专利名称：具有潜在抗癌活性的靶向化合物及制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是一种具有潜在抗癌活性的新的靶向化合物及其制备，属于一种治癌药 物及其制备方法。
背景技术：
在现有技术中，人们所知的苯丁酸氮芥1又称瘤可宁，主要治疗慢性淋巴白血病；对 淋巴肉瘤、何杰金氏病和卵巢癌有较好疗效。其结构式如下所示
其中，二 (2-氯乙)氨基部分是抗肿瘤活性的功能基；苯丁酸部分则起到改善体内吸收、 分布和稳定性，同时能降低毒性。
在血管重塑和血管生成过程中，内皮细胞表现出几个细胞表面分子不断增强的表达， 这些分子能够加强细胞侵入和增殖。这些分子之一是integrin av卩3，它在活体血管生成 过程中内皮细胞生存中起关键作用。John D. Hood[Science 2002,296,2404]等曾合成出 avP3脂质体纳米粒子与(xvp3-靶向配体偶合的新型粒子，这种带有avl33-耙向配体纳米粒子 可以选择性地输送基因到带有肿瘤的白鼠血管。因此，avP3对肿瘤具有靶向配位作用，可 用于制备对癌细胞靶向作用的新型的抗癌化合物。
本发明的目的在于提供一种将苯丁酸氮芥与av卩3结合而成的、具有潜在抗癌活性的靶 向化合物及其制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案来完成的该化合物由苯丁酸氮芥与巴向配体av卩3 通过酰胺键相结合构成，具有如下所示的分子结构式
发明内容
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一种制备如上所述的具有潜在抗癌活性的靶向化合物的方法，该方法是先将苯丁酸 氮芥与N-羟基虎珀酰亚胺在脱水剂l-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下生 成苯丁酸氮芥虎珀酰亚胺活性酯2，将2与3在DMSO中，N-甲基吗啉存在下室温搅拌反应得 目标化合物4。
本发明进一步的方案是在氮气保护下将0.152g苯丁酸氮芥、0.050gN-羟基虎珀酰亚 胺溶解在7mlDMSO中，然后将混合物降至0。C;搅拌下加入0.115g 1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，缓缓升至30。C并在此温度下搅拌22小时；将0.25gavP3溶解在7ml DMSO中并加入上述反应液中，同时加入lmlN-甲基吗啉；将反应液在30。C搅拌72小时后， 倒入100ml蒸馏水中，用稀盐酸调至pH值为1.5，用乙酸乙酯洗漆，水相放置后由固体析 出；过滤得淡黄色固体；将固体用10ml甲醇溶解，过滤除不溶物；溶液减压旋蒸得产品0.15g。
本发明是将两种物质结合而成具有潜在抗癌活性的靶向化合物，它具有制备工艺简 单，使用可靠安全，能实现具有潜在抗癌活性的靶向效果，达到抗癌治病功效等特点。
具体实施例方式
下面将结合具体实施例对本发明作详细的介绍本发明所述的化合物由苯丁酸氮芥与 巴向配体(XV(33通过酰胺键相结合构成，具有如下所示的分子结构式
其制备工艺路线如下:
首先按John D. Hood[Science 2002，296,2404]报道的方法合成靶向配体avp3 3，然后 将苯丁酸氮芥与N-羟基虎珀酰亚胺在脱水剂l-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 存在下生成苯丁酸氮芥虎珀酰亚胺活性酯2，将2与3在DMSO中，N-甲基吗啉存在下室温搅 拌反应得目标化合物4。
为了更清楚的理解该发明的本质，给出了制备化合物4的实例。 实例氮气保护下将0.152g苯丁酸氮芥、0.050gN-羟基虎珀酰亚胺溶解在7ml DMSO中， 然后将混合物降至0。C。搅拌下加入0.115g l-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐， 缓缓升至30°<:并在此温度下搅拌22小时。将0.25g av(33溶解在7ml DMSO中并加入上述反应 液中，同时加入lmlN-甲基吗啉。将反应液在30°(:搅拌72小时后，倒入100ml蒸馏水中， 用稀盐酸调至pH值为1.5，用乙酸乙酯洗涤，水相放置后由固体析出。过滤得淡黄色固体。 将固体用10ml甲醇溶解，过滤除不溶物。溶液减压旋蒸得产品0.15g。 ^-NMR(DMSO):57,87(2H,d, Ar-H), 7.01(4H， d,两个Ar-H重叠)，6.64(2H,d, Ar-H), 4.12, 4.05, 3.55， 3.24, 3.15， 1.75 (18H，重叠峰，所有av卩3中的CH禾卩CH2) 2.40(2H,t，CH2-CO2-), 2.06(2H, m, C-CH2-C), 1.80(2H， t, CH2-Ph), 2.40 ，1.70(4H，来自氮 芥隱CH2CH2CH2曙部分)。C32H45C,2N707S.3H20的ES-MS:m/z (M-H) 794.6 (C32H4sQ2N707S.3H20-H的计算值，m/z 795)。
权利要求
1、一种具有潜在抗癌活性的靶向化合物，该化合物由苯丁酸氮芥与巴向配体αvβ3通过酰胺键相结合构成，具有如下所示的分子结构式id="icf0001" file="S200710157045XC00011.gif" wi="60" he="38" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2、 一种制备如权利要求l所述的具有潜在抗癌活性的靶向化合物的方法，其特征在于 先将苯丁酸氮芥与N-羟基虎珀酰亚胺在脱水剂l-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸 盐存在下生成苯丁酸氮芥虎珀酰亚胺活性酯2，将2与3在DMSO中，N-甲基吗啉存在下室温 搅拌反应得目标化合物4。
3、 根据权利要求2所述的制备具有潜在抗癌活性的靶向化合物的方法，其特征在于氮 气保护下将0.152g苯丁酸氮芥、0.050gN-羟基虎珀酰亚胺溶解在7mlDMSO中，然后将混合 物降至0。C;搅拌下加入0.115g l-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，缓缓升至30。C 并在此温度下搅拌22小时；将0.25gavp3溶解在7mlDMSO中并加入上述反应液中，同时加 入lmlN-甲基吗啉；将反应液在30。C搅拌72小时后，倒入100ml蒸馏水中，用稀盐酸调至 pH值为1.5，用乙酸乙酯洗涤，水相放置后由固体析出；过滤得淡黄色固体；将固体用10ml 甲醇溶解，过滤除不溶物；溶液减压旋蒸得产品0.15g。
全文摘要
一种具有潜在抗癌活性的靶向化合物，该化合物由苯丁酸氮芥与巴向配体αvβ3通过酰胺键相结合构成，具有如下所示的分子结构式一种制备如权利要求1所述的具有潜在抗癌活性的靶向化合物的方法，其特征在于先将苯丁酸氮芥与N-羟基虎珀酰亚胺在脱水剂1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下生成苯丁酸氮芥虎珀酰亚胺活性酯2，将2与3在DMSO中，N-甲基吗啉存在下室温搅拌反应得目标化合物。它具有制备工艺简单，使用可靠安全，能实现具有潜在抗癌活性的靶向效果，达到抗癌治病功效等特点。
文档编号C07D239/14GK101182309SQ20071015704
公开日2008年5月21日 申请日期2007年11月20日 优先权日2007年11月20日
发明者坚 李, 王玉龙, 邱爱东 申请人:浙江清华长三角研究院生物技术与医药研究所