43 (m， 3 H), 1.49-1,56 (m, 3 H), 1.63 (s， 3 H)， 1.94 (dd, J = 11.82， 4.07， 1 H)， 1.99-2.06 (m, 1 H), 3.95 (s， 2 H)， 4.42 (s 2H)， 4.51 (s, 1H), 4.75 (s, 1H)， 4.81 (s 1H)， 4.84 (d， J = 6.95, 1H), 4.92 (s, 1H)， 5.01 (s， 1H), 5.75 (dd, J = 17.17, 11.16)， 7.25-7.29 (m, 5H)。方法实施例5 0 -榄香烯单取代叔丁基醚的合成将p-榄香烯氯代混合物溶于叔丁醇中，P-榄香烯氯代物与叔丁醇摩尔比 为1: 20。再加入碱性催化剂1,8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)，卩-榄 香烯氯代物与1，8-二氮二环[5.4.0]-7-H^"—烯(DBU)的摩尔比为1: 12。再 加入(3-榄香烯氯代物摩尔量30%的KI。反应物在IOO'C下反应20小时得产 物P-榄香烯单取代叔丁基醚，核磁表征结果如下'H-薩R (CDC13, TMS, 500 MHz), S(ppm): 0.94 (s, 3H)， 1.19 (s， 9H)， 1.34-1.41 (m, 3H), 1.46-1.51 (m, 3H)， 1.64 (s, 3H), 1.92-2.00 (m， 2H), 3.88 (d, J =3.74， 2H)， 4.52 (s， 1H)， 4.75 (s, 1H)， 4,82 (s,lH)， 4.85 (d， J = 6.64， 1H)， 4.90 (s， 1H)， 4.97 (s， 1H)， 5.75 (dd,J= 17.45， 11.17, 1H)。 方法实施例6 0 -榄香烯单取代环己基醚的合成将P-榄香烯氯代混合物溶于环己醇中，P-榄香烯氯代物与环己醇摩尔比 为h 25。再加入碱性催化剂1,5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯(DBN) ， |3-榄香 烯氯代物与1，5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯(DBN)的摩尔比为1: 15。再加入(3-榄香烯氯代物摩尔量5%的KI。反应物在8(TC下反应5小时得产物P-榄香 烯单取代环己基醚，核磁表征结果如下'H-NMR (CDC13， TMS, 500 MHz), 5(ppm): 0.94 (s， 1H)， 1.10-1.26 (m， 6H)， 1.34-1,48 (m， 4H)， 1.50-1.54 (m， 2 H)， 1.58-1.72 (m， 2H), 1.80-1.86 (m， 2H)， 1,93-2.02 (m， 2H), 3.16-3.20 (m， 1H)， 3.92 (s, 2H), 4.52 (s， 1H), 4.75 (s， 1H)， 4.82 (s, 1H), 4.83-4.86 (m， 2H)， 4.98 (s， 1H)， 5.75 (dd， J = 17.35， 10.98， 1H)。
方法实施例7 0 -榄香烯单取代十一烷基醚的合成
<formula>formula see original document page 14</formula>
反应式7
将卩-榄香烯氯代混合物溶于正十一醇中，P-榄香烯氯代物与正十一醇摩 尔比为l: 30。再加入碱性催化剂NaOH， P-榄香烯氯代物与NaOH的摩尔 比为l: 15。再加入P-榄香烯氯代物摩尔量15y。的KI。反应物在8(TC下反 应10小时得产物P -榄香烯单取代十一烷基醚，核磁表征结果如下
'H-醒R (CDC13, TMS， 500 MHz), S(ppm): 0.88 (t， J = 6.57， 3 H)， 1.01 (s， 1H), 1.20-1.1.38 (m, 20H), 1.41 — 1.65 (m, 6H)， 1.71 (s, 3 H)， 1.99-2.09 (m, 2H), 3.39 (t， J = 6.60, 2H)， 3.95 (s 2 H), 4.59 (s, 1H), 4.88 (s， 1H), 4.92 (d, J = 7.76， 2H), 4.94 (s， 1H), 5.82 (dd， J = 17,37， 10.95, 1H)。 方法实施例8 P -榄香烯单取代(2-甲氧基)-乙基醚的合成
将5.8 mmol OHCH2CH2OCH3、 9 mmol卩-榄香烯氯代混合物(其中含卩-榄香烯氯代物4.5 mmol)、(3-榄香烯氯代物摩尔量5%的KI、6.3 mmol NaOH 和5 mL乙腈的反应混合物在60。C搅拌反应8小时。p-榄香烯氯代物与 OHCH2CH20CH3摩尔比为1: 1.3 ; (3-榄香烯氯代物与NaOH的摩尔比为1: 1.4。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用3X10mL二氯甲烷 萃取，合并有机相，有机物用无水Na2S04干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷， 得淡黄色粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20: 1)梯度洗脱得黄色液体。该产品经'H—NMR鉴定为P -榄香烯单取代(2-甲氧基)
