专利名称：一种制备克拉维酸盐的新方法
技术领域：
本发明属于生物医药领域，具体涉及从S/repto附j;ces sp.发酵液中制备药学上可接受的盐 的新方法。
背景技术：
克拉维酸是下式(2R,5R,Z) -3- (2-羟基亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚垸 -2-羧酸的俗名，结构式如下
其碱金属盐是比较稳定的有活性的e-内酰胺酶抑制剂，目前市场上只有其钾盐上市。克拉 维酸钾除了抑制e-内酰胺酶的作用外，它与青霉素类和头孢类e-内酰胺类抗生素合用还具 有协同作用，可以预防e-内酰胺类抗生素的耐药性问题。
由于克拉维酸钾对热不稳定，采用常规的提取工艺会使克拉维酸钾失活。已知的克拉维 酸碱金属盐制造方法分为三步首先用离心、过滤等方法除去发酵液中菌丝体、大部分蛋白
质、其它固体颗粒，得到克拉维酸的水溶液；第二步用伯胺、仲胺或叔胺形成稳定的克拉维 酸的中间体胺盐；第三步将中间体胺盐转变为所需要的碱金属盐。这种途径需要使用有机胺， 形成克拉维酸胺盐，但这些有机胺都有毒性和挥发性，同时这种工艺比较复杂。
在专利W095/34194专利中叙述了一种将烷基酸碱金属盐溶于酮或垸基醇溶剂中的溶 液加入到克拉维酸乙酸乙酯提取液中，不经过胺盐中间体，直接制备克拉维酸钾盐的方法。 但该方法使用烷基酸碱金属盐的酮或醇溶液直接加入乙酸乙酯中，会造成两种或多种有机溶 剂混合，增加了溶剂回收的难度。
发明内容
本发明者通过大量实验研究，成功找到可以不需形成克拉维酸的中间体，而直接用碱金 属碳酸盐或碳酸氢盐制备克拉维酸钾或药学上可接受的其它盐的新方法。
本发明人发现，K2C03和KHC03可以作为成盐剂，和有机溶剂中的克拉维酸反应生成 克拉维酸钾，并转移到水溶液中。K2C03或KHC03的用量与克拉维酸量的摩尔比为1.0 1.2,可以将K2CO3或KHCO3配制成浓度为30 60X的水溶液，然后缓慢流加，并剧烈搅拌，保 证和克拉维酸的充分接触，加快反应的进行。反应温度优选在0 5'C之间进行，为了得到 更好的结果，结晶前水溶液中克拉维酸应至少含有200mg/ml，优选高于400mg/ml。
同理，制备克拉维酸钠、克拉维酸锂时可选择相应的成盐剂如Na2C03、 NaHC03或 Li2C03。
克拉维酸钾水溶液经静置分层或离心的方式收集，加入30倍体积的醇类溶剂或酮类溶 剂，搅拌2小时。反应温度优选在0 5'C之间进行。用过滤装置过滤，再用丙酮洗涤，收 集晶体用真空干燥器在3(TC干燥约2小时，即可得到克拉维酸钾。
用于结晶的醇类溶剂可以选择异丙醇和正丁醇；酮类溶剂可以选择丙酮。其中异丙醇是 优选溶剂。
本发明与现有技术相比，具有如下显著的进步性
1. 本发明提供的精制方法，通过在克拉维酸有机提取液中加入碳酸盐或碳酸氢盐的 水溶液，从而将克拉维酸形成钾盐从有机溶剂中转移到水相中，这在很大程度上 避免了多种有机溶剂混合而带来的溶剂回收难题。
2. 由于克拉维酸钾极易溶于水，结晶前可以通过提高克拉维酸碱金属盐的溶液浓 度，降低水溶液体积，减少醇类或酮类有机溶剂的用量，从而降低有机溶剂的消 耗，为工业生产节约了成本。
3. 利用本发明提供的方法制备的产品，经过3个月的加速试验，以及光、湿度、高 温强化条件试验，发现产品稳定性良好。
4. 应用本发明提供的制备工艺，可以使克拉维酸盐的收率提高到82%，相比于现有 技术(W095/34194) 74%的收率，本发明具有显著的进步。
5. 本发明精制工艺具有操作简便、周期短、收率高、可提高热敏性物质的稳定性， 降低能源消耗。本发明涉及的精制工艺适用于工业化生产。
具体实施方式
实施例l
克拉维酸的乙酸乙酯提取液，经脱水、脱色。K2C03 (1.0当量)溶于纯水中，配成 60%溶液(m/v)，慢慢加入到上述提取液中，混合物在5'C搅拌45分钟，静置分层。收集 含克拉维酸的水溶液相，缓慢加入30倍体积的异丙醇，混合物在5。C搅拌120分钟。结晶 产物过滤，并用丙酮洗涤晶体。晶体在真空干燥器(30°C)中干燥约2小吋，得到240g克 拉维酸钾(收率78%)。实施例2
克拉维酸的乙酸甲酯提取液，经脱水、脱色。KHC03 (1.1当量)溶于纯水中，配成30 %溶液(m/v)，缓慢加入上述提取液，混合物在5。C搅拌45分钟，静置分层。收集水相， 含克拉维酸的水溶液，缓慢加入30倍体积的异丙醇，混合物在5'C搅拌120分钟。结晶产 物过滤，并用丙酮洗涤晶体。晶体在真空干燥器GO'C)中干燥约2小时，得到218g克拉 维酸钾(收率71%)。
实施例3
克拉维酸的甲基乙基酮提取液，经脱水、脱色。K2C03 (1.2当量)溶于纯水中，配成 50%溶液(m/v)，缓慢加入上述提取液，混合物在5'C搅拌45分钟，静置分层。收集水相， 含克拉维酸的水溶液，缓慢加入35倍体积的异丙醇，混合物在5'C搅拌120分钟。结晶产 物过滤，并用丙酮洗涤晶体。晶体在真空干燥器(3(TC)中干燥约2小时，得到250g克拉 维酸钾(收率82%)。
权利要求
1. 一种制备克拉维酸盐的方法，该方法包括克拉维酸与碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的反应，生成克拉维酸盐并分离，然后加入醇类溶剂或酮类溶剂结晶，收集晶体。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐为K2C03、 KHC03、 Na2C03、 NaHC03或Li2C03中的一种。
3. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐是其水溶液， 浓度为30 60%。
4. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述的K2C03或KHC03的用量与克拉维酸量 的摩尔比为1.0 1.2。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，克拉维酸与碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的反应温 度控制在0 5'C之间。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，结晶前水溶液中克拉维酸钾含量控制在 200mg/ml以上。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，结晶前水溶液中克拉维酸钾含量控制在 400mg/ml以上。
8. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，结晶时加入30倍体积的醇类溶剂或酮类溶剂， 搅拌2小时，反应温度在0 5'C之间。
9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为异丙醇和正丁醇，酮类溶剂 为丙酮。
全文摘要
本发明属于生物医药领域，具体涉及从Streptomyces sp.发酵液中制备药学上可接受的盐的新方法，即不需形成克拉维酸的中间体，而直接用碱金属碳酸盐和碳酸氢盐制备克拉维酸钾或药学上可接受的其它盐。本发明所涉及的工艺简单，适合工业化大生产。
文档编号C07D503/18GK101279982SQ20081001641
公开日2008年10月8日 申请日期2008年5月29日 优先权日2008年5月29日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司