Cgrp受体拮抗剂的制作方法

专利名称：：Cgrp受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及CGRP受体拮抗剂，其药物组合物，以及用其治疗CGRP受体-介导的疾病和病况的方法。
背景技术：
：CGRP(降钙素基因相关肽)是一种天然存在的37-氨基酸肽，它是由降钙素信使RNA的组织特异性交替加工而产生的，并且广泛分布于中枢和周围神经系统中。CGRP主要集中于感觉传入和中枢神经元，并调节一些生物作用，包括血管舒张。CGRP以a-和p-形式表达，这两种形式在大鼠和人中分别由1个和3个氨基酸变化。CGRP-a和CGRP-p显示相似的生物学性质。当从细月包释方文时，CGRP通过与特异性细胞表面受体结合开始其生物反应，所述受体主要与腺苷酸环化酶的活化相关。CGRP受体在包括以下的一些组织和细胞中已被鉴别和药理学评估脑、心血管、内皮和平滑肌起始端。CGRP是有效的血管舒张剂，其与诸如偏头痛和丛集性头痛的脑血管病症的病理学相关。临床研究中，发现偏头痛发作期间出现颈静脉中CGRP的水平升高(Goadsby等人，Aim.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP激活颅内血管平滑肌上的受体，导致增强的血管舒张，这被认为是偏头痛发作期间头痛的主要起源(Lance，HeadachePathogenesis:Monoamines,Neuropeptides,PurinesandNitricOxide,Lippincott曙RavenPublishers,1997,3-9)。脑膜中动脉，硬脑脊膜中的主要动脉，由来自三叉神经节的感觉纤维支配，此神经节含有一些神经肽，包括CGRP。猫中的三叉神经节兴奋导致CGRP水平增加，并且在人类中，三叉神经系的激活引起面部潮红和外颈静脉中CGRP7jc平增力口(Goadsby等人，Ann.Neurol.,1988,23，193-196)。大鼠中硬脑30脊膜的电刺激增加脑膜中动脉的直径，这种作用通过先施用CGRP(8-37)，一种肽CGRP拮抗剂阻断(Williamson等人，Cephalalgia,1997，17，525-531)。三叉神经节兴奋在大鼠中增加面部血流，这由CGRP(8國37)抑制(Escott等人，BrainRes.1995，669，93-99)。在狨猴中三叉神经节的电刺激引起面部血流增加，这可被非肽CGRP拮抗剂BIB画96BS阻断(Doods等人，Br.J.Pharmacol"2000，129，420-423)。因此，CGRP的血管效应可被CGRP拮抗剂减弱、阻止或逆转。最近报告的临床试验中，报告CGRP受体拮抗剂BIBN4096BS有效治疗偏头痛的急性发作(Olesen等人，N.Engl.J.Med.2004，350:1104-1110)。大鼠脑膜中动脉的CGRP-介导的血管舒张显示使三叉神经核尾的神经元敏感(Williamson等人，TheCGRPFamily:CalcitoninGene-RelatedPeptide(CGRP),Amylin，andAdrenomedullin，LandesBioscience,2000，245-247)。相似地，偏头痛期间硬脑脊膜血管的扩张可使三叉神经的神经元敏感。偏头痛的一些相关症状，包括颅外疼痛和面部异常性疼痛，可能是致敏的三叉神经神经元的结果(Burstein等人，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗剂可有益于减弱、阻止或逆转神经元的致敏作用。本发明化合物用作CGRP拮抗剂的能力使其对于在人类和动物中，但特别是在人类中，与CGRP相关的病症是有用的药理学药物。这类病症包括偏头痛和丛集性头痛(Doods，Curr.Opin.Inves.Drugs,2001，2(9)，1261-1268Edvi脂oii等人，Cephalalgia,1994,14，320-327);慢性紧张型头痛(Ashina等人，Neurology,2000，14，OSS-IS^);疼痛(Yu等人，Eur.J.Pharm"1998，347，275-282);慢性疼痛(Hulsebosch等人，Pain,2000，86,163-175);神经原性炎症和炎性痛(Holzer，Neurosci"1988，24，739-768;D勿-Goyet等人，ActaPhysiol.Scanda.1992,146，537-538;Salmon等人，NatureNeurosci"2001，4(4)，357-358);眼痛(May等人Cephalalgia,2002，22，195-196)，牙痛(Awawdeh等人，Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)，非胰岛素依赖型糖尿病(Molina等人，Diabetes,1990，39，260-265);血管病症；炎症(Zhang等人，Pain，2001，89，265)，关节炎，支气管高反应性，哞喘，(Foster等人，Ann.NYAcad.Sci"1992，657，397-404;Schini等人，Am.J.Physiol"1994，267，H2483-H2490;Zheng等人，J.Virol"1993，67，5786-5791);休克，脓毒症(Beer等人，Crit.CareMed.，2002，30(8)，1794-1798);阿片类物质戒断综合征(Salmon等人，NatureNeurosci.,2001，4(4)，357-358);吗啡耐受(Menard等人，J.Neurosci"1996,16(7)，2342-2351);男性和女性中的热潮红(Chen等人，Lancet,1993，342，49;Spetz等人，J.Urology,2001，166，1720-1723);变应性皮炎(Wallengren,ContactDermatitis,2000，43(3),137-143);牛皮癣；脑炎，脑外伤，局部缺血，中风，癫痫和神经变性疾病(Rohrenbeck等人，Neurobiol.ofDisease1999,6，15-34);皮肤疾病(Geppetti和Holzer，Eds.，NeurogenicInflammation,1996，CRCPress,BocaRaton,Fla.)，神经性皮肤发红，皮肤红斑(skinrosaceousness)和红斑；耳鸣(Herzog等人，J.MembraneBiology,2002,189(3)，225);炎性肠病，肠应激综合征，(Hoffman等人ScandinavianJournalofGastroenterology,2002，37(4)414-422)和膀胱炎。其中特别重要的是头痛，包括偏头痛和丛集性头痛的急性或预防性治疗。本发明涉及用作CGRP受体配体的化合物，尤其是用作CGRP受体拮抗剂的化合物，其药物组合物及其用途。发明概述本发明提供式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>或其药学上可接受的盐。这些化合物用作CGRP受体拮抗剂，因此治疗CGRP-介导的病症。本发明还提供其药物组合物和用途。发明详述2.必合浙斧;t乂.'本发明化合物包括上文一般描述的那些化合物，并且由本文公开的种类、小类和品种进一步阐述。如本文使用的，除非另外指出，应当使用下列定义。出于本发明的目的，化学元素的鉴别按照thePeriodicTableoftheElements,CASversion,HandbookofChemistryandPhysics,第75版。另夕卜，有机化学的一般原则描述于"OrganicChemistry",ThomasSorrell，UniversityScienceBooks,Sausalito:1999和"March，sAdvancedOrganicChemistry",5thEd.，Ed.:Smith,M.B.和March,J.，JohnWiley&Sons,NewYork:2001中，其全部内容通过引用并入本文。如本文所描述的，本发明的化合物任选^皮一个或多个取代基取代，这类取代基通常如上文所阐述，或者例如本发明特殊的种类、小类和品种所述。应当理解，短语"任选被取代"与短语"取代的或未取代的"互换使用。通常，术语"取代，，无论前面有无术语"任选"都表示给定结构中的氢原子被指定的取代基代替。除另有说明外，任选取代的基团可以在该基团的各可取代的位置具有取代基，当任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定基团的取代基取代时，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本发明所涵盖的取代基组合优选地是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的取代基。本文所用的术语"稳定的"表示当受到允许其产生、检测，优选回收、纯化的条件和用于本文公开的一种或多种目的时基本上不改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在缺乏水分或其他化学反应条件下、在40。C或以下的温度下保持至少一周时基本上没有改变的化合物。如本文使用的，术语"脂族的"或"脂族基团"表示直链(即未分支的)或分支的、取代或未取代的烃链，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但是其不是芳香族的(本文也称为"碳环"、"环脂族"或"环烷基")，其具有与分子剩余部分相连的单一点。除非另外说明，脂族基团含有l-20个脂族碳原子。在一些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其它实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。还在其它实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，并且还在其它实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在一些实施方式中，"环脂族"(或"碳环"或"环烷基，，)是指单环CVC8烃或二环Cs-C"烃或三环Q-C"烃，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但不是芳香族的，其具有与分子其余部分连接的单一点，其中所述二环环系中任意单个环是3-7元环。适当的脂族基团包括但不限于，直链或分支、饱和或不饱和的烷基、链烯基和炔基基团及其组合，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)链烯基。适当的环脂族基团包括环烷基、二环环烷基(例如萘烷)、桥接的二环烷基如降莰烷基或[2.2.2]二环-辛基，或者桥接的三环如金刚烷基。如本文使用的，术语"杂脂族"表示其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基团。杂脂族基团可以是取代或未取代的、分支或未分支的环状或非环状的，并包括"杂环"、"杂环基"、"杂环脂族，，或"杂环的，，基团。如本文使用的，"杂环"、"杂环基"、"杂环脂族"或"杂环的"表示其中一个或多个环原子独立地选自杂原子的非芳香单环、二环或三环环系。在一些实施方式中，"杂环"、"杂环基"、"杂环脂族"或"杂环的"基团具有3-14个环原子，其中一个或多个环原子是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且系统中的各环含有3-7个环原子。术语"杂原子，，表示一个或多个氧、硫或氮(包括其任何氧化形式，例如S=0、S02等；任何碱性氮或杂环可取代氮的季铵形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。术语"卣代脂族基"和"卣代烷氧基"表示被一个或多个卤原子取代的脂族基或烷氧基，视情况而定。术语"卣素"或"卣代"表示F、Cl、Br或I。卣代脂族基的实例包括-CHF2、-CH2F、-CF3、-CF2-或全卣代烷基如-CF2CF3。单独使用或作为较大部分如"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"中一部分的术语"芳基"是指具有总计5-14个环原子的单环、二环和三环环系，其中系统中的至少一个环是芳族的，并且其中系统的各环含有3-7个环原子。术语"芳基"可与术语"芳基环"互换使用。术语"芳基"还表示如下文所定义的杂芳基环系。单独使用或作为较大部分如"杂芳烷基"或"杂芳基烷氧基"中一部分的术语"杂芳基，，是指具有总计5-14个环原子的单环、二环和三环环系，其中系统中的至少一个环是芳族的，系统中的至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中系统中的各环含有3-7个环原子。术语"杂芳基"可与术语"杂芳环，，或术语"杂芳族基"互换使用。芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳基烷氧基等)基团可含有一个或多个取代基。芳基或杂芳基基团的不饱和碳原子上的适当取代基选自卣素、-R。、-OR。、-SR。、1，2-亚甲基-二氧、1，2-乙二氧基、任选被R。取代的苯基(Ph)、任选被FT取代的-0(Ph)、任选被R。取代的-(CH2)w(Ph)、任选被R。取代的-CH-CH(Ph)、-N02、-CN、-N(R。)2、-NR。C(0)R。、-NR。C(0)翠。)2、-NR0C02R0、NR。NR。C(0)R。、-NR。NR。C(0)翠0)2、-NR0NR。C02R°、-C(O)C(O)R。、-C(0)CH2C(0)R。、-C02R。、曙C(O)R。、-C(0)N(R。)2、-OC(0)N(R0)2、-S(0)2R。、-S02N(R0)2、-S(O)R。、-NR0S02N(R0)2、-NR0S02R。、-C(=S)N(R°)2、-C(=NH)-35N(R。)2或-(CH2)o-2NHC(0)R。，其中各独立出现的R。选自氢，任选取代的d-6脂族基，未取代的5-6元杂芳基或杂环基环，苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管上文的定义，但是相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R。与各R。基团连接的原子一起结合形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8-元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。R。脂族基团上任选的取代基选自NH2、NH(d-4脂族基)、N(C，-4脂族基)2、卤素、Cl4脂族基、OH、0(d-4脂族基)、N02、CN、C02H、C02(d-4脂族基)、O(卤代C^脂族基)或卤代Cm脂族基，其中R。的前述各CL4脂族基团是未取代的。脂族基或杂脂族基团，或者非芳香的杂环可含有一个或多个取代基。脂族基或杂脂族基团或者非芳香杂环的不饱和碳上的适当取代基选自上文所列举的芳基或杂芳基基团的不饱和碳上的取代基，并另夕卜包括以下基团=0、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(0)R*、NNHC02(烷基)、="11802(烷基)或=^1^,其中各W独立地选自氢或任选取代的Cw脂族基。Rl旨族基团上任选的取代基选自NH2、NH(Cw脂族基)、N(d-4脂族基)2、卤素、d-4脂族基、OH、O(CV4脂族基)、N02、CN、C02H、CO^Cm月旨族基)、O(卣代Cm脂族基)或面代(Cl4脂族基)，其中W的前述各C,—4脂族基团是未取代的。非芳香杂环的氮上任选的取代基选自-R+、-N(R+)2、-C(0)R+、-C02R+、-C(0)C(0)R+、-C(0)CH2C(0)R+、-S02R+、-S02N(R)2、-C(=S)N(R+)2、-C(=NH)-N(R+)2或画NR+S02R+;其中R+是氢，任选取代的Cw脂族基，任选取代的苯基，任选取代的-O(Ph),任选取代的-CH2(Ph),任选取代的-(CH2)L2(Ph)，任选取代的-CENCH(Ph),或具有l-4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的5-6元杂芳基或杂环，或者尽管上文的定义，但是相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R+与各R+基团连接的原子一起结合形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8-元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。R+的脂族基团或苯环上任选的取代基选自36NH2、NH(d—4脂族基)、N(Cl4脂族基)2、卣素、Cm脂族基、OH、O(d.j旨族基)、N02、CN、C02H、C02(C"4月旨族基)、O(卣代d.j旨族基)或卣代(C,—4脂族基)，其中R+的前述各Cm脂族基団是未取代的。术语"螺环环系"是指包含两个或多个环的部分，其中至少一个环具有两个通过一个普通碳环原子与另一个环相连接的点。如上文所详述的，在一些实施方式中，两次独立出现的R°(或R+，或任意其他在本文中有类似定义的变量)与各变量连接的原子一起结合形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8-元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。当两次独立出现的R°(或R+,或任意其他在本文中有类似定义的变量)与各变量连接的原子一起结合时形成的示例性环包括但不限于以下环a)与相同原子连接的和与该原子一起结合形成环的两次独立出现的Re(或R+，或任意其他在本文中有类似定义的变量)，例如N(R°)2,其中两次出现的R。与氮原子一起结合形成哌啶-l-基、哌溱-l-基或吗啉-4-基基团；和b)与不同原子连接的和与那些原子一起结合形成环的两次独立出现的ro(或r+,或任意其他在本文中有类似定义的变量)，例如当苯基基团被两次出现的OR°取代\^^^°时，这两次出现的R。与其连接的氧原子一起结合形成稠合6-元含氧环V^^o。应当理解，当两次独立出现的R。(或R+，或任意其他在本文中有类似定义的变量)与各变量连接的原子一起结合时可形成许多其它环，并应当理解上述详细实例不打算是限制性的。除非另外说明，本文描述的结构还意味着包括所述结构的所有异构形式(例如对映体、非对映体和几何异构体(或构象异构体))；例如各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何异构体(或构象异构体)的混合物在本发明的范围之内。除非另外说明，本发明化合物的所有互变异构形式在本发明的范围之内。另外，除非另外说明，本文所描绘的结构也意欲包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上不同的化合物。例如，除了氢被氖或氚代替或者碳被"c-或"c-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都在本发明的范围内。例如，这类化合物可用作生物学测定法中的分析工具或探针。术语"芳基-Cl-C6脂族基-"和与这类术语相似的术语表示芳基基团通过Cl-C6脂族连接体与核心分子连接。例如，术语"芳基-C2-烷基-表示-CH2CH2Ph基团，或者苯乙基与核心分子连接。在一个实施方式中，本发明提供式I化合物其中X是S、SO或S02;Z，是键或NR7、O、S、CH2、C(O)或NR7C(0)NR7,其中R是氢、Cl-C4脂族基或C(0)C1-C4脂族基；Z2是键、O、CH20或C(O);环A是苯基或4-7元杂环或杂芳环，或者是10-14元二环杂芳环或杂环，其中所述杂环或杂芳环具有1-4个选自O、N或S的杂原子；其中环A任选被至多5个R1取代基取代；其中Z2是键，Z'是键、NR7、O、S、CH2、C(O)或NR7C(0)NR7;或者其中Z1、ZZ和Re不存在，环A不是芳香族的，并且环A与环B—起形成螺环环系；38R6是氢或Cl-C4脂族基；m是1-3;n是l-3;条件是m+n^4;RY是芳基、杂芳基、环脂族基、Cl-C6脂族基、芳基-Cl-C6脂族基-、杂芳基-Cl-C6脂族基-、杂环基-Cl-C6脂族基-或环脂族基-Cl-C6脂族基-;其中RM壬选被至多5个W取代基取代；Rx是氢、芳基、杂芳基、Cl-C6脂族基、芳基-Cl-C6脂族基-、杂芳基-Cl-C6脂族基-,其中RX任选被至多5个W取代基取代；或者，两个Rx与连接它们的碳原子一起结合形成3-9元单环、9-14元双环或12-14元三环芳基、杂芳基或杂环环系，其中各杂芳环或杂环具有至多3个选自O、S和N的杂原子；其中所述由两个RX形成的环系任选被至多5个R4取代基取代；rZ不存在，是氩、CN、Cl-C6脂族基、闺代-Cl-C6脂族基、o-Cl-C6脂族基、0-(卣代-Cl-C6脂族基)、囟素、芳基-Cl-C6脂族基或杂芳基-Cl-C6脂族基；^是单键或双键，条件是当其是双键时，贝'jRZ和一个Rw不存在；各RW独立地不存在，是氢、卣素、氧代、Cl-C6脂族基、卣代-Cl-C6脂族基、-0-C1-C6脂族基、-0-(SA-Cl-C6脂族基)、芳基、芳基-Cl-C6脂族基-、C3-C7环脂族基；或者两个RW—起结合形成任选取代的C3-C7环脂族基或杂环，其中所述杂环具有至多3个选自O、S和N的杂原子；其中所述由两个RW形成的环任选被至多5个115取代基取代；其中每次出现的R1、R2、R3、R"和RS独立地是Q-RM;其中Q是键，或者是C1-C6脂族链，其中Q的至多两个非相邻亚曱基单元任选且独立地被CO、C02、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRC02、NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S或NR代替；其中每次出现的RM独立地选自R，、卤素、N02、CN、OR，、SR，、N(R，)2、NR，C(O)R，、NR，C(0)N(R，)2、NR，C02R，、C(O)R，、C02R，、OC(O)R,、C(0)翠，)2、OC(0)翠，)2、SOR，、S02R，、S02N(R，)2、NR，S02R，、NR，S02N(R，)2、C(O)C(O)R，或C(0)CH2C(0)R，；其中每次出现的R独立地选自氢或任选被0-5次出现的RK取代的d-6脂族基团；并且每次出现的rK独立地逸自-RV、卤素、-N02、-CN、-ORv、—SRV、-N(RV)2、-NRvCORv、-NRvCON(Rv)2、-NRvC02Rv、-CORv、-C02Rv、-OCORv、-CON(Rv)2、-C(-N画CN)、-OCON(Rv)2、-SORv、-S02Rv、-S02N(Rv)2、-NRvS02Rv、-NRvS02N(Rv)2、-COCORv、COCH2CORv、-OP(0)(ORv)2、-P(0)(ORv)2、-OP(0)2ORv、-P(0)2ORv、-PO(Rv)2或-OPO(RV)2，其中Rv是氢或未取代的d-J旨族基；并且其中每次出现的R，独立地是氢，任选被0-5次出现的R謝取代的d.6脂族基团；并且每次出现的R謝独立地选自-RT、闺素、-N02、-CN、-ORT、-SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTC02RT、-CORT、-C02RT、-OCORT、-CON(RT)2、-C(=N-CN)、-OCON(RT)2、SORT、-S02RT、-S02N(RT)2、-NRTS02RT、-NRTS02N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、-OP(0)(ORT)2、-P(0)(ORT)2、-OP(0)2ORT、國P(0)2ORT、卬0(1^)2或-00(111")2，其中RT是氢或未取代的d—6脂族基；或者R，是3-8-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧或疏的杂原子的单环，或者是8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的双环，其中所述单环或双环任选被0-5次出现的Ru取代；并且每次出现的RU独立地选自3-8-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，其任选被0-3次出现的-R^取代并具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，或者RU是-rQ、卣素、=0、=NRQ、-N02、-CN、-ORQ、國SRQ、-N(RQ)2、-NRQCORQ、-40NRQCON(RQ)2、-NRQC02RQ、-CORQ、-C02RQ、-OCORQ、-CO翠Q)2、-C(=N-CN)、-OCON(RQ)2、-SORQ、-S02RQ、-S02N(RQ)2、-NRQS02RQ、-NRQS02N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(0)(ORQ)2、-P(0)(ORQ)2、-OP(0)2ORQ、-P(0)2ORQ、^0(1^)2或-00(110)2，其中RQ和RW是氢或未取代的d-J旨族基；或者R和R'、两次出现的R或两次出现的R'与连接它们的原子一起结合形成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环或双环，其中所述单环或双环任选被0-5次出现的R^取代；并且每次出现的RT1独立地选自-Rs、卣素、=0、=NRS、-N02、-CN、-ORs、-SRs、-N(Rs)2、-NRsCORs、-NRsCON(Rs)2、-NRSC02RS、-CORs、-C02Rs、-OCORs、-CON(Rs)2、-C(=N-CN)、画OCO翠s)2、-SORS、-S02Rs、-S02N(Rs)2、-NRsS02Rs、-NRsS02N(Rs)2、-COCORs、-COCH2CORs、画op(o)(ors)2、-p(o)(ors)2、-op(o)2ors、-p(o)2ors、一po(rs)2或曙OPO(rs)2,其中Rs是氢或未取代的C"脂族基。