专利名称：制备s-氯吡格雷的方法
制备S-氯吡格雷的方法发明领域本发明涉及从不需要的R-氯吡格雷制备S-氯吡格雷的方法。
背景技术：
动脉粥样硬化是斑块在动脉壁上沉积，导致动脉变厚和弹性降低。动脉粥样硬化起因于动脉内层损伤。这种损伤是由常见活动和疾病引起的，例如高胆固醇、高血压、吸烟和感染。在这些损伤部位的动脉内壁上形成斑块。斑块主要是由脂肪组织和平滑肌细胞组成。由于在损伤部位的血小板聚集，斑块的形成通常导致凝血。这种凝血可能导致进入重要器官的血流降低或消除，引起心脏病发作或其它严重的病症。斑块还可能破裂，并且血块进入动脉，所述的血块称为栓塞物，如果沉积在更小的血管中，栓塞物可能完全阻断血液流动。在对抗动脉粥样硬化的致命后果中抗血小板活性是需要的。氯吡格雷是诱导的血小板聚集的抑制剂，其通过抑制腺苷二磷酸与其受体结合来发挥作用。氯吡格雷是通过肝脏代谢成活性形式。它的抗血小板活性是长期的，因为甚至在施用后10天它仍能终止任何血小板活性。氯吡格雷的化学名是(+)_⑶-α-(0-氯苯基)-6，7_ 二氢噻吩并[3，2_c]吡 Pg-5 (4H)-乙酸甲酯。它具有如下结构
权利要求
1.从含有富集的不需要的R-氯吡格雷的混合物中制备(S)氯吡格雷游离碱或其可药用盐的方法，该方法包括以下步骤a)通过加入碱和催化量的水并且在溶剂的存在下、在35°C_55°C下将含有富集的不需要的R-氯吡格雷的混合物外消旋化，以形成外消旋混合物；b)在溶剂的存在下应用左旋樟脑磺酸拆分外消旋混合物，以沉淀( 氯吡格雷樟脑磺酸盐；c)通过与无机碱反应将(S)氯吡格雷樟脑磺酸盐转化为氯吡格雷游离碱；d)在游离碱中加入无机酸，以沉淀(S)氯吡格雷的可药用盐。
2.权利要求1的方法，其中有机溶剂选自甲苯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮和丙酮。
3.权利要求1的方法，其中外消旋化所用的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
4.权利要求1的方法，其中外消旋化所用的碱在0.1至0. 5范围内。
5.权利要求1的方法，其中无机酸选自硫酸或盐酸。
6.权利要求1的方法，其中无机碱是碳酸氢钠。
7.权利要求1的方法，其中进行外消旋化反应的温度为50°C_55°C。
8.制备( 氯吡格雷的可药用盐的方法，该方法包括以下步骤a)将(R)和(S)氯吡格雷的溶液与左旋樟脑磺酸在丙酮中反应，以沉淀第一份(S)氯吡格雷樟脑磺酸盐；b)通过加入碱和催化量的水将在丙酮中剩余的(R)氯吡格雷外消旋化，以获得第二份 (R)和(S)氯吡格雷的混合物；c)将第二份(R)和( 氯吡格雷的混合物与左旋樟脑磺酸反应，以沉淀第二份(S)氯吡格雷樟脑磺酸盐；d)将第一份和第二份( 氯吡格雷樟脑磺酸盐转化为游离碱；e)在游离碱中加入无机酸，以沉淀(S)氯吡格雷的可药用盐。
9.权利要求8的方法，其中无机酸选自硫酸或盐酸。
全文摘要
本发明涉及制备(S)-氯吡格雷游离碱或其可药用盐的方法，该方法通过在适合的碱的存在下将不需要的R-氯吡格雷外消旋化，随后用樟脑磺酸盐拆分，并且进一步用无机酸处理，得到标题化合物。
文档编号C07D495/04GK102186858SQ200980141530
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月23日 优先权日2008年10月24日
发明者S·乔希, S·布塔, R·奈尔, S·萨伦克 申请人:桑多斯股份公司