专利名称：一种美罗培南中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种美罗培南的合成方法，尤其涉及一种美罗培南中间体的合成方法。
背景技术：
碳青霉烯类抗生素是一种新型的全合成β -内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌和 阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。自1976年发现硫霉素以来，碳青霉烯类抗生 素的研究有了很大的发展。特别是1β甲基碳青霉烯类抗生素具有良好的化学稳定性、对 β -内酰胺酶及肾脱氢肽-I酶稳定，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一， 在临床得到了越来越广泛的应用。目前已经商品化的1 β甲基碳青霉烯类抗生素有美罗培南、比阿培南、多尼培南 和厄他培南。美罗培南是第一个应用于临床的1β -甲基碳青霉烯类抗生素。以化合物II为原料合成化合物I，目前专利文献所公开报道的合成方法均需要经 过两步或三步，即本步反应完毕后需要进行后处理、纯化、结晶等一系列操作得到产品纯度 较高的溶液或晶体而后再进行下一步的反应操作。反应式如下 如此的分步操作费工费时、占用设备、降低了产品的最终收率，生产成本提高，同 时也不可避免的产生废水、废渣、废气等“三废”带来环境污染。此外，现有技术大量使用催化剂，大大增加了生产成本，而且也造成产品质量不稳 定和收率不易控制等问题。
发明内容
针对现有技术存在的大量使用催化剂等问题，本发明提供了一种美罗培南中间体的合成方法，其通过加入助催化剂可大大减少贵金属催化剂的用量。反应式如下 在本发明中，为了叙述方便，分子式为I的化合物简称“化合物I”或者“式(I)化 合物”，对其它化合物描述类同。在本发明中，各缩写表示如下PNB表示对硝基苯甲基；PNZ表示对硝基苄氧羰基； DPC表示氯磷酸二苯酯(也称二苯氧基磷酰氯)；TLC表示薄层色谱；HPLC表示高效液相色
■i並 曰ο本发明所提供的美罗培南中间体的合成方法，可包括以下步骤1)将式(II)化合物在贵金属催化剂和助催化剂的作用下进行反应，得到含式 (IV)化合物的反应液a ；2)从反应液a得到包含式(I)化合物的溶液，反应路线如下
腊进行反应，得到含式(V)化其中，所述步骤2)可进一步包括以下步骤a)向含式(IV)化合物的反应液a中加入氯磷酸二 合物的反应液b ；b)向含式(V)化合物的反应液b中加入式(III)化合物进行反应，得到包含式⑴ 化合物的反应液，反应路线如下 在本发明的优选实施方式中，本发明的方法可包括如下步骤(1)在惰性气体保护下，将有机溶剂、化合物II、贵金属催化剂、助催化剂加入到反应器中，升温反应，TLC或者HPLC监控反应；(2)反应完毕，无需进行任何后处理，降温，加入有机碱和DPC，TLC或者HPLC监控 反应；(3)反应完毕，无需进行任何后处理，降温，加入有机碱和化合物III，控温反应， TLC或者HPLC监控反应；(4)反应完毕，用酸性水溶液洗涤二至十次，去水相，有机相脱水，过滤除去固体， 有机相浓缩，加入有机溶剂结晶，过滤、洗涤，干燥晶体既得目标化合物I。在上述步骤(1)中，惰性气体通常为氩气或氮气。在上述步骤(1)中，有机溶剂是指乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、 二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，苯或苯环上有取代基的苯、乙酸乙酯，甲醇、乙醇 等的一种或多种，优选乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二氯甲烷、 乙酸乙酯、甲苯。在上述步骤(1)中，贵金属催化剂是指乙酸铑、辛酸铑、戊酸铑、癸酸铑的一种或 多种，用量是化合物II的0. 1%。 20%。(摩尔比)优选乙酸铑、辛酸铑。在上述步骤(1)中，助催化剂是指DMAP(4_ 二甲氨基吡啶)和铜粉、溴化铜、氯 化铜、溴化亚酮、氯化亚铜、溴化锌、氯化锌等的一种或多种，用量是化合物II的0.1%0 20% (摩尔比)。在上述步骤(2)中，补加的有机溶剂是指丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰 胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，苯或苯环上有取代基的苯、乙 酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等的一种或多种，可以 与步骤(1)中的有机溶剂相同也可以不同，优选乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲 酰胺、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯。在上述步骤(2)中，降温后的温度控制在-50 35°C，优选_30 25°C。在上述步骤(2)中，有机碱是指三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁胺、 三辛胺、二辛胺、二正丙基乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶环上 有取代基的吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺等的一种 或多种，优选三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、三丁胺、2，5_ 二甲基吡啶、3，5_ 二甲基吡 啶。在上述步骤(3)中，降温后的温度控制在-60 5°C，优选-40 0°C。反应温度 也控制在该范围内。在上述步骤(3)中，有机碱是指三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁胺、 三辛胺、二辛胺、二正丙基乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶环上 有取代基的吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、苯胺、N-甲基苯胺、N, N- 二甲基苯胺等的一 种或多种，可以与步骤(2)中的有机碱相同也可以不同，优选三乙胺、二异丙基乙胺、二异 丙基胺、三丁胺、2，5_ 二甲基吡啶、3，5_ 二甲基吡啶，优选三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基 胺。在上述步骤(4)中，酸性水溶液是指如下酸的水溶液甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、三 氟乙酸、氯酸、次氯酸、高氯酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、磷酸二氢盐等的一种或多种，优选磷 酸二氢钠、磷酸二氢钾。