在式I的一个实施方式中，Z"是键，议6是氢，且Z'是键。在式I的另一个实施方式中，Z是键，W是氢，且Zi是NR7、O、S、CH2、C(O)或NR7C(0)NR7。在式I的一个实施方式中，Z、F^不是氢且Zi是键。在式I的一个实施方式中，Z、r6不是氢且Zi是NR7、O、S、CH2、C(O)或NRC(0)NR7。在式I的一个实施方式中，-，是单键。在式I的一个实施方式中，，是单键，且两个rw都是氢。在式I的一个实施方式中，rz如果存在则是Cl-C6烷基、卣代-Cl-C6烷基-或-0-Cl-C6烷基。在式I的一个实施方式中，rz如果存在则是氟、曱基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。在式I的一个实施方式中，至少一个RW是Cl-C6烷基、卤代-Cl-C6烷基或-0-Cl-C6烷基。在式I的一个实施方式中，至少一个Rw是氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。在式I的一个实施方式中，一个RW是氢，且另一个RW是Cl-C6烷基、卣代-Cl-C6烷基-或画0-Cl画C6烷基。在式I的一个实施方式中，一个RW是氢，且另一个RW是氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。在式I的一个实施方式中，RY是^f壬选^皮一个或多个以下基团取代的Cl-C6脂族基面素、OH、《1-〔4烷氧基、-Cl-C4烷氧羰基或二-(Cl-C4烷基)氨基-。在式I的一个实施方式中，RY是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3，3-二曱基-丁基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-曱氧基-乙基、3-乙氧丙基、l-(甲氧羰基)-3-曱基-丁基、1-(羟曱基)-3-甲基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙氨基)乙基、l-曱基-2-曱氧基-乙基、3-羟基-2，2-二甲基-丙基、2，2,2-三氟乙基、3，3，3-三氟-丙基或2,2，3，3，3-五氟-丙基。在式I的一个实施方式中，RY是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3，3-二曱基-丁基、3-曱基-丁基或2-曱基-丙基。在式I的一个实施方式中，RY是C3-C8环脂族基或C3-C8环脂族基取代的Cl-C6脂族基-。在式I的一个实施方式中，RY是C3-C6环烷基或是C3-C6环烷基取代的Cl-C6烷基-。在式I的一个实施方式中，RY是环丙基、环己基、环己基曱基-、环丙基甲基-或环己基乙基-。在式I的一个实施方式中，RY是吡啶基(Cl-C6)-烷基-、四氢呋喃基(C1-C6烷基)-或N-(C1-C4烷基)-吡咯烷基-(Cl-C6烷基)-。在式I的一个实施方式中，四氢呋喃-2-基-甲基-、吡啶-3-基-甲基-、吡啶-4-基-乙基-、吡啶-2-基-乙基-、吡啶-4-基-甲基-、1H-吲唑-5-基或2-(N-甲基)-吡咯烷-2-基-乙基-。在式I的一个实施方式中，RY是苯基或(苯基)-取代的Cl-C6脂族基-，各任选被至多5个ie取代基取代，所述W取代基独立地选自卤素或者具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的5-6元杂环。在式I的一个实施方式中，RY是苯基、2，6-二氟苯基、节基、4-氟苯基甲基-、4-吗啉代苯基-、2-哌啶基苯基-或苯乙基-。在式I的一个实施方式中，一个RX是氢，且另一个RX是任选被至多5个RS取代基取代的芳环或杂芳环，所述RS取代基选自Cl-C6脂族基、苯基、自素、C3-C6环脂族基，或者4-7元杂环，其中所述的杂环任选被至多3个RU取代基取代，其中所述杂芳环或杂环具有至多3个选自N、O或S的杂原子。在式I的一个实施方式中，一个Rx是氢，且另一个Rx是具有至多2个W取代基取代的苯基或吡啶基，所述W取代基独立地选自卣素或者4-7元杂环，其中所述杂环任选被至多2个RU取代基取代，其中所述杂环具有至多3个选自N、O或S的杂原子。在式I的一个实施方式中，一个RX是氢，且另一个RX是在2位被4-7元杂环取代且在3位被卣素取代的苯基。在式I的一个实施方式中，一个RX是氢，且另一个RX是苯基或被以下基团取代的苯基哌溱、4-甲基-哌噪小基、4-乙基-哌嗪-1基、4-丙基-哌嗪-l基、4-丁基-哌嗓-l基、4-异丙基-哌溱-l基、4-叔丁基哌嗪-l基、4-环丙基哌嗪-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌溱-l-基、4-羟基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、吗啉-4-基、l-7Z-吡唑-l-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二甲氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌啶-l-基)哌啶、p比淀基(l-曱基哌咬-4-基)派溱-l-基或l-(2,2，2-三氟乙基)哌溱画l國基。43在式I的一个实施方式中，一个RX是氢，且另一个W是吡啶基或被以下基团取代的吡啶基哌嗪、4-甲基-哌嗪-l-基、4-乙基-哌溱-1基、4-丙基-哌溱-l基、4-丁基-哌嗪-l基、4-异丙基-哌嗪-l基、4-叔丁基哌溱-l基、4-环丙基哌溱-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌溱-1-基、4-羟基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、吗啉-4-基、1-7/-吡唑-1-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二甲氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌啶-l-基)哌啶、吡啶基(l-曱基哌啶-4-基)哌溱-l-基或1-(2，2，2-三氟乙基)哌溱-1-基。在式I的一个实施方式中，一个RX是氢，且另一个RX是任选被一个或多个取代基取代的苯基或杂芳基，所述取代基独立地选自Cl-C6脂族基、氰基、卣素、卣代-Cl-C6脂族基-、芳基-Cl-C6脂族基-、杂芳基-Cl-C6脂族基-、芳烷氧基、二(C1-C6脂族基)氨基-、-0-Cl-C6脂族基、-8(0)-<:1-€6脂族基或-8(0)2-(:1-€6脂族基。在式I的一个实施方式中，一个Rx是氩，且另一个Rx是任选被至多5个W取代基取代且具有至多3个选自O、N或S的杂原子的C3-C7环脂族基环或杂环脂族基环，其中所述环任选与一个或多个苯环或杂芳环稠合。在式I的一个实施方式中，所述RX选自环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、四氢-2/7-吡喃基、四氢-27/-噻喃基、9H-药-9-基或艰"定基。在式I的一个实施方式中，两个Rx与连接它们的碳原子一起结合形成3-9元单环、9-14元双环或12-14元三环芳基、杂芳基或杂环环系，其中各杂芳环或杂环具有至多3个选自O、S和N的杂原子；其中所述由两个RX形成的环系任选被至多5个W取代基取代。在式I的一个实施方式中，所述环系选自9H-药-9-基、四氢-2//-吡喃-4-基、四氢-2//-噻喃-4-基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环己烯基、哌啶基或l-节基-哌啶-4-基。在式I的另一个实施方式中，所述化合物是式I-A化合物44O-NRz^尸W/I画Aj其中环A是通过碳原子CA与所述哌啶环形成螺环环系的4-7元杂环，其中环A任选与任选被至多5个W取代基取代的苯环或杂芳环稠合；其中所述环A,除了氮环原子以外，具有至多2个另外的选自O、N或S的环杂原子；其中环A，除了氧代基团以外，任选被至多5个W取代基取代；R1、Rx、RY、Rz、RW和X如本文所定义。在式I-A的一个实施方式中，^是单键，且RZ如果存在则是氢。在式I-A的一个实施方式中，^是单键，且RZ是C1-C6烷基、卣代-Cl-C6烷基-或-0-Cl-C6烷基。在式I-A的一个实施方式中，Rz如果存在则是氟、曱基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。在式I-A的一个实施方式中，至少一个Rw是Cl-C6烷基、卣代-Cl-C6烷基-或-0-Cl-C6烷基。在式I-A的一个实施方式中，至少一个RW是氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。在式I-A的一个实施方式中，，是单键，一个RW是氬，且另一个RW是Cl-C6烷基、面代-Cl-C6烷基或-0-Cl-C6烷基。在式I-A的一个实施方式中，一个RW是氢，且另一个Rw是氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。在式I-A的一个实施方式中，，是单键，且各RW是氬。45在式I-A的一个实施方式中，RY是任选被一个或多个以下基团取代的Cl-C6脂族基卣素、OH、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧羰基或二-(Cl-C4烷基)氨基-。在式I-A的一个实施方式中，RY是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-曱基-丁基、2-曱基-丙基、2-曱氧基-乙基、3-乙氧丙基、l-(甲氧羰基)-3-曱基-丁基、l-(羟甲基)-3-曱基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙氨基)乙基、1-甲基-2-甲氧基-乙基、3-羟基-2，2-二曱基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3，3,3-三氟-丙基或2，2，3，3，3-五氟-丙基。在式I-A的一个实施方式中，RY是曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3，3-二曱基-丁基、3-甲基-丁基或2-曱基-丙基。在式I-A的一个实施方式中，RY是C3-C8环脂族基或C3-C8环脂族基取代的Cl-C6脂族基-。在式I-A的一个实施方式中，RY是C3-C6环烷基或是C3-C6环烷基取代的Cl-C6烷基-。在式I-A的一个实施方式中，RY是环丙基、环己基、环己基曱基-、环丙基曱基-或环己基乙基-。在式I-A的一个实施方式中，RY是吡啶基(Cl-C6)烷基-、四氢呋喃基(C1-C6烷基)-、N-(C1-C4烷基)-吡咯烷基-(Cl-C6烷基)-。[OO"]在式I-A的一个实施方式中，RY是四氢呋喃-2-基-甲基-、吡啶-3-基-曱基-、吡啶-4-基-乙基-、吡啶-2-基-乙基-、吡啶-4-基-甲基-、1H-吲唑-5-基或2-(N-甲基)-吡咯烷-2-基-乙基-。在式I-A的一个实施方式中，RY是任选被至多5个RZ取代基取代的苯基或(苯基)-取代的Cl-C6脂族基-，所述W取代基独立地选自卤素或者5-6元具有1-3个选自N、O或S的杂原子的杂环。[OO"]在式I-A的一个实施方式中，RY是苯基、2，6-二氟苯基、千基、4-氟苯基甲基-、4-吗啉代苯基-、2-哌啶基苯基-或苯乙基-。在式I-A的一个实施方式中，，是单键，一个RX是氢，且另一个RX是任选被至多5个独立地选自以下的RS取代基取代的芳环或杂芳环Cl-C6月旨族基、苯基、卣素、C3-C6环脂族基，或者是具有至多3个Ru取代基的4-7元杂环，其中所述杂芳环或杂环具有至多3个选自N、O或S的杂原子。在式I-A的一个实施方式中，一个RX是氩，且另一个Rx是具有至多2个R5取代基的苯基或吡啶基，所述RS取代基独立地选自卤素或者具有至多2个RU取代基的4-7元杂环，其中所述杂环具有至多3个选自N、O或S的杂原子.在式I-A的一个实施方式中，一个Rx是氩，且另一个Rx是在2位被4-7元杂环取代且在3位被卣素取代的苯基。在式I-A的一个实施方式中，一个Rx是氬，且另一个Rx是苯基或被以下基团取代的苯基哌溱、4-曱基-哌溱-l-基、4-乙基-哌嗪-1基、4-丙基-哌嗪-l基、4-丁基-哌溱-l基、4-异丙基-哌溱-l基、4-叔丁基哌嗪-l基、4-环丙基哌嗪-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌"秦-l-基、4-羟基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、吗啉-4-基、l-7Z-吡唑-l-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二曱氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌啶-l-基)哌啶、吡啶基(l-甲基哌啶4-基)哌溱-l-基或1-(2，2，2-三氟乙基)哌噪-1-基。在式I-A的一个实施方式中，一个RX是氩，且另一个RX是吡啶基或被以下基团取代的吡啶基哌溱、4-曱基-P底溱-l-基、4-乙基-哌嗪-1基、4-丙基-哌嗪-l基、4-丁基-哌溱-l基、4-异丙基-哌溱-l基、4-叔丁基哌嗪-l基、4-环丙基哌嗪-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌溱-1-基、4-羟基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、吗啉-4-基、1-//-吡唑-1-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二甲氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌啶-l-基)哌啶、吡啶基(l-甲基哌啶4-基)哌嗪-l-基、1-(2,2，2-三氟乙基)哌溱-1-基。在式I-A的一个实施方式中，一个RX是氩，且另一个Rx是任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的苯基或杂芳基Cl-C6脂族基、氰基、卤素、卤代-Cl-C6脂族基-、芳基-Cl-C6脂族基-、杂芳基-Cl-C6脂族基-、芳烷氧基、二(Cl-C6脂族基)氨基-、-O-Cl-C6脂族基、-S(0)-C1-C6脂族基或-S(0)2-Cl-C6脂族基。在式I-A的一个实施方式中，至少一个RX是氢，且另一个RX是C3-C7环脂族或杂环脂族环，其任选被至多5个R"取代基取代并具有至多3个选自O、N或S的杂原子，其中所述的环任选与一个或多个苯环或杂芳环稠合。在式I-A的一个实施方式中，所述Rx选自环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、四氢-27/-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、9H-药-9-基或哌啶基。在式I-A的一个实施方式中，^是单键，两个RX与连接它们的碳原子一起结合形成3-9元单环、9-14元双环或12-14元三环芳基、杂芳基或杂环环系，其中各杂芳环或杂环具有至多3个选自O、S和N的杂原子；其中所述由两个Rx形成的环系任选被至多5个R"取代基取代。在式I-A的一个实施方式中，所述环系选自9H-芴-9-基、四氢-2/f-吡喃-4-基、四氢-2i7-噻喃-4-基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环己烯基、哌啶基或l-节基-哌啶-4-基。在式I或I-A的一个实施方式中，环A选自A-iii或A-iv;其中p是0-2;q是0-2;条件是p+q^2;各WA和WB独立地选自NR1、O、S、SO、S02、C(R、或=CR'(当p或q是2);WE是-C(R1)2、=C(R')-、:N-或-N(R')-;WF不存在或选自-C(R1)2、=C(R')-、N-或-N(R"-;条件是WE和W""二者不同时是-N-或-N(Ri)-;环Bl是任选被至多5个RJ取代基取代的苯环或5-6元杂芳环；并且R'如本文所定义。在式I或I-A的另一个实施方式中，环A具有式A-i。在式I或I-A的一个实施方式中，环A具有式A-ii。在式I或I-A的一个实施方式中，环A具有式A-iii。在式I或I-A的一个实施方式中，环A具有式A-iv。在式I或I-A的一个实施方式中，\￥E和WF二者都是=C(R，)=N-。氢。在式I或I-A的一个实施方式中，WE是-C(R、且WF是在式I或I-A的一个实施方式中，p是O且q是O。在式I或I-A的一个实施方式中，p是l且q是O。在式I或I-A的一个实施方式中，p是0且q是2。在式I或I-A的一个实施方式中，WA是NR1。在式I或I-A的一个实施方式中，WA是O。在式I或I-A的一个实施方式中，WA是C(R1)2。在式I或I-A的一个实施方式中，WA是C(R"2且W是在式I或I-A的一个实施方式中，WB是NR1。在式I或I-A的一个实施方式中，\￥8是0。在式I或I-A的一个实施方式中，WB是C(R1)2.在式I或I-A的一个实施方式中，WB是C(Ri)2且R，是氢。在式I或I-A的一个实施方式中，p是2且WA是C(R1)2-C(R')2或-CR^CR1-。在式I或I-A的一个实施方式中，q是2且WB是C(R"2-C(R、或-CR^CR1。在式I或I-A的一个实施方式中，环A选自A-i-aA-i-bA-i-cA-i-dA-i-h乂义>:义X义x义A-i-iA國i-jA-i-k或A-i-l;其中所述环任选被至多4个R，取代基取代。在式I或I-A的一个实施方式中，环A选自A-i-eA-i-f或A-i-g;其中所述环任选被至多4个R1取代基取代。在式I或I-A的一个实施方式中，环A选自义.c,oNH乂A,〇乂HA/c\xc\,〇〇NHc〇y/s、oc-3:NNH/、〇〇Nu:X义〇c.50、N人0HA-ii-aA國ii-b乂乂o乂NH、N'HA-ii-c、0、N'H乂KN、〇H或A-ii-d;其中所述环系任选被至多4个R1取代基取代。在式I或I-A的一个实施方式中，环A选自,o、、N'H乂、C'H乂、"、0、N'HA-ii-e、A-ii-f'0\>\力hTY、oH、0A-ii-h、N《oA-ii-i或A-ii-j;其中所述环系任选被至多4个Ri取代基取代。在式I或I-A的另一个实施方式中，所述化合物是式I-B化合物RYOIB;其中环A是任选与任选被至多5个R'取代基取代的苯环或杂芳环稠合的4-7元杂环；其中所述环A,除了氮环原子以外，含有至多2个另外的选自O、N或S的环杂原子；其中环A,除了氧代基团以外，任选被至多5个W取代基取代；51R1、Rx、RY和X如本文所定义。在式I-B的一个实施方式中，RY是任选被一个或多个卤素取代的Cl-C6脂族基、OH、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧羰基或二-(Cl-C4烷基)氨基-。在式I-B的一个实施方式中，RY是曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-曱氧基-乙基、3-乙氧丙基、l-(甲氧羰基)-3-甲基-丁基、l-(羟曱基)-3-甲基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙氨基)乙基、1-曱基-2-曱氧基-乙基、3-幾基-2,2-二甲基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-丙基或2，2，3，3,3-五氟-丙基。在式I-B的一个实施方式中，RY是曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基或2-曱基-丙基。在式I-B的一个实施方式中，RY是C3-C8环脂族基或C3-C8环脂族基取代的Cl-C6脂族基-。在式I-B的一个实施方式中，RY是C3-C6环烷基或是C3-C6环烷基取代的Cl-C6烷基-。在式I-B的一个实施方式中，RY是环丙基、环己基、环己基甲基-、环丙基甲基-或环己基乙基-。在式I-B的一个实施方式中，RY是吡啶基(Cl-C6)烷基-、四氢呋喃基(C1-C6烷基)-、N-(C1-C4烷基)-吡咯烷基-(Cl-C6烷基)-。在式I-B的一个实施方式中，RY是四氢呋喃-2-基-甲基-、吡啶-3-基-甲基-、吡啶-4-基-乙基-、吡啶-2-基-乙基-、吡啶-4-基-曱基-、1H-叼l唑-5-基或2-(N-甲基)-吡咯烷-2-基-乙基-。在式I-B的一个实施方式中，RY是苯基或(苯基)-取代的Cl-C6脂族基，各自任选被至多5个W取代基取代，所述ie取代基独立地选自卣素或具有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂环。在式I-B的一个实施方式中，RY是笨基、2，6-二氟苯基、千基、4-氟苯基曱基-、4-吗啉代苯基-、2-哌啶基苯基-或苯乙基-。52在式I-B的一个实施方式中，RX是任选净皮至多5个独立地选自以下的R"取代基取代的芳环或杂芳环Cl-C6月旨族基、苯基、卣素、C3-C6环脂族基，或者是具有至多3个Ru取代基的4-7元杂环，其中所述杂芳环或杂环具有至多3个选自N、O或S的杂原子。在式I-B的一个实施方式中，RX是具有至多2个W取代基取代的苯基或吡啶基，所述W取代基独立地选自卣素或4-7元杂环，其中所述杂环任选被至多2个RU取代基取代，其中所述杂环具有至多3个选自N、O或S的杂原子。在式I-B的一个实施方式中，Rx是在2位被4-7元杂环取代且在3位被卣素取代的苯基。在式I-B的一个实施方式中，RX是吡啶基、苯基或被以下基团取代的苯基哌溱、4-甲基-哌溱-l-基、4-乙基-哌溱-l基、4-丙基-哌溱-l基、4-丁基-哌。秦-l基、4-异丙基-哌溱-l基、4-叔丁基哌溱-l基、4-环丙基哌溱-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌溱-l-基、4-羟基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、吗啉-4-基、l-iZ-吡唑-l-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二甲氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌啶-l-基)哌啶、吡啶基(l-曱基旅p定-4-基)派溱-l-基或l-(2,2，2-三氟乙基)哌嗪-l-基。