专利名称：一种苯并二氢吡喃类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，特别涉及奈必洛尔中间体苯并二氢吡喃类化合物的制备方法。
背景技术：
奈必洛尔(Nebivolol)是一种对高血压具有重要疗效的药物，奈必洛尔的合成工艺研究一直是比较热门的领域。在已经公开的各类合成工艺的专利、文献中，很多采用了式I化合物所示的关键中间体苯并二氢吡喃类化合物进行合成。但是针对式I化合物 1-(6-氟苯并吡喃基)乙烷-1，2- 二醇的合成，现有技术合成式I化合物一般是以下四种方法。
权利要求
1. 一种式I化合物的制备方法，其特征在于 1) 5-氟-2-羟基苯乙酮与甘油醛缩丙酮反应得式II化合物；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述甘油醛缩丙酮为D-甘油醛缩丙酮，式I-SR/RR的制备方法为
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的甘油醛缩丙酮为L-甘油醛缩丙酮，式I-SS/RS化合物的制备方法为
4.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于所述的式II化合物的制备方法5-氟-2-羟基苯乙酮在强碱条件下与甘油醛缩丙酮反应，反应完全后，用酸调pH到弱酸性，除去溶剂，进行重结晶得式II化合物；所述的强碱优选为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、LDA，更优选为叔丁醇钾。
5.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于所述的式III化合物的制备方法将式II化合物在还原反应体系中被还原得式III化合物；所述的还原体系优选为硼氢化钠/乙醇、锌/盐酸、锌/醋酸、Pd-CM2、兰尼镍、氢化铝锂、硼氢化钠/三氟化硼乙醚或三乙基硅烷/三氟化硼乙醚，更优选为硼氢化钠/乙醇。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于所述的式IV化合物的制备方法将式III化合物在酸催化下脱水得式IV化合物，所述的酸选自乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸中一种或两种以上；优选为乙酸或庚酸。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于所述的式V化合物的制备方法式IV化合物经还原体系还原为式V化合物，所述还原体系优选为Pd-C/H2、硅烷类还原剂，更优选为Pd-C/H2，其中硅烷类还原剂选自三乙基硅烷、聚甲基聚硅氧烷。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于所述的式I化合物的制备方法将式V化合物经环合得式VI化合物后，然后在酸性条件下水解得式I化合物；所述的环合反应体系选自为三氟乙酸酐/碳酸盐、三氟乙酸酐/碳酸氢盐、草酰氯/N，N- 二甲基甲酰胺或偶氮二甲酸二乙酯/三苯基磷，更优选为草酰氯/N，N-二甲基甲酰胺；所述水解反应所用到的酸选自盐酸、醋酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸，优选为盐酸。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于所述的式VI化合物的制备方法式IV化合物先环合成式VII化合物，在加氢还原为式VI化合物。
10.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的环合反应体系选自三氟乙酸酐/碳酸盐、三氟乙酸酐/碳酸氢盐、草酰氯/N，N- 二甲基甲酰胺或偶氮二甲酸二乙酯/三苯基磷，更优选为草酰氯/N，N-二甲基甲酰胺；所述还原体系优选为Pd-CVH2、硅烷类还原剂，更优选为Pd-C/H2，其中硅烷类还原剂选自三乙基硅烷、聚甲基聚硅氧烷。
全文摘要
本发明提供了一种奈必洛尔中间体1-(6-氟苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇的制备方法，该制备方法主要以5-氟-2-羟基苯乙酮与甘油醛缩丙酮为原料，反应的式II化合物，式II化合物再经还原、脱水、氢化、环合、和脱丙叉保护基。整个反应步骤短、反应条件温和、收率高、纯化等后处理简单、原料廉价易得。
文档编号C07D407/04GK102311418SQ201010212418
公开日2012年1月11日 申请日期2010年6月29日 优先权日2010年6月29日
发明者严峻, 杜小春 申请人:成都康弘药业集团股份有限公司