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在上述步骤(4)中，结晶溶剂是指乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、乙 腈、二氯甲烷、四氢呋喃，甲苯、甲醇、乙醇、丙醇等的一种或多种，优选乙酸乙酯。实验表明加入助催化剂，可以使中间产物的归一含量提高约九个百分点，最终产 品收率提高约十个百分点，同时产品纯度提高1 2个百分点。本发明的优点为1)本发明在原有技术的基础上，通过加入一种或多种助催化剂，使价格昂贵的贵 金属催化剂的用量大为降低，同时原料反应更完全、杂质更少、产品收率更高；2)本发明的操作简便、含中间产品的溶液无需进行后处理、分离、也不需进行纯化 即可进行下一步反应。在以下部分中通过多个优选实施例来阐述本发明的具体实施方式
，然而这些实施 例并不以任何方式来限制本发明的保护范围。
具体实施例方式以下实施例中所用材料，如无特别说明，均为市售购买产品。实施例1在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II (按照专利ZL200610083362. 7制备获得)、200ml的二氯甲烷、IOmg的辛酸铑、60mg 的氯化锌，升温至回流反应，HPLC监控反应，反应完毕，中间产物归一含量为93. 62%，将获 得的反应液降温到-20°C左右，补加150ml的乙腈、加入10. Og的二异丙基乙胺、30. Og的 DPC,在-25°C左右反应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液降温到_35°C左右，加入 7. Og的二异丙基乙胺，加入20g的化合物III，控温在_35°C左右反应，HPLC监控，反应完 毕，加入10 %甲酸洗涤8次，弃水相，有机相加入20g无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩， 浓缩液中加入200ml丙酮结晶，过滤，滤饼干燥，得26. 82g目标化合物(化合物I)质量收 率 134. 1%ο化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。实施例2在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II、200ml的二氯甲烷、IOmg的辛酸铑、60mg的溴化锌，升温至回流反应，HPLC监控反 应，反应完毕，将获得的反应液降温到_20°C左右，补加150ml的乙腈、加入10. Og的二异丙 基乙胺、30. Og的DPC，在-25°C左右反应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液降温 到_35°C左右，加入7. Og的二异丙基乙胺，加入20g的化合物III，控温在_35°C左右反应， HPLC监控，反应完毕，加入10%磷酸二氢钠洗涤8次，弃水相，有机相加入20g无水硫酸镁 干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液中加入200ml乙酸乙酯结晶，过滤，滤饼干燥，得26. 82g 目标化合物(化合物I)质量收率134. 1%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。实施例3在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化
7合物II、180ml的二氯甲烷、20mg的辛酸铑、70mg的溴化锌，升温至回流反应，HPLC监控反 应，反应完毕，将获得的反应液降温到_20°C左右，补加150ml的乙腈、加入7. Og的二异丙基 乙胺、15.(^的0 (、3011^的0獻 ，在-251左右反应，HPLC监控反应。反应完毕，将获得的 反应液降温到-35°C左右，加入7. Og的二异丙基乙胺，加入20g的化合物III，控温在-35°C 左右反应，HPLC监控，反应完毕，加入10 %磷酸二氢钠洗涤8次，弃水相，有机相加入20g无 水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液中加入200ml乙酸乙酯结晶，过滤，滤饼干燥， 得28. 16g目标化合物(化合物I)质量收率140. 8%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。实施例4在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II、200ml的二氯甲烷、20mg的辛酸铑、70mg的溴化锌、30mg的DMAP，升温至回流反应， HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液降温到-30°C左右，补加180ml的乙腈、加入7. Og 的二异丙基乙胺、15.(^的0 (，在-301左右反应，HPLC监控反应，反应完毕。将获得的反 应液降温到-35°C左右，加入7. Og的二异丙基乙胺，加入20g的化合物III，控温在_35°C左 右反应，HPLC监控，反应完毕，加入10 %磷酸二氢钠洗涤8次，弃水相，有机相加入20g无水 硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液中加入200ml乙酸乙酯结晶，过滤，滤饼干燥，得 28. 18g目标化合物(化合物I)质量收率140. 2%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。实施例5在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II、200ml的二氯甲烷、20mg的乙酸铑、70mg的溴化锌、30mg的DMAP，升温至回流反应， HPLC监控反应，反应完毕，中间产物归一含量为98. 