在式I-B的一个实施方式中，Rx是任选^皮一个或多个取代基取代的苯基或杂芳基，所述取代基独立地选自Cl-C6脂族基、氰基、卣素、卣代-Cl-C6脂族基-、芳基-Cl-C6脂族基-、杂芳基-Cl-C6脂族基-、芳烷氧基、二(C1-C6脂族基)氨基-、-0-C1-C6脂族基、-S(0)-C1-C6脂族基或-S(0)rCl-C6脂族基。在式I-B的一个实施方式中，Rx是C3-C7环脂族或杂环脂族环，其任选被至多5个W取代基取代且具有至多3个选自O、N或S的杂原子，其中所述环任选与一个或多个苯环或杂芳环稠合。在式I-B的一个实施方式中，所述稠合的环选自环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、四氩-2H-吡喃基、四氢-2W-參喃基、9H-芴-9-基或哌啶基。在式I-B的一个实施方式中，环A选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>A-v或A-vi;其中WC是-C(R1)2、C(0)或-CR、；r是0画2;wD是N或二C-;WE是-C(R1)2、=(:(1^)-、N画或-N(R，)-;WF不存在或选自-C(R1)2、^C(R1)-、^N-或-N(R')-;条件是W和wF二者不同时是-N-或-N(R"-;Y是C(O)、S(0)或S(0)2;环Bl是任选被至多5个W取代基取代的苯环或5-6元杂芳环；并且，—是单键或双键；R4口本文所定义。在式I-B的一个实施方式中，WC是-C(R1)2。在式I-B的另一个实施方式中，WC是二CR1-。在式I-B的一-个实施方式中，WC是C(O)。在式I-B的一'个实施方式中，r是0。在式I-B的一个实施方式中，WD是N。在式I-B的一个实施方式中，WD是C-。在式I-B的一个实施方式中，Y是C(O)。在式I-B的一个实施方式中，Y是S(O)。在式I-B的一个实施方式中，Y是S(0)2。在式I-B的一个实施方式中，环A选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中所述环任选被至多4个R1取代基取代。在式I-B的一个实施方式中，环A选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中所述环任选被至多4个R1取代基取代。在式I-B的一个实施方式中，环A任选被至多5个选自以下的取代基取代Cl-C6脂族基、Cl-C6脂族基-氧基、Cl-C6囟代月旨族基、CN、卣素、氧代、任选取代的C3-C7环脂族基，或者是任选取代的选自以下的环苯基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基(imadazolyl)、咪唑啉基、咪哇烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌溱基或吗啉基。在式I-B的一个实施方式中，在Ri中，Q是键。在式I-B的一个实施方式中，在R'中，Q-RM是Q-R，。在式I-B的一个实施方式中，Q存在且R是氢。在式I-B的一个实施方式中，Q存在且R是Cl-C6脂族基。在式I-B的一个实施方式中，R是曱基、乙基、丙基或丁基。在式I-B的一个实施方式中，R，是氢。在式I-B的一个实施方式中，R，是Cl-C8脂族基团，其任选被至多3个取代基取代，所述取代基选自鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3或OCHF2,其中所述Cl-C8脂族基的至多两个亚曱基单元任选被以下基团代替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)-、-C02-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)C02-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(Cl画C4烷基)-、-OCON(Cl画C4烷基)-、國N(C1-C4烷基)CO-、-S-、國N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)S(V或-N(C1-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)國。在式I-B的一个实施方式中，R，是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环，其中R，任选被至多3个取代基取代，所述取代基选自卣素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚曱基单元任选被以下基团代替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)-、-C02-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)COr、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(Cl-C4烷基)画、-OCON(Cl-C4烷基)-、國N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)S(V或-N(Cl誦C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-。在式I-B的一个实施方式中，R，是8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-5独立地选自氮、氧或硫的杂原子的双环环系；其中R，任选被至多3个取代基取代，所述取代基选自卣素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元任选被以下基团代替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)画、-C02-、-OCO-、-N(Cl-C4烷基)C02-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(Cl-C4烷基)-、-OCON(Cl-C4烷基)画、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SOr或画N(C1-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-。在式I-B的一个实施方式中，两次出现的R，与连接它们的原子一起结合形成任选取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环或双环，其中R，任选被至多3个取代基取代，所述取代基选自卣素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基，其中所述Cl-C6烷基的至多两个亚甲基单元任选被以下基团代替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)-、-C02-、画OCO-、-N(C1-C4烷基)C02-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(Cl-C4烷基)-、-OCON(Cl-C4烷基)國、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SOr或-N(Cl-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-。在一个实施方式中，本发明的化合物包括表1和表1A中的那些化合物。在另一个实施方式中，本发明的化合物包括表1中的那些化合物。在另一个实施方式中，本发明的化合物包括表1A中的那些化合物。在另一个实施方式中，本发明的化合物包括表1A和表1中除化合物85、97和105外的那些化合物。在另一个实施方式中，本发明的化合物包括表1中除化合物85、97和105外的那些化合物。在一个实施方式中，本发明提供式I，化合物，r;其中X是S、SO或S02;Z存在或不存在；其中当Z存在时，则环A通过单键与环B连接；当Z不存在时，则环A与环B—起形成螺环环系；环A是4-7元杂环或杂芳环或者10-14元双环杂环，其中环A具有1-4个选自O、N或S的杂原子；其中环A任选被至多5个R1取代基取代；m是1-3;n是l-3;条件是m+n^4;RY是芳基、杂芳基、环脂族基、Cl-C6脂族基、芳基-脂族基或环脂族基-脂族基；其中RY任选被至多5个W取代基取代；Rx是氢、卤素、芳基、杂芳基、Cl-C6脂族基、芳基-Cl-C6脂族基、杂芳基-Cl-C6脂族基，其中Rx任选被至多5个W取代基取代；或者，两个Rx与连接它们的碳原子一起结合形成3-9元环脂族基或杂环，其中所述杂环具有至多3个选自O、S和N的杂原子；其中所述环任选被至多3个R3取代基取代；其中所述由两个Rx形成的环任选被至多5个R4取代基取代；Rz不存在，是氢、CN、Cl-C6脂族基、卣代-Cl-C6脂族基、O-Cl-C6月旨族基、0-(卣代-Cl-C6脂族基)、卣素、芳基-Cl-C6脂族基或杂芳基-Cl-C6脂族基；58^是单键或双键，条件是当其是双键时则RZ和一个RW不存在；Rw独立地是氢、卣素、氧代、Cl-C6脂族基、卤代-Cl-C6脂族基、0-C1-C6脂族基、0-(卣代-Cl-C6脂族基)、芳基、芳基-Cl-C6脂族基、C3-C7环脂族基；或者两个Rw—起结合形成任选取代的C3-C7环脂族基或杂环，其中所述杂环具有至多3个选自O、S和N的杂原子；其中所述由两个RW形成的环任选被至多5个R5取代基取代；其中每次出现的r1、r2、r3、R^和rs独立地是Q-RM;其中Q是键，或者是d-c6脂族链，其中Q的至多两个非相邻亚曱基单元任选被以下基团代替CO、C02、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRC02、NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S或NR;其中每次出现的RM独立地选自R，、卣素、N02、CN、OR，、SR，、翠，)2、NR，C(O)R'、麼C(0)翠，)2、NR，C02R，、C(O)R'、C02R，、OC(O)R，、C(0)翠，)2、OC(0)N(R，)2、SOR,、S02R，、S02N(R，)2、NR，S02R，、NR，S02N(R，)2、C(O)C(O)R，或C(0)CH2C(0)R，，其中每次出现的R独立地选自氢或任选取代的Q-6脂族基团；其中每次出现的R，独立地选自氢或任选取代的选自以下的基团d-j旨族基、C6—h)芳基、具有5-10个环原子的杂芳环或具有3-10个环原子的杂环，或者其中R和R，与连接它们的原子一起结合或两次出现的R，与连接它们的原子一起结合形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。在一个实施方式中，^是一条双键，且RZ和一个RW不存在。在另一个实施方式中，，是单键。在另一个实施方式中，一个RW是氢，且另一个不是。在另一个实施方式中，两个RW都是氢。5920078002在一个实施方式中，m是1且n是1。在另一个实施方式中，m是l且n是2。或者，m是2且n是l。或者，m是2且n是2。在另一个实施方式中，Rz是Cl-C6烷基或卣代-Cl-C6烷基。或者，RZ是-0-Cl-C6烷基。示例性RZ包括氟、曱基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe、OEt等。在另一个实施方式中，Rw是Cl-C6烷基或卣代-Cl-C6烷基。或者，Rw是-0-Cl-C6烷基。示例性Rw包括氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe、OEt等。在另一个实施方式中，两个RW与连接它们的碳原子一起结合形成任选取代的C3-C9环烷基或3-9元杂环。示例性的这类环包括环丙基、环戊基或环己基。在一个实施方式中，RY是任选被一个或多个卣素取代的Cl-C6脂族基、OH、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧羰基或二-(Cl-C4烷基)氨基。示例性的实施方式包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3，3-二曱基-丁基、3-曱基-丁基、2-曱基-丙基、2-曱氧基-乙基、3-乙氧丙基、l-(甲氧羰基)-3-甲基-丁基、l-(羟曱基)-3-曱基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙氨基)乙基、l-甲基-2-甲氧基-乙基、3-羟基-2，2-二曱基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3,3，3-三氟-丙基或2，2，3，3，3-五氟-丙基。在另一个实施方式中，RY是C3-C8环脂族基或C3-C8环脂族基取代的Cl-C6脂族基。在一个实施方式中，RY是C3-C6环烷基或C3-C6环烷基取代的Cl-C6烷基。示例性实施方式包括环丙基、环己基、环己基曱基、环丙基曱基或环己基乙基。在另一个实施方式中，RY是吡啶基(C1-C6)烷基、四氢呋喃基(C1-C6烷基)、N-(C1-C4烷基)-吡咯烷基-(Cl-C6烷基)。示例性实施方式包括四氢呋喃-2-基曱基、吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-乙基、吡啶-2-基-乙基、吡啶-4-基-曱基、1HJ引唑-5-基或2-(N-甲基)-吡咯烷-2-基-乙基。60在另一个实施方式中，RY是任选取代的苯基或(任选取代的苯基)-取代的Cl-C6脂族基。示例性实施方式包括苯基、2，6-二氟苯基、苄基、4-氟苯基甲基或苯乙基。在一个实施方式中，两个RX都是氢。在一个实施方式中，RX是苯基或如吡啶基的杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选被任选取代的具有至多3个选自O、S或N的杂原子的3-7元杂环或杂芳环取代。示例性RX包括苯基、吡啶基或被以下基团取代的苯基哌溱、4-曱基-哌嗪-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌，秦-l-基、4-羟基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、吗啉-4-基、l-H-吡峻-l-基、咪唑-l-基或吡啶基。在另一个实施方式中，RX是任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的苯基或杂芳基Cl-C6脂族基、氰基、卣素、卤代-Cl-C6脂族基、芳基-Cl-C6脂族基、杂芳基-Cl-C6脂族基、芳烷氧基、二(C1-C6脂族基)氨基、OC1-C6脂族基、S(0)画C1-C6脂族基或S(0)2-C1-C6脂族基。在另一个实施方式中，Rx是任选取代的C3-C7环脂族基或具有至多3个选自O、N或S的杂原子的杂环脂族基环，其中所述环任选与一个或多个苯环或杂芳环稠合。示例性的环包括环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、四氢-2/7-吡喃基、四氢-27/-噻喃基、9H-药-9-基、哌啶基等。在另一个实施方式中，两个Rx与连接它们的碳原子一起结合形成任选取代的3-9元环脂族基或杂环基，单环，二环或三环。示例性实施方式包括9H-药-9-基、四氢-2//-吡喃-4-基、四氩-2H-遂喃-4-基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环己烯基、哌啶基或l-千基-哌啶-4-基。在另一个实施方式中，本发明提供式I，-A化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>其中环A是通过碳原子CA与所述哌啶环形成螺环环系的4-7元杂环，其中所述杂环任选与任选取代的苯环或杂芳环稠合；其中所述环A,除了氮环原子以外，含有至多2个另外的选自O、N或S的环杂原子；其中环A,除了氧代基团以外，任选被至多5个R1取代基取代；R1、Rx、RY、Rz、RW和X如上文所定义。在一个实施方式中，，是一条双键，且RZ和一个RW不存在；在另一个实施方式中，-是单键。在另一个实施方式中，RZ是Cl-C6烷基或卣代-Cl-C6烷基。或者，RZ是-0-Cl-C6烷基。示例性的RZ包括甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe、OEt等。在另一个实施方式中，RW是Cl-C6烷基或囟代-Cl-C6烷基。或者，Rw是-0-Cl-C6烷基。示例性的RW包括甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe、OEt等。在另一个实施方式中，两个RW与其连接的碳原子结合一起形成任选取代的C3-C9环烷基或3-9元杂环。示例性的这类环包括环丙基、环戊基或环己基。在一个实施方式中，环A选自0OA画iii或A-iv;其中p是0-2;q是0-2;条件是p+q^2;各WA和\￥8独立地选自NR1、O、S、SO、S02、C(Ri)2或:CR1(当p或q是2时)；we是-c(r1)2、-c^r1)-,=1^國或画(111)-;WF不存在或选自-C(R、、=C(Ri)-、=1\-或-1\(111)-;条件是WE和wF二者不同时是-N-或-N(R')-;环Bl是任选取代的苯环或5-6元杂芳环；R1如上文所定义。在一个实施方式中，环A具有式A-i。在另一个实施方式中，环A具有式A-ii。或者，环A具有式A-iii。或者，环A具有式A-iv。在一个实施方式中，WE和WF二者都是-C(R1)。在另一个实施方式中，we是-c(r、-且wf是二n-。在一个实施方式中，p是0且q是0。在另一个实施方式中，p是l且q是0。在另一个实施方式中，p是0且q是l。在再另一个实施方式中，p和q二者都是l。或者，p是0且q是2。或者，p是2且q是0。q63200780029737.4一个实施方式中，WA是NR1。在另一个实施方式中，WA是O。或者，WA是C(R1)2。在一个实施方式中，R'是氢。在一个实施方式中，WB是NR1。在另一个实施方式中，WB是O。或者，WB是C(R1)2。在一个实施方式中，W是氢。在另一个实施方式中，p是2且WA是C(R"2-C(R1)2或-CR^CR1。在另一个实施方式中，q是2且\￥8是C(R^-C(R1)2或-CR^CR1。在一个实施方式中，环A选自A-i-bA-i-c乂乂X乂HN^^NH〇〇A-i-dA-i-hX乂HNOOA-i-iA-i-jA-i陽k或A"-l;其中所述环任选被至多4个R1取代基取代。在另一个实施方式中，环A选自A-i-eA-i-f或A-i-g;其中所述环任选被至多4个W取代基取代。在另一个实施方式中，环A选自c-o.ocNH,o一、cZH\x\—/ecNH\x\—/乂、o9HNINH,、YooNH〇NH64<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>其中所述环系任选被至多4个R1取代基取代'在另一个实施方式中，环A选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>其中所述环系任选被至多4个W取代基取代。在另一个实施方式中，本发明的化合物具有式I，-B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>其中所述环A，除了氮环原子以外，含有至多2个另外的选自O、N或S的环杂原子；其中环A，除了氧代基团以外，任选被至多5个W取代基取代；R1、Rx、RY和X如上文所定义。在一个实施方式中，环A选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>其中:wc是-c(r1)2、c(0)或-crl;r是0-2;wd是n或《-；we是-c(r1)2、-c(r')-、=^或-1\(111)-;wf不存在，或选自-c(r1)2、-c(r1》、=^或-1\(111)-;条件是we和wF二者不同时是-n-或-n(r、；y是c(O)、s(O)或s(0)2;环Bl是任选取代的苯环或杂芳环；^是单键或双键；r1如上文所定义。在一个实施方式中，wc是-c(r1)2。或者，wc是-cr1-。或者，wc是c(O)。在一个实施方式中，r是0。或者，r是l。或者，r是2。在另一个实施方式中，wd是n。或者，wd是-c-。在一个实施方式中，y是c(O)。或者，y是s(O)。或者，y是s(0)2。在一个实施方式中，环A选自、N入、N'\-〇H、N'H、〇、N'HNIo入、N,、0HA-v-aA-v-bA-v-cA-v-d66<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>其中所述环任选被至多4个W取代基取代。在一个实施方式中，环A选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>其中所述环任选被至多4个R1取代基取代。在一个实施方式中，环A4壬选净皮至多5个选自以下的取代基取代Cl-C6脂族基、Cl-C6脂族基-氧基、Cl-C6卣代脂族基、CN、卣素、氧代、任选取代的C3-C7环脂族基，或者是任选取代的选自以下的环苯基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咬基、嘧啶基、哌啶基、哌，秦基或吗啉基。在一个实施方式中，Q不存在。在另一个实施方式中，Q-RM是R'。在一个实施方式中，R是氢。或者，R是Cl-C6脂族基。示例性的R包括C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基。在一个实施方式中，R，是氢。在一个实施方式中，R，是Cl-C8脂族基团，其任选被至多3个选自以下的取代基取代闺素、CN、CF3、CHF2、OCF3或OCHF2,其中所述Cl-C8脂族基的至多两个亚甲基单元任选被以下基团4戈替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)-、-C02-、誦OCO一、-N(C1-C4烷基)COz-、國O画、-N(C1-C4烷基)CON(Cl-C4烷基)-、-OCON(Cl-C4烷基)画、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SOr或-N(Cl-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-。在一个实施方式中，R，是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环，其中R，任选被至多3个取代基取代，所述取代基选自卣素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基，其中所述Cl-C6烷基的至多两个亚曱基单元任选被以下基团代替-CO-、画CONH(Cl誦C4烷基)画、-C02-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)COr、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(Cl國C4烷基)-、-OCON(Cl-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SOr或-N(C1-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-。