-乙基醚，核磁表征结果如下
'H-画R (CDC13， TMS， 400 MHz)， S (ppm): l.Ol(s， 3 H), 1.41-1.53 (m, 3 H)， 1.55-1.74 (m, 3 H)， 1.71 (s, 3 H)， 1.99-2.09 (m, 2 H)， 3.39 (s， 3 H)， 3.55 (s, 4 H)， 4.02 (s， 2 H)， 4.59 (s, 1 H), 4.82 (s， 1 H)， 4.88 (s, 1 H), 4.92 (d， J = 6.35， 1 H), 4.97 (s， 1 H), 5.03 (s, 1 H)， 5.82 (dd， J = 17.34, 10.98， 1 H)。 方法实施例9 e -榄香烯单取代聚乙二醇醚(n = 7)的合成<formula>formula see original document page 15</formula>将5.8mmolOH(CH2CH20)7CH3、 9 mmol (3-榄香烯氯代混合物(其中含 卩-榄香烯氯代物4.5 mmol)、P-榄香烯氯代物摩尔量5%的KI、6.3 mmol KOH 和5mL乙腈的反应混合物在9(TC搅拌反应10小时。(3-榄香烯氯代物与 OH(CH2CH20)7CH3摩尔比为1: 1.4 ; p-榄香烯氯代物与KOH的摩尔比为 1:1.3。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用3X10mL二氯甲 烷萃取，合并有机相，有机物用无水Na2S04干燥，过滤，除去溶剂二氯甲 烷，得淡黄色粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲垸和甲醇(体积比20: 1) 梯度洗脱得黄色液体。该产品经^一NMR鉴定为P -榄香烯单取代7聚乙二 醇醚(11 = 7)醚，核磁鉴定结果如下
'H-薩R(CDCl3，TMS，500MHz)，S : 0.93 (s，3H，CH3)， 1.15 — 1.55 (m，6H)， 1.64 (s，3H,CH3)， 1.90—2.06 (m,2H)， 2.95-3.01 (m,2H)， 3.31 (s,3H，OCH3)， 3.89 (s， 2 H)， 3.90-4.09 (m， 4 H)， 3.53-3.63 (m，20H)， 3.71-3.76 (m，2H)， 4.51 (s， 1 H)， 4.75 (s， 1 H)， 4.82 (s, 1 H)， 4.84 (d,J
=6.03, 1H)， 5.04(s, 1H)， 5.11 (s， 1 H)， 5.75 (dd， J = 17.29， 10.57， 1 H)。 方法实施例10 3 -榄香烯单取代聚乙二醇醚(n = 16)的合成
将1.14 mmol OH(CH2CH20)16CH3、 1.52 mmol卩-榄香烯氯代混合物(其 中含(3-榄香烯氯代物0.76 mmol)、卩-榄香烯氯代物摩尔量5%的KI、 1.52 mmol KOH禾B 5 mL乙腈的反应混合物在ll(TC，反应12小时。卩-榄香烯氯 代物与OH(CH2CH20)^CH3摩尔比为1: 1.5 ;卩-榄香烯氯代物与KOH的摩 尔比为l: 2。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用3X10mL 二氯甲烷萃取，合并有机相，有机物用无水Na2S04干燥，过滤，除去溶剂 二氯甲垸，得淡黄色粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20: 1)梯度洗脱得0-榄香烯单取代聚乙二醇醚(11=16)醚，鉴定结果如下
'H-画R (CDC13, TMS, 500 MHz)， S : 0.94 (s,3H，CH3)， 1.38-1.53 (m， 6H)， 1.64(s，3 H,CH3)， 1.95 2.01 (m, 2H)， 3.31 (s，3 H，OCH3)， 3.75-3.89 (m,6H)， 3,52-3.62 (m，56H)， 3.94 (t, J = 12.73， 2 H), 4.51 (s， 1 H)， 4.75 (s， 1 H)， 4.82 (s, 1 H)， 4.85 (d， J = 6.49, 1 H)， 4.89 (s， 1 H)， 4.96 (s, 1 H)， 5.75 (dd，J= 17.88, 11.39， 1 H)。 试验实施例体外抗癌活性试验1.材料受试药物P —榄香烯的单取代醚衍生物，用培养基配成10umol/ml 的浓度备用(用lwt^的二甲基亚砜助溶)。