01 %，将获得的反应液降温到-30°C左 右，补加180ml的乙腈、加入7. Og的二异丙基乙胺、15. Og的DPC，在_30°C左右反应，HPLC 监控反应，反应完毕。将获得的反应液降温到_35°C左右，加入7. Og的二异丙基乙胺，加入 20g的化合物III，控温在-35°C左右反应，HPLC监控，反应完毕，加入10%磷酸二氢钠洗涤 8次，弃水相，有机相加入20g无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液中加入200ml乙 酸乙酯结晶，过滤，滤饼干燥，得28. 04g目标化合物(化合物I)质量收率141%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章 一致。实施例6在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II、200ml的二氯甲烷、20mg的戊酸铑、IOOmg的溴化锌、50mg的DMAP，升温至回流反 应，HPLC监控反应，反应完毕，中间产物归一含量为98. 01%，将获得的反应液降温到-10°C 左右，补加180ml的乙腈、加入7. Og的二异丙基乙胺、15. Og的DPC，HPLC监控反应，反应完 毕。将获得的反应液降温到_25°C左右，加入7. Og的二异丙基乙胺，加入20g的化合物III， 控温在_35°C左右反应，HPLC监控，反应完毕，加入10%磷酸二氢钾洗涤10次，弃水相，有 机相加入20g无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液中加入200ml乙酸乙酯结晶，过滤，滤饼干燥，得27. 88g目标化合物(化合物I)质量收率139.4%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。实施例7在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II、200ml的二氯甲烷、IOmg的辛酸铑、60mg的溴化锌，升温至回流反应，HPLC监控反 应，反应完毕，将获得的反应液降温到-20°C左右，补加150ml的二甲基甲酰胺、加入10. Og 的二异丙基乙胺、30. Og的DPC，在0°C左右反应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液 降温到_35°C左右，加入7. Og的二异丙基乙胺，加入20g的化合物III，控温在_35°C左右 反应，HPLC监控，反应完毕，加入10 %磷酸二氢钠洗涤8次，弃水相，有机相加入20g无水 硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液中加入200ml乙酸甲酯结晶，过滤，滤饼干燥，得 26. 96g目标化合物(化合物I)质量收率134. 8%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。实施例8在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II、200ml的二氯甲烷、30mg的辛酸铑、80mg的溴化锌，升温至回流反应，HPLC监控反 应，反应完毕，将获得的反应液降温到0°C左右，补加150ml的四氢呋喃、加入10. Og的二异 丙基乙胺、30. Og的DPC，在0°C左右反应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液降温 到_35°C左右，加入7. Og的二异丙基乙胺，加入20g的化合物III，控温在_35°C左右反应， HPLC监控，反应完毕，加入10%磷酸二氢钾洗涤5次，弃水相，有机相加入20g无水硫酸镁 干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液中加入200ml 二氯甲烷结晶，过滤，滤饼干燥，得26. 18g 目标化合物(化合物I)质量收率130.9%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。实施例9在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II、200ml的二氯甲烷、30mg的辛酸铑、80mg的溴化锌，升温至回流反应，HPLC监控反 应，反应完毕，将获得的反应液降温到0°C左右，补加150ml的四氢呋喃、加入10. Og的二异 丙基乙胺、30. Og的DPC，在0°C左右反应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液降温 到_35°C左右，加入7. Og的三甲胺，加入20g的化合物III，控温在-35°C左右反应，HPLC监 控，反应完毕，加入10%盐酸洗涤5次，弃水相，有机相加入20g无水硫酸镁干燥，过滤，滤液 减压浓缩，浓缩液中加入150ml乙醇，过滤，滤饼干燥，得25. 67g目标化合物(化合物I)质 量收率128. 3%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。实施例10在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II、150ml的二氯甲烷、20mg的辛酸铑、30mg的溴化锌，升温至回流反应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液降温到0°c左右，补加150ml的四氢呋喃、加入10. Og的三甲 胺、30. Og的DPC，在0°C左右反应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液降温到_35°C 左右，加入7. Og的三甲胺，加入20g的化合物III，控温在-35°C左右反应，HPLC监控，反应 完毕，加入10%磷酸二氢钾洗涤5次，弃水相，有机相加入20g无水硫酸镁干燥，过滤，滤液 减压浓缩，浓缩液中加入200ml 二氯甲烷结晶，过滤，滤饼干燥，得26. 77g目标化合物(化 合物I)质量收率133.9%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。