在一个实施方式中，R，是8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧或^P克的杂原子的二环环系；其中R，任选被至多3个取代基取代，所述取代基选自囟素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基，其中所述Cl-C6烷基的至多两个亚曱基单元任选被以下基团代替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)-、-C02-、-OCO-、N(C1画C4烷基)C02-、-O-、N(C1-C4烷基)CON(Cl國C4烷基)-、-OCON(Cl國C4烷基)國、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)曙、N(C1-C4烷基)S(V或画N(C1-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)國。68在一个实施方式中，两次出现的R，与连接它们的原子一起结合形成任选取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环或双环，其中R，任选被至多3个取代基取代，所述取代基选自囟素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基，其中所述Cl-C6烷基的至多两个亚甲基单元任选被以下基团代替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)-、-C02-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)C02腸、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(Cl-C4烷基)-、-OCON(Cl-C4烷基)國、-N(C1-C4烷基)CO画、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SOr或-N(C1-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)画。示例性的本发明化合物显示于下表1和表1A。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>737475w、V。广N〈》厂>，o,v、H767778,，a《卜sV厂、rSH产\rv7>、、0cA。'、fss>，r、z'、、，"。,叶M、」广科n一。798081c<〉,一-o1s厂N人0、,H"W.F、，;Of\"气'h。V。.「N<口「V828384c〗一丄—、n」/0一jLa——j0、,s)、『、、r0广hi<).uOC《76<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>■1101110。s、0O广、N^O、—\W112113CVV=。〔丄，、『一。<f、、-)—CI—!i!、Tzo，。o人tt、115116117X、,〖^|卜J《^r:,'〗丄"/6>!HH118120、々，。卜s,广-wiVY、乂^fN、，入马79<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>145146147广.—Ni《AL》O人N,hiovd、>—、、.夕Vo,』V」厂yo■148149150的-<of。L乂F.，！"。V。厂N、;、y《o■151152153v々N，H〉〈o(一)广乂w上、》z、0'、才、、二y广NJ^^^《0o人1154155156o丄n0w、sV>/o上,、82<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>241242243h、j，V丄、,2一、。T244245246o、d广。、.zt」〉'、Z上、,之'.、o《》c》KVi、'0、,247■248'249--〈LV."，g"。\)飞t乂《/《》,广、j乂M'一广nh250251252《-~^o《》、上，ho人nh'广—N、1_斗J)T、To上八1o、1h90<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>表1A:2892900、2912922930:K1n、0fY>=。、H0《〗,noz294295296fYw〕^A》0K_in、0广《J)c〕297298299、少N"0《1入。<!入LY>=o94<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>360361广N丄入。o人M、广W、fV，Js，""^尸o《—N〉厂、0V厂V、、363364365匸N、nyr〕乂予w、o366367368。《T入〔〕f〈、Si、广n丄人^JHAr369370371》'-《、'、N\、"、■""YV。广N6…"T,2工厂z^z_/、甲《C5100<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>0:O、J*m1411广wn412410n」sxr:0413104—s二o广n419o:4oAoI》-<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>方案l:式I化合物的制备:胺核蓉唑烷酮酸核I，a)HATU，D'PEA，DMF，RT，16小时。如上文方案1所示制备式I化合物，其中含有环A的胺核与瘗唑烷酮酸核在适当的条件下化合得到式I化合物。方案1A:式I化合物的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>噢唑烷酮酸核(I)方案2:塞唑烷酮核酸(酸-I)的制备:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>a)DMF或曱苯或苯，4A分子篩，8(TC，1-2小时b)巯基琥珀酸，80°C，16小时方案3:噻唑烷酮核酸(酸-II)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>a)THF/三甲氧基原甲酸酉旨，硫代乙酸，80°C，16小时或者DMF，2小时，8(TC，然后硫代乙酸，80°C，16小时。b)LDA，-78。C至室温，然后乙醛酸乙酯，室温，16小时c)NaOH(aq.)，MeOH。方案6:瘗唑烷酮核酸(酸V)的制备(酸-V-a)(酸-V-b)a)mCPBA，CHCl3，0。C至室温，16小时方案7:胺核(C-A-i-d)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>a)4-甲氧千基氯，TEA,DMFb)二(2-氯乙基)氨基曱酸叔丁酯，LDA，THFc)TFA/DCMa)聚磷酸，100°C，然后苯脲，150°Cb)MeOH，HC1,Pd/C，H2方案9:胺核C-A-ii-d的制备:a)LiHMDSb)TFA/DCM方案10:胺核C-A-ii-e的制备:(C-A画ii-e)a)NaHMDSb)H2,Pd/Cc)HC1113其中环A是A-i-e(参见上文)的胺核C-A-i-e可使用方案7的方法制备。方案8:胺核C-A-ii-c的制备BzO_A(C陽A-ii-c)NHNHNa)b)c)方案11:胺核C-A-v-e的制备:BocBoc义.N、H,Nb,cOHN、二基二咪唑H,N、,N、(C-A画v-e)NaBH4CNCDI或SOCh或l，l'画与TFA/DCM含有环A实施方式A-v-a、A-v-c和A-v-f的胺核分别为C-A-v-a、C-A-v-c和C-A-v-f，使用方案11的方法容易制备。方案12:胺核C-A-v-e的另一种制备ocBoc"、NHa)COCl2b)氨基乙醛二甲基乙缩醛c)TFA/DCM方案13:胺核C-A-vi-a的制备:乂-NH(C-A画v國e)已rN02BocN、NHNO,,已ocb,cNHNH,NT、0H(C-A-vi-a)a)TEA,DCM,RT,16小时b)CDI，THF/DCM，16小时。c)TFA/DCM方案14:胺核C-A-vi-c的制备:114(C-A-vi-f)a)PPh3，CBr4，DCM，O°C~RT，过夜b)NaN3，H20，CH3CNc)1)PPh3，甲苯，RT，16小时；2)乙酸/48%HBr的乙酸溶液，100°Clh.d)4-氧哌咬-l-曱酸叔丁酉旨，NaBH(OAc)3，AcOH，DMFe)CDI，THFf)TFA/DCM方案16:胺核A-v-e的制备b,cNH2vi-c)a)TEA，DCM，RT，16hb)l，l，-磺酰基二咪唑，THF/DCM。c)TFA/DCM方案15:胺核C-A-vi-f的制备:、NH(C-A-o一一、〇N-S、ca)DCM，D'PEAb)NaOCN，AcOH，c)TFA/DCM方案17:胺核A-v-f的制备:a)H2，Pd/C，MeOH方案18:胺核A-v-g的制备:NHHN-、0a)H2NNHBoc，EtOHb)Pt02，AcOH,H2c)TFAd)D'PEA，THFe)Et2NH，THF方案19:胺核A-vi-h的制备:oBoc-N、NNH,b,cBoc、N,、NH2a)NaBH(OAc)3，DCE、o、NNJmocNN二O(A-v-g)h(A-vi-h)116NHBoc<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>A画i-ha)KHMDS,烯丙基溴，THFb)03，MeOH，DCM，然后Me2Sc)'BuSONH2，CuS04，DCEd)PhIJ，Et20d)顺-l，4-二氯丁-2-烯，Cs2C03，DMFe)TFA/DCMf)Os04，Me3NO，DCMg)NaI04，EtOH，H20h)NH4OH，H2，Pd/C方案22:胺核A-ii-i的制备:i)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>a)NaHMDS，BOC20,THFb)nBuLi，TMEDA，4-氧哌咬-1-甲酸千酯，THFc)H2，Pd/Cd)EtOH方案23:胺核A-i-h的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>方案24:胺核A-ii-j的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>(2-曱氧基-2-氧乙基)(三苯基)氯化徵，苯DBU，匪F3-溴-2-氨基吡啶，AlMe3，DCENaH，SEM-C1，THFPd(,BU3)2，二环己基甲胺，二噁烷TFAH2，Pd/C方案25:胺核A-i-i的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>a)EDC，HOBt，NH3，TEA,DMFb)H2，Pd/C，EtOHc)l-(三甲氧基甲基)苯，曱苯d)TFA/DCM方案26:胺核A-i-j的制备:Bn、■OBn-NBn.A國i-ja)2，4-二甲氧基千胺，TMSCNb)H2，Rh/氧化铝c)CDId)TFA/DCMe)H2，Pd/C方案27:胺核A-i-k的制备:d,eNH<table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>Bn、HN、N-00,二OA-i-la)TMSCNb)LiA恥c)COCl2d)1)TFA/DCM2)H2，Pd/C胺核A-i-a可根据WO2005097795中公开的方法制备。胺核A-ii-a可根据US2006293281中公开的方法制备。其中稠合的6-元环是吡咬基的胺核A-ii-a可根据WO2007016087中公开的方法制备。胺核A-v-b可根据WO2006044504中公开的方法制备。胺核A-v-i可根据WO2006044504中公开的方法制备。作为HC1盐的胺核A-vi-b可根据WO2005056550中公开的方法制备。胺核A-vi-d可根据C7^附./^"r附.Bw〃.，34(5)，pp.1907-1916(1986)中公开的方法制备。胺核A國vi-e可商购得到。胺核A-v-h可根据WO2007016087中7>开的方法制备。本文的方案、实验或参考中未描述的其它胺核可通过本领域技术人员已知的方法制备。应当理解，某些本发明化合物能够以游离形式存在用于治疗，或者合适的话以其药学上可接受的衍生物存在。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，其一旦给予需要的患者即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。〇NH122如本文使用的，术语"药学上可接受的盐"表示以下盐，在合理的医学判断范围内，它们适用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。"药学上可接受的盐，，表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦给予接受者，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其活性代谢产物或残余物。如本文使用的，术语"其活性代谢产物或残余物"表示其代谢产物或残余物也是CGRP拮抗剂。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge，等人在/.i^"r附fl"w"'cfl/S"'e"c^，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，通过引用并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域使用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯曱酸盐、硫酸氩盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、曱酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、朴酸盐、果胶脂酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(CM烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。通过这类季铵化作用可以得到水或油溶或分散的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钩盐、镁盐等。适当的话，另外的药学上可接受的盐包括利用123抗衡离子形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基如上文所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合齐寸、润滑剂等。Remington'sPharmaceuticalSciences,第16版，E.W.Martin(MackPublishingCo.,Easton,Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不需要的生物学效应或者以有害方式与药学上可接受的组合物的任何其他组分相互作用，其它常规载体介质的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如人血清白蛋白；緩冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；緩冲剂，例如氢氧化镁和氩氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐緩冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。124本发明的药学上可接受的组合物可经口、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等给予人和其它动物，取决于待治疗感染的严重程度。在某些实施方案中，本发明化合物可以经口或胃肠外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约lmg/kg至约25mg/kg受试者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯曱酸节基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氩糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜，朱剂、矫p木剂和香料。使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知4支术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性混悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上釆用无菌的非挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的非挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。可注射制剂可以被灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。为了延长本发明化合物的作用，经常需要延緩化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体混悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者依次又可能取决于晶体大小和晶型。或者，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现胃肠外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式通过在生物可降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中生成化合物的微嚢包封基质而制备。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可通过将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或栽体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合制备，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。口服给药的固体剂型包括胶嚢剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或栽体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧曱基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钩、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高呤土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸4丐、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。对于胶嚢剂、片剂和丸剂，所述剂型还可以包含緩冲剂。也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶嚢剂中的填充剂，胶嚢所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶嚢剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以任选含有遮光剂，也可以任选以延迟的方式仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶嚢剂中的填充剂，胶嚢所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。活性化合物也可以是微嚢包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶嚢剂、丸剂和颗粒剂固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。对于胶嚢剂、片剂和丸剂，剂型还可以包含緩冲剂。它们可任选含有遮光剂，也可以任选以延迟的方式仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。根据需要，将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或緩冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收强化剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。还应当理解，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。还应当理解，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂被称为"适于所治疗的疾病或病症"。例如，示范性的另外治疗药物包括，但不限于非阿片类镇痛药(丐l哚类，如依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁；萘基烷酮类(naphthylalkanones)如萘丁美酮；昔康类如吡罗昔康；对氨基酚衍生物，如对乙酰氨基酚;丙酸类如非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦；水杨酸类如阿司匹林、三水杨酸胆碱镁、二氟尼柳；芬那酸酯类如甲氯芬那酸、甲芬那酸；以及吡唑类如保泰松)；或者阿片(麻醉剂)激动剂(如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、右丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛)。另外，结合一种或多种本发明的化合物，可使用非药物的止痛方法。例如，也可使用麻醉方法(脊柱内注射，神经封闭)，神经外科法(CNS途径的神经松解术)，神经刺激法(经皮电刺激神经疗法，脊柱刺激)，物理治疗法(理疗、矫形器、透热法)或心理学方法(认知方法-催眠、生物反馈或行为方法)。另外的合适的治疗药物和方法通常描述于TheMerckManual,17版，MarkH.Beers和RobertBerkow编辑，MerckResearchLaboratories,1999以及食品药品管理局网页www.fda.gov中，其全部内容通过引用并入本文。另外的治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，另外的治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50%-l00%。本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、斯滕特模(支架)和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适于涂覆所述可植入装置的载体。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6，099，562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚曱基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物及其混合物。涂料可任选进一步被适合的氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表面涂层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。本发明的化合物在诸如需要这类拮抗作用的哺乳动物的患者中用于拮抗CGRP受体的方法中，所述方法包括施用有效量的化合物。本发明涉及本文公开的作为CGRP受体拮抗剂的化合物的用途。