对照药物P—榄香烯纯品，46.7umol/ml (10mg/ml，用lwt^的二甲 基亚砜助溶)溶液备用。细胞株人白血病细胞株K562和癌细胞HeLa。试剂新生牛血清，RPMI-1640培养基，美国GIBCO公司；WST—1 试剂盒，碧云天生物技术研究所。2.方法K562和HeLa细胞复苏后，传代培养，取处于对数生长期的细胞调浓度 为2Xl()S个/ml，加入到96孔培养板，每孔100ul，取用培养基配好的药物 原液，用培养基做对倍稀释，加入96孔板中使终浓度分别为1、 0.5、 0.25、 0.125、 0.062、 0.031画l/ml，在C02培养箱孵育48h后，用WST—l法(按 试剂盒操作说明书操作)，在酶标仪上450nm波长测定吸光度，计算癌细胞 增殖抑制率，结果见下表。表2 e -榄香烯及0 -榄香烯单取代醚类衍生物的体外抗癌活性试验衍生物ic50(|ug/ml)K562Helae -榄香烯256.6297.8p-榄香烯甲基醚182.8238.33-榄香烯环己基醚142.1>500e -榄香烯正丁基醚117.5193.7e-榄香烯乙基醚25.98132.5P-榄香烯(2-甲氧基)-乙基醚98.52128.8由表2中体外抗癌活性试验数据表明P-榄香烯单取代醚类衍生物的 抗癌活性比榄香烯本身高。本发明中，所用试剂均市售可得。
权利要求
1.一类如式I所示的β-榄香烯单取代醚衍生物及其药学上可接受的盐，式I其中R1和R2为-(CH2)nCH3、-(CH2CH2O)mCH3、叔丁基t-Bu、环己基、芳甲基-ArCH2或苯环上有吸电子或给电子取代基的芳甲基，n为0～15的整数，m为1～16的整数。
2. 如权利要求1所述的如式I所示的P-榄香烯单取代醚衍生物及其药学上 可接受的盐，其特征在于n为0 10的整数。
3. —种如权利要求1所述的卩-榄香烯单取代醚衍生物的合成方法，其特征 在于将如式II所示的(3-榄香烯氯代物溶于醇中，加入碱性催化剂，进 行反应，即可；其中，X,为H， X2为C1;或X,为C1， X2为H。
4. 如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的醇为OH(CH2y:H3、 OH (CH2CH20)mCH3、叔丁醇t-BuOH、环己醇、芳甲醇ArCH20H或苯 环上有吸电子或给电子取代基的芳甲醇，n为0 15的整数，m为l 16的整数。
5. 如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的n为0 10的整数。
6. 如权利要求3所述的合成方法，其特征在于p-榄香烯氯代物与醇的摩尔 比为h 1 1: 30。
7. 如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的碱性催化剂为无机 碱性催化剂和/或有机碱性催化剂。
8. 如权利要求7所述的合成方法，其特征在于所述的无机碱性催化剂为K2C03、 Na2C03、 KOH禾口/或NaOH。
9. 如权利要求7所述的合成方法，其特征在于所述的有机碱性催化剂为1，8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯和/或1，5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯。
10. 如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的如式n所示的p-榄香烯氯代物与碱性催化剂的摩尔比为1: 1 1: 15。
11. 如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的反应在40 110'C下进行。
12. 如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的反应的时间为1 25小时。
13. 如权利要求3所述的合成方法，其特征在于在反应开始之前，在反应 物混合物中还加入KI。
14. 如权利要求13所述的合成方法，其特征在于KI的加入量为P-榄香烯 氯代物的摩尔百分比5 30%。
15. 如权利要求14所述的合成方法，其特征在于KI的加入量为p-榄香烯 氯代物的摩尔百分比15%。
16. 如权利要求3所述的合成方法，其特征在于反应结束后，将产物采用 萃取和/或层析的方法提纯。
17. 如权利要求1所述的p-榄香烯单取代醚衍生物在制备抗癌药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类如式I所示的β-榄香烯单取代醚衍生物及其药学上可接受的盐，其中R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>为-(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>CH<sub>3</sub>、-(CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>O)<sub>m</sub>CH<sub>3</sub>、叔丁基t-Bu、环己基、芳甲基-ArCH<sub>2</sub>或苯环上有吸电子或给电子取代基的芳甲基，n为0～15的整数，m为1～16的整数。本发明还公开了本发明的β-榄香烯单取代醚衍生物的合成方法及其在制备抗癌药物中的应用。本发明的β-榄香烯单取代醚衍生物具有更好的水溶性和更高的抗癌活性，且无毒，药效和生物利用度更高。
文档编号C07C43/00GK101165037SQ20061016753
公开日2008年4月23日 申请日期2006年12月29日 优先权日2006年10月18日
发明者任云峰, 冯翠兰, 刘贵峰, 孙艳红, 成康民, 沈玉梅, 王谋华 申请人:中国科学院上海应用物理研究所