实施例11在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II、200ml的二氯甲烷、30mg的辛酸铑、80mg的溴化亚酮，升温至回流反应，HPLC监控 反应，反应完毕，将获得的反应液降温到0°C左右，补加150ml的四氢呋喃、加入10. Og的二 异丙基乙胺、30. Og的DPC，在0°C左右反应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液降温 到_30°C左右，加入7. Og的二正丙基乙胺，加入20g的化合物III，控温在_30°C左右反应， HPLC监控，反应完毕，加入10%磷酸二氢钾洗涤5次，弃水相，有机相加入20g无水硫酸镁 干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液中加入200ml 二氯甲烷结晶，过滤，滤饼干燥，得26. 46g 目标化合物(化合物I)质量收率132. 3%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。比较实施例在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II、180ml的二氯甲烷、60mg的辛酸铑，升温至回流反应，HPLC监控反应，反应完毕，中 间产物归一含量为78. 92%。将获得的反应液降温到-20°C左右，补加150ml的乙腈、加入 7. Og的二异丙基乙胺、15. Og的DPC，在-25°C左右反应，HPLC监控反应。反应完毕，将获得的 反应液降温到-35°C左右，加入7. Og的二异丙基乙胺，加入20g的化合物III，控温在-35°C 左右反应，HPLC监控，反应完毕，加入10 %磷酸二氢钠洗涤8次，弃水相，有机相加入20g无 水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液中加入200ml乙酸乙酯结晶，过滤，滤饼干燥， 得23.02g目标化合物(化合物I)，质量收率115. 1%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。以上对本发明较佳实施例的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发 明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范畴。
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权利要求
一种美罗培南中间体的合成方法，包括以下步骤1)将式(II)化合物在贵金属催化剂和助催化剂的作用下进行反应，得到含式(IV)化合物的反应液a；2)从反应液a得到含式(I)化合物的溶液，反应路线如下FSA00000199018500011.tif
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤2)包括以下步骤a)向步骤1)获得的含式(IV)化合物的反应液a中加入氯磷酸二苯酯进行反应，得到 含式(V)化合物的反应液b ；b)向步骤a)中获得的含式(V)化合物的反应液b中加入式(III)化合物进行反应，得 到含式(I)化合物的溶液，反应路线如下
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其中，进一步包括从含式(I)化合物的反应液 获得式(I)化合物结晶的步骤。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其中，将含式(I)化合物的反应液用酸性水溶液洗 涤，去水相，有机相脱水，过滤除去固体，有机相浓缩，加入有机溶剂结晶，过滤、洗涤，干燥 晶体，得到式(I)化合物结晶。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤1)在有机溶剂存在下进行，所述有机溶 剂为选自乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、三 氯甲烷、苯或苯环上有取代基的苯、乙酸乙酯，甲醇、以及乙醇中的一种或多种。
6.根据权利要求2或5所述的合成方法，其中，在步骤a)中，将所述反应液a降温 至-50°C 35°C，在步骤b)中，将所述反应液b降温至-60°C 5°C。
7.根据权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤1)在惰性气体保护下进行，在步 骤1)中，所述贵金属催化剂为选自乙酸铑、辛酸铑、戊酸铑以及癸酸铑中的一种或多种，所 述助催化剂为选自4-二甲氨基吡啶、铜粉、溴化铜、氯化铜、溴化亚酮、氯化亚铜、溴化锌以 及氯化锌中的一种或多种。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其中，步骤a)和步骤b)的反应在有机碱存在下 进行，所述有机碱为选自三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁胺、三辛胺、二辛胺、 二正丙基乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶环上有取代基的吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、苯胺、N-甲基苯胺、以及N，N-二甲基苯胺中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述贵金属催化剂与式(II)化合物的摩尔 比为0. 1%。 20%。，所述助催化剂与式(II)化合物的摩尔比为0. 1%。 20%。
全文摘要
本发明涉及一种美罗培南中间体的合成方法。步骤为(1)在惰性气体保护下，将有机溶剂、化合物II、贵金属催化剂、助催化剂加入到反应器中，升温反应，TLC或者HPLC监控反应；(2)反应完毕，加有机溶剂，降温，加入有机碱和DPC，TLC或者HPLC监控反应；(3)反应完毕，降温，加入有机碱和化合物III，控温反应，TLC或者HPLC监控反应；(4)通过洗涤，去水相，有机相脱水，过滤除去固体，有机相浓缩，加入有机溶剂结晶，过滤、洗涤、干燥晶体得到目标化合物I。本发明的操作简便，相比同类技术，同时加入两种助催化剂，大大减少了贵金属催化剂的用量，原料反应更完全、杂质更少、产品收率高。
文档编号C07D477/20GK101891743SQ201010232098
公开日2010年11月24日 申请日期2010年7月20日 优先权日2010年7月20日
发明者任鹏, 傅秀强, 徐银峰, 田伟豹, 赵鹏 申请人:深圳市海滨制药有限公司