除灵长类尤其是人类外，各种其它哺乳动物可依照本发明的方法治疗。本发明的另一个实施方式涉及一种用于治疗、控制、改善与CGRP受体相关的疾病或病症或者降低其风险的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗上有效量的CGRP受体拮抗剂的化合物。本发明进一步涉及一种用于制造用于在人和动物中拮抗CGRP受体活性的药物的方法，所述药物包含本发明的化合物与药用载体或稀释剂的组合。本发明方法中治疗的个体通常是哺乳动物，例如人类，男性或女性，在其中需要CGRP受体活性的拮抗作用。术语"治疗上有效量"表示由研究者、兽医、医生或其他临床医生寻找的将对组织、系统、动物或人产生生物学或医学反应的受试化合物的量。如本文使用的，术语"治疗"是指上述病症的治疗和预防或预防性治疗，尤其是在对这类疾病或病症易感的患者中。本发明的化合物用作CGRP拮抗剂的能力使其在人类和动物中，尤其是在人类中，对于与CGRP相关的病症是有用的药理学因子。本发明的化合物具有治疗、预防、改善、控制以下病况或疾病中的一种或多种或者降低其风险的功用头痛；偏头痛；丛集性头痛；慢性紧张型头痛；疼痛；慢性疼痛；神经原性炎症和炎性痛；129神经性疼痛；眼痛；牙痛；糖尿病；非胰岛素依赖型糖尿病；血管病症；炎症；关节炎；支气管高反应性，哮喘；休克；脓毒症；阿片类物质戒断综合征；吗啡耐受；男性和女性中的热潮红；变应性皮炎；脑炎；脑外伤；癫痫；神经变性疾病；皮肤疾病；神经性皮肤发红，皮肤红斑和红斑；耳鸣；炎性肠病，肠应激综合征，膀胱炎；和其它可通过拮抗CGRP受体治疗或预防的病症。其中特别重要的是头痛，包括偏头痛和丛集性头痛的急性或预防性治疗。本发明的化合物进一步用于预防、治疗、控制、改善本文指出的疾病、障碍和病症或降低其风险的方法中。本发明的化合物进一步用于与其它药物联合预防、治疗、控制、改善上述疾病、障碍和病症或降低其风险的方法中。本发明的化合物可与一种或多种其它药物联合用于治疗、预防、控制、改善其中式I化合物或其它药物可具有功效的疾病或病症或者降低其风险，同时药物的这种联合较药物单用更安全或更有效。这类其它的药物可通过其通常施用的途径和量与式I化合物同时或相继施用。当式1化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选在包含这些其它药物和式I化合物的单位剂型中的药物组合物。然而，联合治疗还可包括其中以不同重叠方案使用式I化合物和一种或多种其它药物的治疗。还应考虑到，当与一种或多种其它活性成分联合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可以较各自单独使用时低的剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括那些含有一种或多种除式I化合物外的其它活性成分。例如，本发明化合物可与抗炎或止痛药或抗偏头痛药物联合使用，所述药物如麦角胺或5-HT.sub.1激动剂，尤其是5-HT.sub.lB/lD激动剂，例如舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲普坦、多尼曲普坦和利扎曲坦；环氧合酶抑制剂如选择性环氧合酶-2抑制剂，例如罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔或帕瑞考昔(paracoxib);非齒体抗炎药或细胞因子-抑制抗炎药，例如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、萘普生、巧l130哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、酮咯酸、依托度酸、曱芬那酸、曱氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、双氯芬酸、奥沙普秦、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼达普、依那西普、托美丁、保泰松、羟布宗、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦或柳氮磺吡啶等；或者甾体止痛剂。相似地，本发明化合物可与诸如以下的疼痛緩解剂一起施用对乙酰氨基酚、非那西汀、可待因、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙朵、丁丙诺啡或吗啡。另外，本发明化合物可与以下药物联合使用白细胞介素抑制剂，如白细胞介素-l抑制剂；NK-1受体拮抗剂，例如阿瑞吡坦；NMDA拮抗剂；NR2B拮抗剂；緩激肽-1受体拮抗剂；腺苷Al受体激动剂；钠通道阻滞剂，例如拉莫三溱；阿片激动剂如左醋美沙朵或醋美沙朵；脂氧合酶抑制剂，如5-脂氧合酶抑制剂；a受体拮抗剂，例如吲哚拉明；a受体激动剂、香草素受体拮抗剂、mGluR5激动剂、拮抗剂或强化剂、GABAA受体调节剂，例如阿坎酸钙；烟碱拮抗剂或激动剂，包括尼古丁；毒蕈碱激动剂或拮抗剂；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普仑或西酞普兰；三环类抗抑郁剂，例如阿米替林、多塞平、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明或丙咪溱；白细胞三烯拮抗剂，例如孟鲁司特或扎鲁司特；一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂。同时，本发明化合物可与例如以下的麦角生物碱联合使用麦角胺、麦角新碱、麦角新碱、甲基麦角新碱、曱麦角林、二氢麦角碱曱磺酸盐、双氢麦角胺、双氢麦角柯宁、双氢麦角汀、双氢麦角隐亭、双氢-I-麦角隐亭、二氢-e-麦角隐亭、麦角毒碱、麦角可宁、麦角汀、麦角隐亭、i-麦角隐亭、e-麦角隐亭、麦角生碱、麦角烷、溴隐亭或美西麦角。另外，本发明化合物可与以下药物联合使用p-肾上腺素能拮抗剂，如噻吗洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔或纳多洛尔等；MAO抑制剂，例如苯乙肼；钙通道阻滞剂，例如氟桂利溱、尼莫地平、洛美利溱、维拉帕米、硝苯地平、丙氯拉溱或加巴喷丁；神经镇静药，如奥氮平和喹硫平；抗惊厥剂如托吡酯、唑尼沙胺、托那博沙、卡拉博沙或双丙戊酸钠；血管紧张素II拮抗剂，例如氯沙坦和坎地沙坦西酯；血管紧张素转化酶抑制剂，如赖诺普利；或A型肉毒毒素。本发明化合物可与以下药物联合使用增效剂，如咖啡因、H2-拮抗剂、二曱硅油、氢氧化铝或氢氧化镁；解充血剂如去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素、萘甲唑啉、赛洛唑啉、丙己君或左-脱氧-麻黄碱；镇咳剂，如可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维林或右美沙芬；利尿剂；促运动剂，如甲氧氯普胺或多潘立酮，以及镇静或非镇静性抗组胺剂。在特别优选的实施方式中，本发明化合物与诸如以下的抗偏头痛剂联合使用麦角胺；5-HT.sub.1激动剂，尤其是5-HT.sub.lB/lD激动剂，特别是舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲普坦、多尼曲普坦和利扎曲坦；以及与诸如以下的环氧合酶抑制剂联合使用选择性环氧化酶-2抑制剂，特别是罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、美洛昔康、伐地考昔或帕瑞考昔。以上组合包括本发明化合物不仅与一个其它活性化合物而且与两个或更多个其它活性化合物组合。而且，本发明的化合物可与本发明使用的其它药物联合用于预防、治疗、控制、改善对于其来说本发明化合物是有用的疾病或病症或者降低其风险。这类其它药物可通过其通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或相继施用。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含有除本发明化合物外的这些其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物組合物包括那些除本发明化合物外还含有一种或多种其它活性成分的组合物。本发明化合物与其它活性成分的化合物重量比率是可变化的，并将取决于各成分的有效剂量。通常，将使用各成分的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药物组合时，本发明化合物与另一种药物的化合物重量比率范围一般为约1000:1~约1:1000，132或者约200:1~约1:200。本发明化合物与其它活性成分的组合通常也将在上述范围之内，但是在各种情况下，应使用有效量的各活性成分。在这类组合中，本发明化合物与其它活性成分可分开或联合施用。另外，一种成分的施用可在其它药物施用之前、同时或随后施用，并通过相同或不同的施用途径。本发明的化合物可经口、胃肠外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注，皮下注射或植入)施用，经吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下施用，或者局部途径施用，并可单独或一起配制于适当的剂量单位制剂中，其含有常规无毒的适于各种施用给药途径的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂。除治疗温血动物外，本发明化合物可有效用于人类中。为了可以更充分地理解本文所述发明，提供下列实施例。应当理解，这些实施例仅供阐述目的，不被解释为以任意方式限制本发明。实施例一般LC/MS方法使用PESciexAPI-150-EXLC/MS，ShimadzuLC-8A泵，Gilson215自动采样器，Gilson819注射组件，3.0mL/min流速,10-99%CH3CN(0.035%TFA)/H20(0.05%TFA)梯度，PhenomenexLuna5uC18柱(50x4.60mm)，ShimadzuSPD-10AUV/Vis检测器，Cedex75ELSD检测器，获得LC/MS数据。用于分离非对映体混合物的质谌法:Semi-PrepGilsonHPLC用于纯化各种本发明中的非对映体混合物，使用Gilson322泵，Gilson215液体处理器，Gilson819注射组件。在用Gilson156UV/Vis检测器的检测的AgilentZorbax，SB-CIS柱(21.2x100mm,5um)中，流速为15.0mL/min,使用梯度为20-70%CH3CN(0.1%TFA)/H20(0.1%TFA)。4-(l，2-二氢-2-氧-5-苯基咪唑-3-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯HN、4-(l，2-二氢-2-氧-5-苯基咪唑-3-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯如丄Med.Chem.，2005，48，5921中所述合成。向搅拌的4-氨基哌啶-l-甲酸4又丁酯(6g，30mmol)和D'PEA(9.84ml，57.5ml)的DCM(50ml)溶液中，逐滴加入2-溴-1-苯乙酮(5g，25mmol)的DCM(10ml)溶液，历经1小时，然后将反应混合物于室温搅拌16小时。加入氰酸钠(3.41g，52.5mmol),然后将反应混合物冷却至0°C，用乙酸将pH调至pH4，并且将反应混合物从0。C搅拌至RT，历经16小时。将反应混合物倾倒入水中，并用DCM萃取(3x)。有机相合并，用水(3x)、盐水洗涤，干燥(MgS04)，并蒸发至干燥。残余物与乙醚研磨，过滤，固体用乙醚洗涤，得到淡黄色固体(4,04g，47%)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=344;&=3.01.5-苯基-3-(哌啶-4-基)-lH-咪唑-2(3H)-酮O向4-(1，2-二氢-2-氧-5-苯基咪唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g:的DCM(20ml)溶液中加入TFA(4ml),并将反应混合物于RT搅拌4小时。蒸发得到需要产物的TFA盐(Quant.)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=244;,R=1.06.4-(2-硝基节基氨基)哌啶-1-曱酸叔丁酯Boc、NNHN02将1-(溴甲基)-2-硝基苯(13.2g，61mmol)的DCM(60ml)溶液逐滴加入到4-氨基哌啶-1-曱酸叔丁酯(14.6g，73mmol)和TEA(13.4134ml,91mmol)的DCM(100ml)溶液中，随后将反应混合物搅拌另外的16小时。然后，将反应混合物倾倒入水中，并分离各层。然后，将水层用DCM萃取(2x)。将有机层合并，用水(2x)、盐水洗涤，干燥(MgS04)，并蒸发至干燥。残余物置于EtOAc中，并通过硅胶大柱过滤。硅胶用EtOAc洗涤，直至TLC分析显示没有另外的物质洗脱出来。蒸发得到为橙色油状物的产物(24g，74%)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)十(obs)=336;^=2.23.4-(2-氨基千基氨基)哌啶-1-曱酸叔丁酯4-(2-硝基千基氨基)哌啶-l-甲酸叔丁酯(24g，71.6mmol)的MeOH(150ml)溶液在氢气氛下搅拌24小时。将反应混合物过滤并蒸发，得到粗品胺，其无需进一步纯化即使用。4-(1，2-二氢-2-氧喹唑啉-3(411)-基)哌啶-1-曱酸叔丁酯向4-(2-硝基节基氨基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(13.2g，43.2mmol)的THF(400ml)溶液中，逐滴加入CDI(7.7g，47.5mmol)在1:1DCM:THF(100ml)中的溶液，历经1小时，随后将反应混合物搅拌另外的16小时。将反应混合物蒸发得到油状物，其用EtOAc处理时，沉淀需要的产物。该沉淀物用冷EtOAc洗涤并干燥，得到黄色固体(3.5g)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=332;,R=3.01.3，4-二氢-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-2(lH)誦酮向4-(l，2-二氢-2-氧喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(3.5g，10.6mmol)的DCM(20ml)溶液中，加入TFA(15ml)，并将反应混135合物于RT搅拌2h。蒸发反应混合物，然后与EtOH共蒸发(2x),得到需要化合物的TFA盐(Quant.)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=232;,R=0.38.l-(2-溴乙基)-2-硝基苯^^C^2-(2-硝基苯基)乙胺zN02向l-(2-溴乙基)-2-硝基苯(6.96g，30.5mmol)的CH3CN溶液中加入NaN;j(6g，91.6mmol)的7JC(20ml)溶液，且将反应混合物回流20小时。将溶液冷却并用DCM萃取(3x)。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(MgS04),并蒸发至干燥。将残余物置于甲苯(160ml)中，并向此溶液中加入PPh3(8g，30.5mmol)，并将反应混合物于RT搅拌16小时。蒸发溶剂至干燥，残余物用乙酸(30ml)和48%HBr的乙酸(30ml)溶液于100。C处理lh。将反应混合物冷却，浓缩并用DCM萃取。水相用NaOH(aq.)调节至pH10，并用EtOAc萃取(3x)。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(MgS04),并蒸发至干燥(4.2g)。4-(2-硝基苯乙基氨基)哌啶-l-曱酸叔丁酯"，2通过加入乙酸将2-(2-硝基苯基)乙胺(4g，24mmol)和4-氧哌啶-1-曱酸叔丁酯(4.8g，24mmol)的MeOH(48ml)溶液调节至pH5。加入NaBH3CN(2.3g，36mmol),并将反应混合物于RT搅拌3小时。蒸发溶剂，并将残余物置于EtOAc和饱和Na2C03水溶液中。分离各层，并将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，并蒸发至干燥。经柱色"i瞽法(在DCM中的0%-7%MeOH)纯化，得到需要的产物。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)十(obs)=350;/R=2.22.4-(2-氨基苯乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯NH2向4-(2-硝基苯乙基氨基)哌啶-1-曱酸叔丁酯(10.5g)的EtOH(180ml)溶液中加入10%Pd/C(1.05g)，并将反应混合物于RT在H2气氛下搅拌过夜。过滤反应混合物，并将得到的溶液蒸发至干燥，得到需要的产物(9.6g)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)十(obs)=320;&=2.06.4-(l，2，4，5-四氢-2-氧苯并[d[l，3二氮杂罩-3-基)哌啶-l-曱酸叔丁酯N—BocHO向4-(2-氨基苯乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.9g，30mmol)的DMF(110ml)溶液中逐份加入CDI(4.86g，30mmol)，随后于RT搅拌反应混合物2h。反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，并蒸发至干燥，得到需要的产物。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=346;&=3.24.4，5-二氢-3-(哌啶-4-基)-lH-苯并[dl，31二氮杂罩-2(3H)-酮向4-(1，2，4，5-四氢-2-氧苯并[(111，3二氮杂罩-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(IOg，2.89mmol)的DCM(5ml)溶液中加入TFA(5ml),并将反应混合物于RT搅拌1h。蒸发反应混合物，然后与EtOH共蒸发(2x)，得到需要产物的TFA盐(Quant.)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=246;&=1.75.4-(2-氨基吡咬-3-基氨基)哌啶-l-甲酸叔丁酯向2，3-二氨基吡。定(3.0g，27.5mmol)的DCE(45ml)溶液中加入4-氧哌咬-1-甲酸叔丁酯(5.75g，28.8mmol)，并将反应混合物于RT搅拌5min,之后逐份加入NaBH(Oac)3(8.7g，41.7mmol)，并于RT继续搅拌直至通过LCMS判断反应完成。反应用5%NaOH猝灭，分离各层，并将有机层经Na2S04干燥。蒸发得到需要的产物，为褐色固体(4.96g)。LC/MS(10%画99%):M/Z(M+H)+(obs)=293;&=2.31.4-(2，3-二氢-2-氧咪唑并[4，5-b吡啶-l-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯于RT向4-(2-氨基吡啶-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，10.3mmol)的CH3CN(206ml)溶液中逐份加入CDI(4.2g，25.7mmol)，并将反应混合物于RT搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干燥，并将残余物置于DCM和水中。分离各层，并将有机层用盐水洗涤，干燥(Na;jS04)，并蒸发至干燥。经柱色i脊法(在DCM中的1-10%138MeOH)纯化，得到需要的固体，为米色固体(3.55g)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=319;/R=2.31.l-(哌啶-4-基)-lH-咪唑并4，5-b吡啶-2(3H)-酮将2NHC1中的4-(2，3-二氢-2-氧咪唑并4，5-bj吡啶-l-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.39g，10.7mmol)的Et20(20ml)溶液从0°C搅拌至RT，历经2h。蒸发溶剂，并将残余物用Et20研磨，过滤，用Et20洗涤并干燥，得到需要产物的二-HCl盐(2.62g)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)十(obs)=219;,R=0.36.2-(2，4_二甲氧基节基氨基)吡啶_3-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>I向2-氯-3-氰基吡啶(4.0g,28.9mmol)的DMA(58ml)溶液中加入2，4画二甲氧基苯曱醛(5.2ml,34.6mmol)和TEA(4.8ml，34.6mmol)，并于80°C将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物倾倒入水中，并用EtzO萃取。将有机相合并，干燥(Na2S04)，并蒸发至干燥。柱色谱法(在DCM中的0.5%-5%EtOAc(含0.1%TEA))，得到需要的产物。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)十(obs)=270;&=3.05,N-(2，4-二甲氧基千基)-3-(氨甲基)吡啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>I将2-(2，4-二曱氧基千基氨基)吡啶-3-腈(0.55g，2.04mmol)和LiA旧4(2.2mlofIN,4.4mmol)的溶液于RT搅拌直至经LCMS判断反应完成。反应用饱和Na2C03水溶液摔灭，并分离各层。将有机层干燥(Na2S04)，并在减压下除去溶剂，得到需要的产物，其无需进一步纯化即使用。LC/MS(10%-99o/o):M/Z(M+H)+(obs)=274;/R=0.28.4-((2-(2，4-二曱氧基节基氨基)吡啶-3-基)曱氨基)哌啶-l-曱酸叔丁酯向搅拌的N-(2，4-二甲氧基苄基)-3-(氨甲基)吡啶-2-胺(2.04mmol)和4-氧哌啶-1誦曱酸叔丁酯(0.41g，2.04mmol)在DCE(8ml)和AcOH(115nL，2.04mmol)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(0.43g，2.04mmol),并于RT搅拌反应直至经LCMS判断反应完成。反应混合物用DCM和饱和Na2C03水溶液稀释，分离各层，并将有机层干燥(Na2S03)，并蒸发至千燥。经柱色谱法(MeOH/DCM)纯化，得到需要的产物(0.64g，69%)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)十(obs)=457;,R=2.19.4-(l-(2，4-二甲氧基爷基)-l，2-二氢-2-氧吡啶并2，3-dl嘧啶-3(4H)-基)哌啶-l-曱酸叔丁酯向4-((2-(2，4-二曱氧基千基氨基)p比咬-3-基)曱氨基)旅咬-l-曱酸^又丁酯(2.89g，6.33mmol)的DMF(42ml)溶液中逐份加入CDI(1.23g，7.6mmol)，并于120°C将反应混合物搅拌2小时。加入另一份CDI(0.82g)，并于130°C将反应混合物搅拌6小时，随后于RT搅拌16小时。将反应用水稀释，并用DCM萃取。将有机相合并，干140燥(NaS04),并蒸发至干燥。