专利名称：一种制备(2e)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯)-n,n-二乙基-2-丙烯酰胺的新方法
技术领域：
本发明涉及儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂恩他卡朋(Entacapone)制备方法。该 方法简单高效，且适用于大规模工业生产。
背景技术：
恩他卡朋(I)，英文名称为Entacapone，商品名称为珂丹，Comtan,化学名称为 (2E) -2-氰基-3- (3，4- 二羟基-5-硝基苯)-N，N- 二乙基-2-丙烯酰胺，是芬兰Or ionPharma 公司开发的抗帕金森病药物，1999年首次在美国上市。帕金森病(Parkinson’ s, PD)又名 震颤麻痹症，是一种多发于老年人的慢性致残性神经系统疾病。恩他卡朋作为左旋多巴/ 卡比多巴疗法的佐剂用于帕金森病的治疗。它是一种有效的外周选择性COMT抑制剂，可使 左旋多巴的消除半衰期延长33%，生物利用度提高35%，从而延长药效的维持时间。
权利要求
1. 一种制备高纯度的(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙 烯酰胺(I)的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤a.在混合溶剂以及适当量的碱⑶存在下，3，4_二羟基-5-硝基苯甲醛(II)与N， N-二乙基氰乙酰胺(III)在一定温度下反应得到(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基 苯)-N，N- 二乙基-2-丙烯酰胺盐(IV)，其中混合溶剂至少包括以下两种组分，第一种组分 选自C5-C8的烷烃类溶剂，第二种组分选自C1-C6的羧酸酯类溶剂；b.化合物(IV)在适当的溶剂中，用适当量酸解离得到高纯度的(2幻-2-氰基-3-(3， 4- 二羟基-5-硝基苯)-N, N- 二乙基-2-丙烯酰胺(I)。
2.权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所述的碱(B)为有机碱。
3.权利要求2所述的方法，其中碱(B)优选为三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、二乙 胺、哌啶、哌嗪、吡啶、4-N，N- 二甲基氨基吡啶、吡咯烷、丁胺或它们的混合物。
4.权利要求1、2、3任一项所述的方法，其中碱(B)的用量为化合物(II)的1.0 5.O=I里。
5.权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所述的混合溶剂的第一种组分选自正己烷、正 庚烷、正戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烷。
6.权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所述的混合溶剂的第二种组分选自甲酸甲 酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸 乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯。
7.权利要求1、5、6任一项所述的方法，其中步骤(a)所述的混合溶剂中第一种组分与 第二种组分的用量的体积比为1/10 10/1。
8.权利要求1所述的方法，其中步骤(b)所述的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、醋 酸、丙酸、酒石酸。
9.权利要求1或8所述的方法，其中步骤(b)所述的酸的用量为化合物(IV)的1.0 5. O当量。
10.权利要求1所述的方法，其中步骤(b)所述的溶剂优选为甲苯、二氯甲烷、四氢呋 喃、丙酮、水、甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物。
全文摘要
本发明公开了一种制备纯度大于99.9％、Z-异构体含量0.01％的(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(I)的新方法。即3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛(II)在混合溶剂以及碱(B)存在下、与N，N-二乙基氰乙酰胺(III)缩合得恩他卡朋盐(IV)，所得到的化合物(IV)在适当的溶剂中、经酸解离得到对映体纯的恩他卡朋(I)。该方法收率高、环境友好、反应条件温和，适合大规模工业生产。
文档编号C07C255/41GK102120726SQ201010003259
公开日2011年7月13日 申请日期2010年1月8日 优先权日2010年1月8日
发明者卢玉华, 甘立新, 竺伟, 陈宇, 陈欢生, 马大为 申请人:上海奥博生物医药技术有限公司, 浙江华海药业股份有限公司