经柱色镨法(在Hx中的10-80%EtOAc)纯化，得到需要的产物(1.17g)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=483;/R=3.58.3，4-二氢-3-(哌啶-4-基)吡啶并[2，3-dj嘧啶-2(lH)-酮2-(4-氧-2-苯基-3-((吡啶-4-基)甲基)噻唑烷-5-基)乙酸O、N苯曱醛(0.75mmol，79.6mg)和2-(吡啶-4-基)乙胺(97.3mg，0.9mmol)的DMF溶液(0.5ml)和4A分子筛于80。C加热2小时。力口入巯基琥珀酸(1.13mmol,168mg)的DMF(0.2ml)溶液，并将反应于80。C加热另外的16小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用1NHC1、水洗涤，并蒸发至干燥，得到需要的产物，其无需进一步纯化即使用。LC/MS(10%画99%):M/Z(M+H)十(obs)=329;&=1.95.1-(1-(2-(4-氧-2-苯基-3-((吡啶-4-基)曱基)噻唑烷-5-基)乙酰基)哌啶-4-基)-lH-苯并[d咪唑-2(3H)-酮(化合物#45)向2-(4-氧-2-苯基-3-((吡啶-4-基)曱基)噻唑烷-5-基)乙酸(0.15mmol，49mg)、l-(哌啶-4-基)-lH-苯并[d]咪唑-2(3H卜酮(0.15mmol，33mg)和D'PEA(0.375mmol，65.3pl)在4:1CH3CN:DMF(0.5ml)中的溶液中加入HATU(0.18mmol，68mg)，并于室温将反应混合物搅拌16h。使用10%—99%CH3CN(0.035%TFA)/H20(0.05%TFA)，经制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=528.1;/R=2.28.HNMR(400MHz,CDC13)59.00(s，IH)，8.60(d，J=6.3Hz，2H)，7.40-7.38(m，2H)，7.33漏7.29(m，5H)，7.06-6.92(m,4H)，5.55-5.53(m，IH)，4.55(d，J=4.4Hz，2H)，4.45-4.42(m，3H)，4.07(d，m，2H)，3.42-3.41(m，IH)，3.20-3.15(m，IH)，3.01-2.90(m,IH)，2.66(m，2H)，1.88(m,2H)ppm.2-(3-曱基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5_基)乙酸将苯甲醛(0.75mmol，79.6mg)和盐酸甲胺(60.8mg，0.9mmol)的DMF(0.5ml)溶液和4A分子筛于80。C加热2小时。加入巯基琥珀酸(1.13mmol，168mg)的DMF(0.2ml)溶液，将反应于80°C加热另外的16小时。反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。有机层用1NHC1、水洗涤，并蒸发至干燥，得到需要的产物，其无需进一步纯化即使用。3，4-二氢-3-(1-(2-(3-曱基-4-氧-2-苯基蓉唑烷-5-基)乙酰基)哌啶-4-基)喹唑啉-2(lH)-酮(化合物#273)向2-(3-甲基-4-氧-2-苯基蓉唑烷-5-基)乙酸(0，2mmol，50mg)、3，4-二氢-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-2(lH)-酮TFA盐(0.15mmol，49mg)和D'PEA(0.375mmol，65.3pl)在4:1CH3CN:DMF(0.5ml)中的溶液中加入HATU(0.18mmol,68mg)，并将反应混合物于室温搅拌14216h。使用10%—99%CH3CN(0.035%TFA)/H20(0.05%TFA)经制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=465.5;&=2.18.力NMR(400MHz，CDC13)57.34-7.22(m，5H)，7.12(t，J=7.5Hz，IH)，7.00(d，J=7.5Hz，2H),6.95画6.89(m，2H)，6，61(d,J=7.8Hz,2H)，5.46國5.41(m，IH)，4.70(m，IH)，4.56(m，IH)，4.26(m，3H)，3.86(m,IH)，3.50(m，IH)，3.32(m，IH)，3.12-3.08(m，IH)，2.89-2.73(m，IH)，1.69(m，3H)ppm，[OO357]2-(3-异丙基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基)乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>将苯甲醛(0.75mmol,79.6mg和异丙胺(53.1mg，0.9mmol)的DMF(0.5ml)溶液和4A分子篩于80。C加热2小时。加入巯基琥珀酸(1.13mmol,168mg)的DMF(0.2ml)溶液，并将反应于80。C加热另外的16小时。反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。有机层用INHC1、水洗涤，并蒸发至千燥，得到需要的产物，其无需进一步纯化即4吏用。3，4-二氢-3-(1-(2-(3-异丙基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基)乙酰基)派咬_4-基)会唑啉-2(111)-酮(化合物#255)向2-(3-异丙基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基)乙酸(0.2mmol,56mg)、l-(哌啶-4-基)-lH-苯并d]咪唑-2(3H)-酮(0.15mmol,33mg)和D'PEA(0.375mmol，65.3jd)在4:1CH3CN:DMF(0.5ml)中的溶液中加入HATU(0.18mmol，68mg),并于室温将反应混合物搅拌16h。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>使用10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H20(0.05%TFA)经制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=493.5;&=3丄HNMR(400MHz,CDC13)57.31画7.25(m，5H)，7.14-7.10(m，1H)，7.05(s，1H)，7.00(m，1H)，6.93画6.89(m，1H)，6.62(d，J=7.8Hz，1H),5.56(m，1H)，4.72(m,1H)，4.47-4.41(m，2H)，4.27-4.19(m,2H)，4.02-3.96(m，1H)，3.87(m，1H)，3.36-3.29(m,1H)，3.13-3.10(m，1H)，2.70(m，2H)，1.70-1.60(m，3H)，1.20(dd，J=2.0,6.9Hz，3H)，0.94(m，3H)。2-(3-异戊基-4-氧_2-苯基噻唑烷-5-基)乙酸苯甲醛(5.06ml,50mmol)和异戊胺(5.82ml，50mmol)的溶液于80。C搅拌2小时，之后加入巯基琥珀酸(7.51g，50mmol)，并于80。C再搅拌16小时。将反应混合物倾倒入水中，并用EtOAc萃取。将有才几相合并，干燥，并蒸发至干燥。经柱色谱法(EtOAc/Hx)纯化，得到需要的产物，为黄色油状物(11.3g)。2-(3-异戊基-4-氧-2-苯基蓬喳烷-5-基)乙酸乙酯将2-(3-异戊基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基)乙酸(2.2g，7.2mmol)的EtOH(20ml)和H2S04(1ml)溶液回流16小时。将溶液蒸发至干燥，并将残余物置于EtOAc中，并用饱和Na2C03水溶液(3x)、盐水洗涤，并蒸发，得到需要的油状产物。2-(3-异戊基-4-氧_2-苯基塞唑烷-5-基)丙酸乙酯144于0°C向搅拌的2-(3-异戊基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基)乙酸乙酯(84mg，0.25mmol)的THF溶液中逐滴加入LiHMDS(1N的0.28ml，0.28mmol)，并将反应混合物从0。C搅拌至RT，历经16小时。将反应混合物倾倒入1NHC1中，并用EtOAc萃取(4x)。将有机相合并，干燥(MgS04),并蒸发至干燥。经制备型TLC(7:1;Hx:EtOAc)纯化，得到需要的油状产物(12mg)。2-(3-异戊基-4-氧-2-苯基漆哇烷-5-基)丙酸2-(3-异戊基-4-氧-2-苯基塞唑烷-5-基)丙酸(12mg，0.034mmol)和NaOHaq.(1N，0.068ml，0.068mmol)的MeOH(0.2ml)溶液于60。C搅拌16小时。此溶液用1NHC1(1N,0.068ml)中和，除去溶剂，粗品产物无需进一步纯化即使用。3-(1-(2-(3-异戊基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基)丙酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氩会唑啉-2(lH)-酮(化合物#156)向2-(3-异戊基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基)丙酸(11mg,0.034mmol)、3，4-二氩-3-(哌啶-4-基)奮唑啉-2(lH)-酮'TFA(17mg，0.051mmol)和D'PEA(24ul，0.14mmol)的DMF(0.2ml)溶液中加入HATU(17mg，0.044mmol)，并将反应混合物于RT搅拌16小时。使用10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H20(0.05%TFA)经制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物。1453-异戊基-2-苯基噻唑烷-4-酮o将异戊胺(0.58ml，5mmol)、苯甲醛(lml，10mmol)和巯基乙酸(1.05mlg,15mmol)在THF(7ml)和三甲氧基原甲酸酯(2ml)中的溶液于75°C搅拌16小时。将RM倾倒入水中，并用EtOAc萃取(3x)。将有机相合并，用INHC1(2x)、盐水洗涤，干燥(MgS04)，并蒸发至干燥。经柱色谱法纯化(在Hx中的10-25%EtOAc)，得到需要的油状产物(1.07g，86%)。2-(3-异戊基-4-氧-2-苯基噻唑烷_5_基亚基)乙酸乙酯于-78。C向搅拌的3-异戊基-2-苯基噻唑烷-4-酮(0.25g，1mmol)的THF溶液中加入LDA(1.1ml1M的THF溶液；由nBuLi和二异丙胺新鲜配制)，并使反应混合物温热至室温。加入乙醛酸乙酯(0.24ml的在甲苯中的~50%w/v，1.2mmol),并将反应混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物倾倒入1NHC1中，并用EtOAc萃取(3x)。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(MgS04)，并蒸发至干燥.经柱色镨法纯化(在Hx中的5至15%EtOAc)，得到需要的油状产物。2-(3-异戊基-4-氧-2-苯基瘗唑烷-5-基亚基)乙酸将2-(3-异戊基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基亚基)乙酸乙酯(0.0:31g，0.1mmol)和aq.NaOH(1N，0.3ml)的MeOH溶液于40°C搅拌2146小时。加入HC1(1N的0.5ml),并蒸发MeOH。加入水和EtOAc，并分离各层。水层用EtOAc萃取(2x)，将所有有机层合并，干燥(MgS04)，并蒸发至干燥，得到需要的产物，为橙色油状物(llmg，36%)。3，4-二氢-3-(1-(2-(3-异戊基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基亚基)乙酰基)哌啶-4-基)喹唑啉-2(lH)-酮向2-(3-异戊基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基亚基)乙酸(11mg，0.036mmol)、3，4-二氢-3-(哌咬-4-基)会唑啉-2(lH)-酮'TFA(18mg，0.054mmol)和D'PEA(22ul，0.14mmol)的DMF(0.2ml)溶液中加入HATU(16mg，0.043mmol)，并将反应混合物于RT搅拌16小时。使用10%—99%CH3CN(0.035%TFA)/H20(0.05%TFA)经制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物。制备A:l'H-螺哌啶-4，4'-会啉I-2'(3，H)-酮的合成NH20H.HCIHCI/MeOHCbzNCl\^N、/CIN丫NCIDMF15dCbzCI15ePd/C15f将3画氧-2，3-二氢螺[茚國1，4'-哌啶-1'-甲酸叔丁酯(20g，66.4mmol)和MeOH/HCl(2.5mol/L，100mL)的混合物搅拌过夜。蒸发后，残余物用石油醚洗涤，得到螺[茚-l，4'-哌啶-3(2H)-酮盐酸盐(15.4g，97.6%)。向螺[茚-l，4'-哌啶I-3(2H)-酮盐酸盐(5.0g，24.84mmol)和Et3N(7.54g，74.53mol)的CH2C12(50mL)溶液中于0°C逐滴加入Cbz-Cl(4.66g，27.33mmol)。使反应温热至室温并搅拌过夜。将沉淀过滤，用E"O洗涤并干燥，得到3-氧-2，3-二氢螺[茚-l，4，-哌啶-l'-曱酸千酯(6.1g,收率99%)。将含有NH2OH,HCl(1.43g，20.6mmol)和NaOAc(1.52g，18.53mmol)的3-氧-2，3-二氲螺[茚-1,4，-哌啶-1'-甲酸千酯(3g，10.3mmol)的EtOH(30mL)溶液回流下加热1.5h。通过蒸发除去溶剂，残余物分配于CH2Cl2和7jC中。有机相用盐水洗涤，经Na2S04干燥，并浓缩，得到3-(肟基)-2，3-二氢螺[茚-1，4'-哌啶-1'-曱酸千酯(3.14g，收率99%),其直接用于下一步骤中。将2,4，6-三氯-[l，3，5j-三漆(1.32g，7.16mmol)加入维持于25。C的DMF(9.6mL)中。经TLC监测反应，直至TCT耗完。然后，加入3誦(肟基)國2，3-二氢螺[茚-1，4'-哌啶-1'國甲酸节酯(1.6g，4.77mmol)的DMF(17mL)溶液。加入后，将混合物于室温搅拌过夜。加入水。混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和Na2C03洗涤，随后用INHC1和盐水洗涤，经Na2S04干燥并浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到2'-氧-2，，3'-二氢-l'H-螺[哌啶-4，4，-喹啉-l-曱酸千酯(260mg，收率16%)。2'-氧-2'，3'-二氢誦l'H-螺[哌啶-4，4'-喹啉卜l-曱酸千酯(1.2g，3.4mmol)和Pd/C(200mg)混合物的MeOH(20mL)溶液在大气压下于室温氢化3h。过滤催化剂，并将滤液在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化两次，得到为TFA盐的l'H-螺[哌咬-4，4'-奮啉-2，(3'H)画酮(IIOmg，11%)。'HNMR(CDC13)S7.65(d，/=7.5Hz，lH)，7.29-7.45(m，3H)，3.45(d，/=12.3Hz，2H),3.20(t，/=12.3Hz，2H)，2.96(s，2H)，2.10-2.21(m，2H)，1.70(d，/=14.1Hz，2H)。MS(ESI)附々217.06[M+Hj+。制备B:螺4/f-3，l-苯并噁嗪-4，4，-哌啶l-2(li/)-酮将7V-Boc-苯胺(16.12g，83.4mmol)溶解于无水四氢呋喃(120mL)中，并冷却至-70。C。于-70。C在氮下，向此溶液中逐滴加入1.7M的叔丁基锂的戊烷(IIOmL，187mmol)溶液。于-70。C30min后，将此溶液温热至-20。C,并在此温度下维持2h。将溶液再次冷却至-70。C，并用7V-Boc-4-哌，定酮(15.98g，80.2mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液逐滴处理。将溶液緩慢温热至室温，用叔丁醇钾(25mg)处理，并在氮下于室温搅拌过夜。此溶液用乙醚(300mL)稀释，在冰-1120浴中冷却，并用1.0TVHC1(aq)调节至pH7。分离各层，水层用乙醚(IOOmL)萃取一次。将合并的有机层用1120和饱和盐水洗涤，然后经Na2S04干燥并过滤。滤液在减压下浓缩得到39.09g粗品产物，为粘稠的淡黄色油状物。粗品产物通过硅胶急骤色谱法(25-50%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到2-氧-l，2-二氢螺苯并[d[l，3p悉嗪-4，4'-哌啶I-l'-曱酸叔丁酯，为淡黄色固体(8.687g，收率为34%)。LC/MS附々319.0[M+H]+，保留时间2.72min(RP-C18，10-99%CH3CN/0.05%TFA);"H-NMR(400MHz,CDC13)59.06(brs，1H)，7.28(m，1H)，7.12(m，2H)，6.91(d，/=8.5Hz，1H)，4.12(brd，J=9.9Hz，2H)，3.36(brt，/=12.4Hz，2H)，2.13(brd，/=13.1Hz，2H)，1.98(m，2H)，1.51(s，9H)。将2-氧-l，2-二氢螺[苯并dj[l，3j噁嗪-4，4'-哌啶-l'-曱酸叔丁酯(6.71g，21.1mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，用三氟乙酸(20mL)处理，并于室温搅拌45min。将反应在减压下浓缩，重新溶解于乙腈中，并在减压下再浓缩。将粗品TFA盐在冰-1120浴中冷却，溶解于冰冷的饱和盐水(20mL)和H20(50mL)中，并用冰冷的35%2.3eqfBuLJ-700CtoRTTHFTFACH2CI2149NaOH(aq)碱化。将少量的产物(由50mL乙酸乙酯萃取得到)加入到水层中，以开始结晶。得到的混悬液在冰-1120浴中冷却，过滤，用冰冷的H20沖洗并干燥，得到3.071g螺[苯并dl[l，3p悉嗪-4，4'-哌啶j-2(1H)-酮游离碱，为白色结晶固体。另外的800mg游离碱通过用乙酸乙酯(IOx50mL)萃取母液，随后用乙腈研磨粗品游离碱得到(总收率=84%)。LC/MS附々219.M+H广，保留时间0.58min(RP-C18，10-99%CH3CN/0.05%TFA);H-NMR(400MHz,DMSO-^)S10,17(brs,1H)，7.23(m，2H)，7.02(m，1H)，6.87(dd，/=8.2，1.2Hz，1H)，2.89(m，2H)，2.82(m，2H),1.84(m，4H)。l-节基-4-(2-氯查啉-3-基)哌啶-4-醇于—78。C向LDA(3.4ml，在Hept/THF中的2M)的THF(5ml)溶液中逐滴加入2-氯喹啉(1.0g.6.11mmol)的THF(10ml)溶液，并于-78。C将反应混合物搅拌1小时，之后逐滴加入1-爷基哌啶-4-酮(1.22g，6.22mmol)的THF(2ml)溶液。将反应混合物从-78。C搅拌至RT，历经2小时，冷却至-20°C，用水幹灭，并用EtOAc萃取。将有机相合并，干燥(Na2S04)，并蒸发至干燥。经柱色谱法(1-15%MeOH的DCM溶液)纯化，得到需要的产物。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=353;&=2.24.3-(l-节基-l，2,3，6-四氢吡啶-4-基)喹啉-2(lH)-酮NH150将1-苄基-4-(2-氯喹啉-3-基)哌啶-4-醇(1g，2.84mmol)的6NHC1(9ml)溶液于100。C加热8h。将反应混合物冷却，加入水，并将沉淀产物过滤并干燥(0.27g)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=317;&=2.18.3-(旅咬-4-基)会啉國2(lH)陽酮将3-(l-卡基-l，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹啉-2(lH)-酮(0.25g.0.29mmol)和10%Pd/C(130mg)的MeOH(20ml)溶液于40°C搅拌6小时。将催化剂过滤，并蒸发溶剂，得到需要的产物。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=229;&=1.27.某些本发明化合物的分析数据显示于下表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table>Cmpd#IX簡M+lLC/RTmin141493.13.76142681.71.47143538.73.52144620.71.68145601.53.15146469.52.56147561.53.7148522.1.52149553.53.57150648.71.79151515.71.96152578.51.89153612.51.46154541.72.06155571.53.6156535.3.52157534.42.77158555.33.6159537.53.06160620.51.89161619.71.38162619.71.36163633.51.37164579.53.62165571.53.75166573.51.91167477.34.08168574.52.05169605.53.61170539.53.38171549.53.62172535.53,45173618.71.41174531.53.37175586,53.47Cmpd#IX扁M+lLC/RTmin176522.1.52177479.53.178579.53.39179589.53.3180563.73.67181567.53.95182522.52.54183601.71.83184606.51.83185556.52.48186521.62.67187527.33.19188513.53.52189559.33.13190547.33.15191547.51.74192487,51,82193719.72.21194621.53.79195525.53.41196515.73.07197577.73.84198578.51.64199647.71.41200510.82.76201529.51.56202557.53.44203589.43.21204549.53.58205579.53.39206589.73.15207529.53.79208559,53.38209529.51.61210583.53.53<table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table>第127/136页Cmpd#LC/MSM+lIX/RTmill281499.13.98282575.53.05283569.53.45284493.53.13285607.51.54286563.53.32287567.52.85288570.51.33289573.51.27290606.51.62291573.51.73292590.72.16293550.51.79294592.71.79295587.51.34296620.71.71297587,51.79298604.52.23299564.51.88300606.51.86301620.71.783026191.423036301.49304606.51.71305525.51.24306525.51.25307649.71.41308589.52.13309609.52.18310623.72.23311595.52.12312549.72313539.51.32314539.61.31315575.72.08Cmpd#IX/MSM+lIX/RTmiii316561.52.02317561.52.04318575.52.09319620.41.61320634.41.68321633.71.47322633.71.5323651.51.42324665.51.48325663.71.42326663.71.45327620.51.32328634.71.41329620.51.3330634.51.35331605.51.48332619.71.56333647.71.41334647.71.49335633.51.45336633,51.47337638,51.26338637.51.39339679.71.49340693.71.52341666.51.34342691.51.51343665.71.41344665.51.42345679.71.46346677.71.44347663.71.39348637.71.34349652.51.26350638,51.18<table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table>使用SK-N-MC-BLA(4C10)测定CGRP功能拮抗作用在使用重组SK-N-MC系的基于细胞的转录试验中表征CGRP功能拮抗作用。为引入转录报告系统，SK-N-MC细胞系用含有cAMP敏感启动子的p-内酰胺酶基因下游区的逆转录病毒载体转导。卩-内酰胺酶的表达由cAMP增加诱发，所述cAMP增加是内源性CGRP受体激活的下游区事件。根据CGRP诱发的p-内酰胺酶活性，使用荧光活化的细胞分选(FACS)分离单克隆。P-内酰胺酶活性使用荧光能量转移(FRET)染料，CCF4测定。CCF4是(3-内酰胺酶的底物(ZlokarnikG，等人，Science,279(5347):84-88，1998)，并分裂为具有与母体的荧光信号不同的荧光信号的产物。根据不同浓度的CGRP的剂量依赖性p-内酰胺酶表达和与先前公开的数值一致的药理学，选择4C10克隆。为了评价SK-N-MC(4C10)系中化合物的功能拮抗活性，评价化合物在C€Rr4在丁对p-内酰胺酶表达的抑制作用。SK-N-MC(4C10)在补充了lmM非必需氨基酸溶液(Invitrogen)、100单位/ml青霉素-链霉素(Invitrogen)、lmM丙酮酸钠(Invitrogen)和10。/o胎牛血清的最小必需培养基(MEM)(Invitrogen)中培养。对于p-内酰胺酶测定，使用低浓度血清，在MEM中的1%FBS。将30,000细胞在测定前一天植入聚-D-赖氨酸涂敷的384-孔板(BectonDickinson)的各孔中。在加入200pMCGRP之前，SK-N-MC(4C10)与化合物预孵育30min。此测定法于37。C孵育3小时，以使P-内酰胺酶表达。加入CCF4染料，并于室温孵育2小时。使用荧光板读数器，TopologyCompensatory板读数器(tcPR)于激发波长400nm和发射波长460nm(产物)和nm(母体)处读出荧光信号。"0和535nm的数值比率用于计算激活的百分数。曲线拟合和IC50计算使用MOD3进行。用于计算化合物的Ki的I125-CGRP结合置换试验。纯化的SK-N-MC膜购自PerkinElmer。将膜快速融化，并置于水上。化合物用CGRP结合溶液(25mMTris-HCl，pH7.4，5159mMMgC12，0.1%BSA和0.05%Tween)稀释。膜用结合溶液稀释为1:20，并用TissueMatster-50匀浆器(OmniInternational)匀化30sec。将匀化的膜加入到结合溶液中的化合物中。室温下孵育10分钟后，将终浓度46pM，1125-碘酪氨酰-降钙素基因相关肽(GEhealthcare)加入到膜和化合物中。室温下孵育2小时后，反应经通过0.5%PEI处理的GF/C滤板(PerkinElmer)快速过滤停止，并将滤板使用细胞收集器(Tomtec)用水冷的洗液(50mMTrisHCl，pH7.4，5mMMgC12和0.;P/。BSA)洗涤。滤玲反的》文射性强度在Topcount(Packard)上读出。非特异性结合在对照反应中测定，所述对照反应中，1uM未标记的CGRP在1125-CGRP加入之前与膜预孵育。总的结合在化合物不存在时在膜与I125-CGRP的对照反应中测定。1125-CGRP被化合物置换的百分数使用非特异性和总的结合对照计算。曲线拟合使用MOD3进行。化合物的Ki通过Cheng和Prusoff的等式(Cheng￥，PmsuffW.开"BiocheiTr.Pharmacol,^3099-3108，1973),使用膜的CGRP的Kd和用于测定的I125-CGRP的量计算。在上文描述的I125-CGRP结合测定和CGRP功能拮抗作用测定中，发现表l中的示例性本发明化合物是CGRP拮抗剂。选择的本发明化合物的ICs。和Ki数据显示于下表3中。表3中，对于ICs。列和Ki列，二者的符号具有以下含义"A，，表示<lfiM;"B，，表示lfiM~5jiM;"C，，表示〉5nM，并且"ND，，表述无数据。表3160<table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table>权利要求1.式I的化合物其中X是S、SO或SO2；Z1是键或NR7、O、S、CH2、C(O)或NR7C(O)NR7，其中R7是氢、C1-C4脂族基或C(O)C1-C4脂族基；Z2是键、O、CH2O或C(O)；环A是苯基或4-7元杂环或杂芳环，或者是10-14元二环杂芳环或杂环，其中所述杂环或杂芳环具有1-4个选自O、N或S的杂原子；其中环A任选被至多5个R1取代基取代；其中Z2是键，Z1是键、NR7、O、S、CH2、C(O)或NR7C(O)NR7；或者其中Z1、Z2和R6不存在，环A不是芳香族的，并且环A与环B一起形成螺环环系；R6是氢或C1-C4脂族基；m是1-3；n是1-3；条件是m+n≤4；RY是芳基、杂芳基、环脂族基、C1-C6脂族基、芳基-C1-C6脂族基-、杂芳基-C1-C6脂族基-、杂环基-C1-C6脂族基-或环脂族基-C1-C6脂族基-；其中RY任选被至多5个R2取代基取代；RX是氢、芳基、杂芳基、C1-C6脂族基、芳基-C1-C6脂族基-、杂芳基-C1-C6脂族基-，其中RX任选被至多5个R3取代基取代；或者，两个RX与连接它们的碳原子一起结合形成3-9元单环、9-14元双环或12-14元三环芳基、杂芳基或杂环环系，其中各杂芳环或杂环具有至多3个选自O、S和N的杂原子；其中所述由两个RX形成的环系任选被至多5个R4取代基取代；RZ不存在，是氢、CN、C1-C6脂族基、卤代-C1-C6脂族基、O-C1-C6脂族基、O-(卤代-C1-C6脂族基)、卤素、芳基-C1-C6脂族基或杂芳基-C1-C6脂族基；是单键或双键，条件是当其是双键时，则Rz和一个RW不存在；各RW独立地不存在，是氢、卤素、氧代、C1-C6脂族基、卤代-C1-C6脂族基、-O-C1-C6脂族基、-O-(卤代-C1-C6脂族基)、芳基、芳基-C1-C6脂族基-、C3-C7环脂族基；或者两个RW一起结合形成任选取代的C3-C7环脂族基或杂环，其中所述杂环具有至多3个选自O、S和N的杂原子；其中所述由两个RW形成的环任选被至多5个R5取代基取代；其中每次出现的R1、R2、R3、R4和R5独立地是Q-RM；其中Q是键，或者是C1-C6脂族链，其中Q的至多两个非相邻亚甲基单元任选且独立地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；其中每次出现的RM独立地选自R’、卤素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’或C(O)CH2C(O)R’；其中每次出现的R独立地选自氢或任选被0-5次出现的RK取代的C1-6脂族基团；并且每次出现的RK独立地选自-RV、卤素、-NO2、-CN、-ORV、-SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、-OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、-SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、COCH2CORV、-OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或-OPO(RV)2，其中RV是氢或未取代的C1-6脂族基；并且其中每次出现的R’独立地是氢、任选被0-5次出现的RM1取代的C1-6脂族基团；并且每次出现的RM1独立地选自-RT、卤素、-NO2、-CN、-ORT、-SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、-OCORT、-CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、-NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、-OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、-OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或-OPO(RT)2，其中RT是氢或未取代的C1-6脂族基；或者R’是3-8-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环，或者是8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的双环，其中所述单环或双环任选被0-5次出现的RU取代；并且每次出现的RU独立地选自3-8-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，其任选被0-3次出现的-RQ1取代并具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，或者RU是-RQ、卤素、＝O、＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、-N(RQ)2、-NRQCORQ、-NRQCON(RQ)2、-NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、-CON(RQ)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、-NRQSO2N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、-OP(O)2ORQ、-P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ和RQ1是氢或未取代的C1-6脂族基；或者R和R’、两次出现的R或两次出现的R’与连接它们的原子一起结合形成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环或双环，其中所述单环或双环任选被0-5次出现的RT1取代；并且每次出现的RT1独立地选自-RS、卤素、＝O、＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、-NRSCORS、-NRSCON(RS)2、-NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、-CON(RS)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、-NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、-COCORS、-COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、-P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、-P(O)2ORS、-PO(RS)2或-OPO(RS)2，其中RS是氢或未取代的C1-6脂族基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中乙2是键，W是氢，且Zi是键。3.根据权利要求l所述的化合物，其中Z'是键，W是氢，且ZlNR7、O、S、CH2、C(O)或NR7C(0)NR7。4.根据权利要求1所述的化合物，其中Z、W不是氢且^是键。5.根据权利要求所述的化合物，其中Z、I^不是氢且Zi是NR7、O、S、CH2、C(O)或NRC(0)NR7。6.根据权利要求l所述的化合物，其中-，是单键。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，-是单键，且两个Rw都是氢。8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其中RZ如果存在则是Cl-C6烷基、卣代-Cl-C6烷基-或-0-Cl-C6烷基。9.根据权利要求8所述的化合物，其中RZ如果存在则是氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。10.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中至少一个Rw是Cl-C6烷基、卣代-Cl-C6烷基-或-0-Cl-C6烷基。11.根据权利要求10所述的化合物，其中至少一个RW是氟、曱基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。12.根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其中一个RW是氲，且另一个Rw是Cl-C6烷基、卣代-Cl-C6烷基-或-0-Cl-C6烷基。13.根据权利要求12所述的化合物，其中一个Rw是氢，且另一个RW是氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。14.根据权利要求l-13任一项所述的化合物，其中RY是任选被一个或多个卣素取代的Cl-C6脂族基、OH、-(:1《4烷氧基、-C1-C4烷氧羰基或二-(Cl-C4烷基)氨基-。15.根据权利要求14所述的化合物，其中RY是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-曱氧基-乙基、3-乙氧丙基、l-(甲氧羰基)-3-甲基-丁基、1-(羟曱基)-3-甲基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙氨基)乙基、l-甲基-2-甲氧基-乙基、3-羟基-2，2-二曱基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3，3,3-三氟-丙基或2，2，3，3，3-五氟-丙基。16.根据权利要求15所述的化合物，其中RY是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-曱基-丁基或2-曱基-丙基。17.根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其中RY是C3-C8环脂族基或C3-C8环脂族基取代的Cl-C6脂族基-。18.根据权利要求17所述的化合物，其中RY是C3-C6环烷基或是C3-C6环烷基取代的Cl-C6烷基-。19.根据权利要求18所述的化合物，其中RY是环丙基、环己基、环己基甲基-、环丙基甲基-或环己基乙基-。20.根据权利要求l-13任一项所述的化合物，其中RY是吡啶基(Cl-C6)-烷基-、四氢呋喃基(C1-C6烷基)-或N-(C1-C4烷基)-吡咯烷基-(Cl-C6烷基)-。21.根据权利要求20所述的化合物，其中四氢呋喃-2-基-甲基-、吡啶-3-基-甲基-、吡啶-4-基-乙基-、吡啶-2-基-乙基-、吡啶-4-基-甲基-、1H-卩引唑-5-基或2-(N-曱基)-吡咯烷-2-基-乙基-。22.根据权利要求l-13任一项所述的化合物，其中RY是苯基或(苯基)-取代的Cl-C6脂族基-,其任选被至多5个W取代基取代，该R"取代基独立地选自闺素或具有l-3个选自N、0或S的杂原子的5-6元杂环。23.根据权利要求22所述的化合物，其中RY是苯基、2，6-二氟苯基、节基、4-氟苯基甲基-、4-吗啉代苯基-、2-哌啶基苯基-或苯乙基-。24.根据权利要求1-23任一项所述的化合物，其中一个RX是氢，且另一个Rx是芳环或杂芳环，其任选被至多5个re取代基取代，该W取代基独立地选自Cl-C6脂族基、苯基、卣素、C3-C6环脂族基，或者是4-7元杂环，其中所述杂环任选被至多3个RU取代基取代，其中所述杂芳环或杂环具有至多3个选自N、O或S的杂原子。25.根据权利要求24所述的化合物，其中一个RX是氢，且另一个RX是苯基或吡啶基，其具有至多2个W取代基，该W取代基独立地选自卣素或4-7元杂环，其中所述杂环任选被至多2个RU取代基取代，其中所述杂环具有至多3个选自N、O或S的杂原子。26.根据权利要求25所述的化合物，其中一个RX是氢，且另一个RX是笨基，该苯基在2位被4-7元杂环且在3位被卣素取代。27.根据权利要求24所述的化合物，其中一个RX是氢，且另一个Rx是苯基或被以下基团取代的苯基哌溱、4-甲基-哌溱-l-基、4-乙基-哌溱-l基、4-丙基-哌溱-l基、4-丁基-哌溱-l基、4-异丙基-哌嗪-1基、4-叔丁基哌嗪-l基、4-环丙基哌噪-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌溱-l-基、4-羟基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、吗啉-4-基、l-i/-吡哇-l-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二甲氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌咬-l-基)哌啶、吡啶基(l-甲基哌啶-4-基)哌溱-l-基或l-(2，2，2-三氟乙基)哌28.根据权利要求24所述的化合物，其中一个Rx是氢，且另一个Rx是吡啶基或被以下基团取代的吡啶基哌嗪、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌。秦-l基、4-丙基-哌溱-l基、4-丁基-哌溱-l基、4-异丙基-哌溱-1基、4-叔丁基哌噪-l基、4-环丙基哌嗪-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌溱-l-基、4-羟基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、吗啉-4-基、1-W-吡唑-l-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二曱氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌啶-l-基)哌啶、吡啶基(l-甲基哌啶-4-基)哌溱-l-基或l-(2，2，2-三氟乙基)哌溱-l-基。29.根据权利要求1-23任一项所述的化合物，其中一个RX是氢，且另一个RX是任选被一个或多个取代基取代的苯基或杂芳基，所述取代基独立地选自Cl-C6脂族基、氰基、卣素、卣代-Cl-C6脂族基-、芳基-Cl-C6脂族基-、杂芳基-Cl-C6脂族基-、芳烷氧基、二(Cl-C6脂族基)氨基-、-0-C1-C6脂族基、-S(0)-C1-C6脂族基或曙S(0)2-C1-C6脂族基。30.根据权利要求1-23任一项所述的化合物，其中一个RX是氢，且另一个RX是C3-C7环脂族或杂环脂族环，其任选被至多5个R"取代基取代且具有至多3个选自O、N或S的杂原子，其中所述环任选与一个或多个苯环或杂芳环稠合。31.根据权利要求30所述的化合物，其中所述的RX选自环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、四氢-27/-吡喃基、四氢-2好-瘗喃基、9H-芴-9-基或哌啶基。32.根据权利要求l-23任一项所述的化合物，其中两个RX与连接它们的碳原子一起结合形成3-9元单环、9-14元双环或12-14元三环芳基、杂芳基或杂环基环系，其中各杂芳环或杂环具有至多3个选自O、S和N的杂原子；其中所述由两个Rx形成的环系任选被至多5个R"取代基取代。33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述环系选自9H-药-9-基、四氢-27/-吡喃-4-基、四氢-2好-噻喃-4-基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环己烯基、哌啶基或l-千基-哌啶-4-基。34,根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中环A是4-7元杂环，其通过碳原子CA与所述哌咬环形成螺环环系，其中环A任选与苯环或杂芳环稠合，所述苯环或杂芳环任选被至多5个W取代基取代；其中所述环A，除了氮环原子以外，还具有至多2个另外的选自O、N或S的环杂原子；并且其中环A，除了氧代基团以外，任选被至多5个W取代基取代。35.根据权利要求34所述的化合物，其中-，是单键，且RZ如果存在则是氢。36.根据权利要求34所述的化合物，其中-，是单键，且RZ是Cl-C6烷基、卣代-Cl-C6烷基-或-0-Cl-C6烷基。37.根据权利要求36所述的化合物，其中Rz如果存在则是氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。38.根据权利要求34-37任一项所述的化合物，其中至少一个RW是Cl-C6烷基、面代-Cl-C6烷基-或-0-Cl-C6烷基。39.根据权利要求38所述的化合物，其中至少一个RW是氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。40.根据权利要求37任一项所述的化合物，其中，-是单键，一个RW是氢，且另一个RW是C1-C6烷基、卤代-Cl-C6烷基-或-0-Cl-C6烷基。41.根据权利要求40所述的化合物，其中一个RW是氢，且另一个RW是氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。42.根据权利要求37任一项所述的化合物，其中^是单键，且各RW是氢。43.根据权利要求34-42任一项所述的化合物，其中RY是任选被一个或多个卣素取代的Cl-C6脂族基、OH、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧羰基或二-(Cl-C4烷基)氨基-。44.根据权利要求43所述的化合物，其中RY是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基、2-曱基-丙基、2-曱氧基-乙基、3-乙氧丙基、l-(曱氧羰基)-3-曱基-丁基、1-(羟甲基)-3-甲基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙氨基)乙基、l-曱基-2-曱氧基-乙基、3-羟基-2，2-二甲基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3,3，3-三氟-丙基或2，2，3，3，3-五氟-丙基。45.根据权利要求44所述的化合物，其中RY是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基或2-甲基-丙基。46.根据权利要求34-42任一项所述的化合物，其中RY是C3-C8环脂族基或C3-C8环脂族基取代的Cl-C6脂族基-。47.根据权利要求46所述的化合物，其中RY是C3-C6环烷基或是C3-C6环烷基取代的Cl-C6烷基-。48.根据权利要求47所述的化合物，其中RY是环丙基、环己基、环己基甲基-、环丙基甲基-或环己基乙基-。49.根据权利要求34-42任一项所述的化合物，其中RY是吡咬基(Cl-C6)烷基-、四氢呋喃基(C1-C6烷基)-或N-(C1-C4烷基)-吡咯烷基國(C1-C6烷基)-。50.根据权利要求49所述的化合物，其中RY是四氬呋喃-2-基-甲基-、吡啶-3-基-曱基-、吡啶-4-基-乙基-、吡啶-2-基-乙基-、吡"定-4-基-甲基-、1H-吲唑-5-基或2-(N-甲基)-吡咯烷-2-基-乙基-。51.根据权利要求34-42任一项所述的化合物，其中RY是苯基或(苯基)-取代的Cl-C6脂族基，其任选被至多5个R"取代基取代，该W取代基独立地选自卣素或5-6元具有1-3个选自N、O或S的杂原子的杂环。52.根据权利要求51所述的化合物，其中RY是苯基、2，6-二氟苯基、千基、4-氟苯基甲基-、4-吗啉代苯基、2-哌啶基苯基-或苯乙基-53.根据权利要求43-52任一项所述的化合物，其中-是单键，一个RX是氢，且另一个Rx是芳环或杂芳环，其任选被至多5个R3取代基取代，该R3取代基独立地选自Cl-C6脂族基、苯基、卤素、C3-C6环脂族基或4-7元杂环，其中所述杂环任选被至多3个Ru取代基取代，其中所述杂芳环或杂环具有至多3个选自N、O或S的杂原子。54.根据权利要求53所述的化合物，其中一个RX是氢，且另一个RX是具有至多2个RS取代基的苯基或吡啶基，该R5取代基独立地选自离素或具有至多2个RU取代基的4-7元杂环，其中所述杂环具有至多3个选自N、O或S的杂原子。55.根据权利要求54所述的化合物，其中一个RX是氢，且另一个RX是在2位被4-7元杂环取代且在3位被卣素取代的苯基。56.根据权利要求54所述的化合物，其中一个RX是氢，且另一个Rx是苯基或被以下基团取代的苯基哌。秦、4-甲基-哌溱-l-基、4-乙基-哌溱-l基、4-丙基-哌溱-l基、4-丁基-哌溱-l基、4-异丙基-哌嗪-1基、4-叔丁基哌溱-l基、4-环丙基哌溱-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌。秦-l-基、4-羟基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、吗啉-4-基、1-/7-吡哇-l-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二甲氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌啶-l-基)哌啶、吡啶基(l-曱基哌啶-4-基)哌溱-l-基或l-(2，2，2-三氟乙基)哌漆画l-基。57.根据权利要求54所述的化合物，其中一个Rx是氬，且另一个RX是吡啶基或被以下基团取代的吡啶基哌溱、4-曱基-哌溱-1-基、4-乙基-哌嗪-l基、4-丙基-哌嗪-l基、4-丁基-哌溱-l基、4-异丙基-哌嗪-1基、4-叔丁基哌溱-l基、4-环丙基哌溱-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌溱-l-基、4-羟基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、吗啉-4-基、1-#-吡唑-1-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二甲氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌啶-l-基)哌啶、吡啶基(l-甲基哌啶-4-基)哌溱-l-基、l-(2，2，2-三氟乙基)哌嚷-l-基。58.根据权利要求34-52任一项所述的化合物，其中一个RX是氢，且另一个Rx是任选被一个或多个取代基取代的苯基或杂芳基，所述取代基独立地选自Cl-C6脂族基、氰基、卣素、卣代-Cl-C6脂族基-、芳基-Cl-C6脂族基-、杂芳基-Cl-C6脂族基-、芳烷氧基、二(Cl-C6脂族基)氨基-、-0-C1-C6脂族基、國S(0)-C1誦C6月旨族基或-S(0)2-Cl-C6脂族基。59.根据权利要求34-52任一项所述的化合物，其中至少一个Rx是氢，且另一个Rx是C3-C7环脂族或杂环脂族环，其任选被至多5个RS取代基取代且具有至多3个选自O、N或S的杂原子，其中所述环任选与一个或多个苯环或杂芳环稠合。60.根据权利要求59所述的化合物，其中所述RX选自环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、四氢-27/-吡喃基、四氩-2i7-塞喃基、9H-芴-9-基或哌啶基。61.根据权利要求34-52任一项所述的化合物，其中^是单键，两个RX与连接它们的碳原子一起结合形成3-9元单环、9-14元双环或12-14元三环芳基、杂芳基或杂环基环系，其中各杂芳环或杂环具有至多3个选自O、S和N的杂原子；其中所述由两个RX形成的环系任选被至多5个R"取代基取代。62.根据权利要求61所述的化合物，其中所述环系选自9H-药-9-基、四氢-2/7-吡喃-4-基、四氢-27/-噻喃-4-基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环己烯基、哌啶基或l-节基-哌啶-4-基。白63.根据权利要求34-62任一项所述的化合物，其中环A选<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中p是0國2;q是0-2;条件是p+q^2;各WA和\￥8独立地选自NR1、O、S、SO、S02、C(R、或:CR1(当p或q是2时)；WE是-C(R1)2、-QR1)-,=]\-或謂~(1^)國；WF不存在，或选自-C(R1)2、-C(R"-、-N-或-N(R')-;条件是WE和wF二者不同时是-N-或-N(R')-;环Bl是任选被至多5个R1取代基取代的苯环或5-6元杂芳环；并且Ri如权利要求34中所定义。64.根据权利要求63所述的化合物，其中环A具有式A-i。65.根据权利要求63所述的化合物，其中环A具有式A-ii。66.根据权利要求63所述的化合物，其中环A具有式A-iii。67.根据权利要求63所述的化合物，其中环A具有式A-iv。68.根据权利要求64或66所述的化合物，其中we和wf二者都是-C(R1)。69.根据权利要求64或66所述的化合物，其中we是-C(R1)-且WF是N-。70.根据权利要求63-69任一项所述的化合物，其中p是0且q是0。71.根据权利要求63-69任一项所述的化合物，其中p是1且q是0。72.根据权利要求63-69任一项所述的化合物，其中p是0且q是2。73.根据权利要求63-72任一项所述的化合物，其中wa是NR1。74.根据权利要求63-72任一项所述的化合物，其中WA是O。75.根据权利要求63-72任一项所述的化合物，其中\￥八是C(R"2。76.根据权利要求63-72任一项所述的化合物，其中V^是C(R、且R'是氢。77.根据权利要求63-72任一项所述的化合物，其中\￥8是NR1。78.根据权利要求63-72任一项所述的化合物，其中WB是O。79.根据权利要求63-72任一项所述的化合物，其中\￥8是C(R1)2。80.根据权利要求63-72任一项所述的化合物，其中WB是C(R、且Ri是氢。81.根据权利要求63-72任一项所述的化合物，其中p是2且WA是C(R"2-C(R"2或-CR^CRi國。82.根据权利要求63-72任一项所述的化合物，其中q是2且WB是C(R"2-C(R、或画CR^CR1。83.根据权利要求63所述的化合物，其中环A选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>;其中所述环任选被至多4个W取代基取代。84.根据权利要求63所述的化合物，其中环A选自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>;其中所述环任选被至多4个R1取代基取代。85.根据权利要求63所述的化合物，其中环A选自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>;其中所述环系任选被至多4个R1取代基取代。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>86.根据权利要求63所述的化合物，其中环A选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>;其中所述环系任选被至多4个RJ取代基取代,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>87.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中环A是任选与苯环或杂芳环稠合的4-7元杂环，所述苯环或杂芳环任选被至多5个R1取代基取代；其中所述环A，除了氮环原子以外，含有至多2个另外的选自O、N或S的环杂原子；并且其中环A，除了氧代基团以外，任选被至多5个W取代基取代。88.根据权利要求87所述的化合物，其中RY是任选被一个或多个卣素取代的Cl-C6脂族基、OH、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧羰基或二画(C1-C4烷基)氨基-。89.根据权利要求88所迷的化合物，其中RY是曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-曱基-丁基、2-曱基-丙基、2-曱氧基-乙基、3-乙氧丙基、l-(甲氧羰基)-3-甲基-丁基、1-(羟甲基)-3-甲基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙氨基)乙基、l-曱基-2-甲氧基-乙基、3-羟基-2，2-二曱基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-丙基或2,2，3，3，3-五氟-丙基。90.根据权利要求89所述的化合物，其中RY是曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3，3-二曱基-丁基、3-甲基-丁基或2-曱基-丙基。91.根据权利要求87所述的化合物，其中RY是C3-C8环脂族基或C3-C8环脂族基取代的Cl-C6脂族基-。92.根据权利要求87所述的化合物，其中RY是C3-C6环烷基或是C3-C6环烷基取代的Cl-C6烷基-。93.根据权利要求92所述的化合物，其中RY是环丙基、环己基、环己基甲基-、环丙基曱基-或环己基乙基-。94.根据权利要求87所述的化合物，其中RY是吡啶基(C1-C6)烷基-、四氬呋喃基(C1-C6烷基)-或N-(C1-C4烷基)-吡咯烷基-(Cl-C6烷基)-。95.根据权利要求94所述的化合物，其中RY是四氢呋喃-2-基-甲基-、吡啶-3-基-曱基-、吡啶-4-基-乙基-、吡啶-2-基-乙基-、吡啶-4-基-甲基-、1H-吲唑-5-基或2-(N-甲基)-吡咯烷-2-基-乙基-。96.根据权利要求87所述的化合物，其中RY是任选被至多5个R"取代基取代的苯基或(苯基)-取代的Cl-C6脂族基，所述W取代基独立地选自囟素或具有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂环。97.根据权利要求96所述的化合物，其中RY是苯基、2，6-二氟苯基、节基、4-氟苯基甲基-、4-吗啉代苯基-、2-哌啶基苯基-或苯乙基-。98.根据权利要求87-97任一项所述的化合物，其中RX是任选被至多5个W取代基取代的芳环或杂芳环，所述re取代基独立地选自Cl-C6脂族基、苯基、卣素、C3-C6环脂族基或4-7元杂环，其中所述杂环任选被至多3个RU取代基取代，其中所述杂芳环或杂环具有至多3个选自N、O或S的杂原子。99.根据权利要求98所述的化合物，其中Rx是具有至多2个议3取代基取代的苯基或吡啶基，所述W取代基独立地选自卣素或4-7元杂环，其中所述杂环任选被至多2个RU取代基取代，其中所迷杂环具有至多3个选自N、O或S的杂原子。100.根据权利要求99所述的化合物，其中RX是在2位被4-7元杂环取代且在3位被g素取代的苯基。101.根据权利要求99所述的化合物，其中RX是吡啶基、苯基或被以下基团取代的苯基哌溱、4-甲基-哌溱-l-基、4-乙基-哌溱-l基、4-丙基-哌嚷-l基、4-丁基-哌噪-l基、4-异丙基-哌溱-l基、4-叔丁基哌溱-1基、4-环丙基哌溱-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌嗪-l-基、4-羟基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、吗啉-4-基、1-好-p比哇-1-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二甲氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌咬-l-基)旅咬、他啶基(l-甲基哌啶-4-基)哌嗪-l-基或l-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-l-基。102.根据权利要求87-97任一项所述的化合物，其中RX是任选被一个或多个取代基取代的苯基或杂芳基，所述取代基独立地选自Cl-C6脂族基、氰基、鹵素、卣代-Cl-C6脂族基-、芳基-Cl-C6脂族基-、杂芳基-Cl-C6脂族基-、芳烷氧基、二(Cl-C6脂族基)氨基-、-O-Cl-C6脂族基、-S(0)-C1-C6脂族基或-S(0)2-Cl-C6脂族基。103.根据权利要求87-97任一项所述的化合物，其中RX是C3-C7环脂族或杂环脂族环，其任选被至多5个W取代基取代且具有至多3个选自O、N或S的杂原子，其中所述环任选与一个或多个苯环或杂芳环稠合。104.根据权利要求103所述的化合物，其中所述Rx选自环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、四氢-2/f-吡喃基、四氢-2仔-噻喃基、9H-药-9-基或哌啶基。105.根据权利要求87所述的化合物，其中环A选自A-v或其中W^是國C(R1)2、C(O)或-CR1r是0-2;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>wd是N或-C-;we是-c(R1)2、=C(R')-、-n-或-n(R')-;wf不存在，或选自-C(R、、=C(Ri)-、=^或-]\(1^)-;条件是we和wF二者不同时是-n-或-n(R"-;Y是C(O)、s(O)或s(O)"并且环Bl是任选被至多5个R'取代基取代的苯环或5-6元杂芳环；并且^是单键或双键。106.根据权利要求105所述的化合物，其中W^是-C(R1)2。107.根据权利要求105所述的化合物，其中We是-CR1-。108.根据权利要求105所述的化合物，其中We是C(0)。109.根据权利要求105-108任一项所述的化合物，其中r是0。110.根据权利要求105-108任一项所述的化合物，其中r是l。111.根据权利要求105-108任一项所述的化合物，其中r是2。112.根据权利要求105-111任一项所述的化合物，其中\￥°是n。113.根据权利要求105-111任一项所述的化合物，其中\￥°是=C-。114.根据权利要求105-113任一项所述的化合物，其中Y是C(O)。115.根据权利要求105-113任一项所述的化合物，其中Y是S(O)。116.根据权利要求105-113任一项所述的化合物，其中Y是S(0)2。117.根据权利要求105所述的化合物，其中环A选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>;其中所述环任选被至多4个R1取代基取代'A-v-aA-v-bA画v-cA國v-d118.根据权利要求105所述的化合物，其中环A选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>或A-vi-I'，其中所述环任选被至多4个R'取代基取代。119.根据权利要求105所述的化合物，其中环A任选被至多5个取代基取代，所述取代基选自Cl-C6脂族基、Cl-C6脂族基-氧基、Cl-C6卣代脂族基、CN、卣素、氧代、任选取代的C3-C7环脂族基或任选取代的环，该环选自苯基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、p比咯烷基、咪唑基、咪哇啉基、咪哇烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡峻烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。120.根据权利要求105-119任一项所述的化合物，其中在R1中Q是键。121.根据权利要求105-119任一项所述的化合物，其中在R1中Q-RM是Q-R，。122.根据权利要求105-119任一项所述的化合物，其中Q存在且R是氢。123.根据权利要求105-119任一项所述的化合物，其中Q存在且R是C1-C6脂族基。124.根据权利要求123所述的化合物，其中R是甲基、乙基、丙基或丁基。125.根据权利要求121所述的化合物，其中R，是氢。126.根据权利要求121所述的化合物，其中R，是Cl-C8脂族基团，其任选被至多3个取代基取代，所述取代基选自离素、CN、CF3、CHF2、OCF3或OCHF2，其中所述Cl-C8脂族基的至多两个亚甲基单元任选被以下基团代替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)-、-COr、-OCO-、-N(C1-C4烷基)COr、-O-、-N(C1曙C4烷基)CON(Cl画C4烷基)-、-OCON(Cl-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、國S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SOr或-N(C1-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-。127.根据权利要求121所述的化合物，其中R，是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环，其中R，任选被至多3个取代基取代，所述取代基选自卣素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基，其中所述Cl-C6烷基的至多两个亚甲基单元任选被以下基团代替-CO-、画CONH(Cl-C4烷基)-、-C02-、-OCO-、N(C1國C4烷基)COr、-O陽、-N(C1-C4烷基)CON(Cl-C4烷基)-、-OCON(Cl-C4烷基)曙、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SOr或-N(Cl-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-。128.根据权利要求121所述的化合物，其中R，是8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的双环；其中R，任选被至多3个取代基取代，所述取代基选自卤素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基，其中所述Cl-C6烷基的至多两个亚曱基单元任选被以下基团代替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)國、-C02-、-OCO-、N(C1-C4烷基)COr、國O-、-N(C1-C4烷基)CON(Cl画C4烷基)-、-OCON(Cl-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、画N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SOr或-N(Cl-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-。129.根据权利要求121所述的化合物，其中两次出现的R，与连接它们的原子一起结合形成任选取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环或双环，其中R，任选被至多3个取代基取代，所述取代基选自卣素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基，其中所述C1画C6烷基的至多两个亚甲基单元任选被以下基团代替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)-、-C02-、-OCO-、N(C1-C4烷基)C(V、-O-、N(C1-C4烷基)CON(Cl國C4烷基)-、画OCON(Cl-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)CO-、-S-、曙N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)隱、N(C1國C4烷基)SOr或-N(Cl-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-。130.选自表l或表IA的化合物。131.药物组合物，其包含根据权利要求1-130任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂。132.根据权利要求131所述的药物组合物，其进一步包含另外的治疗剂。133.—种在受试者中治疗、预防、减轻、控制以下病况或疾病中的一种或多种，或降低其风险的方法头痛；偏头痛；丛集性头痛；慢性紧张型头痛；疼痛；慢性疼痛；神经原性炎症和炎性痛；神经性疼痛；眼痛；.牙痛；糖尿病；非胰岛素依赖型糖尿病；血管病症；炎症；关节炎；支气管高反应性，哞喘；休克；脓毒症；阿片类物质戒断综合征；吗啡耐受；男性和女性中的热潮红；变应性皮炎；脑炎；脑外伤；癫痫；神经变性疾病；皮肤疾病；神经性皮肤发红，皮肤红斑和红斑；耳鸣；炎性肠病，肠应激综合征或膀胱炎，所述方法包括将治疗上有效量的根据权利要求1的化合物或包含所述化合物的药学上可接受的组合物给予所述有此需要的受试者。134.根据权利要求133所述的方法，其中所述方法用于头痛，包括偏头痛和丛集性头痛的急性或预防性治疗。135.根据权利要求133或权利要求134所述的方法，其进一步包括另外的药物。136.根据权利要求135所述的方法，其中所述另外的药物选自抗炎剂，止痛剂或抗偏头痛药物。137.根据权利要求136所述的方法，其中所述另外的药物选自白细胞介素抑制剂、NK-1受体拮抗剂、NMDA拮抗剂、NR2B拮抗剂、緩激肽-1受体拮抗剂、腺苷Al受体激动剂、钠通道阻滞剂、阿片激动剂、脂加氧酶抑制剂、a受体拮抗剂、a受体激动剂、香草素受体拮抗剂、mGluR5激动剂、拮抗剂或强化剂、GABAA受体调节剂、烟碱拮抗剂或激动剂、毒萆碱激动剂或拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁剂、白细胞三烯拮抗剂、一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂。138.根据权利要求135所述的方法，其中所述另外的药物选自麦角生物碱。139.根据权利要求135所述的方法，其中所述另外的药物选自P-肾上腺素拮抗剂、MAO抑制剂、钙通道阻滞剂、抗惊厥剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂或A型肉毒毒素。140.根据权利要求135所述的方法，其中所述另外的药物选自强化剂如咖啡因、H2-拮抗剂、解充血剂、镇咳剂、利尿剂、促运动剂或镇静或非镇静性抗组胺剂。全文摘要本发明涉及CGRP受体拮抗剂、其药物组合物以及将其用于治疗CGRP受体-介导的疾病和病况的方法。本发明涉及式1(其中X是S、SO或SO₂)的CGRP受体拮抗剂、其药物组合物以及将其用于治疗CGRP受体-介导的疾病和病况的方法。文档编号C07D417/14GK101501009SQ200780029737公开日2009年8月5日申请日期2007年6月13日优先权日2006年6月13日发明者A·特敏,C·古铁雷斯,D·贝热隆,H·宾奇,J·科姆,P·乔希,S·南塔库玛尔,S·哈迪达-鲁阿,俞尚嬉,曹景蓉申请人:沃泰克斯药物股份有限公司