专利名称：嘧啶核苷衍生物、合成方法及其在制备抗肿瘤、抗病毒药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及嘧啶类核苷衍生物、制备方法及其应用，尤其涉及4’ -叠氮-2’ -去氧-2’ - β -氟代嘧啶类核苷衍生物、其制备方法及其在制备抗肿瘤和抗病毒等方面的应用。
背景技术：
癌症仍然是最常见且严重威胁人类生命健康的最主要疾病之一，是人类健康的第二个最大的杀手。治疗癌症的现有手段包括手术切除，放射疗法，化学药物疗法，免疫治疗、介入治疗、导入治疗等方法，或这些方法的和并使用。在所有这些方法中，化学疗法是应用最广而且已经用于多种不同的癌症，尤其是那些用其他方法几乎无法治疗。尽管不少具有化学治疗作用的化合物已被用于临床，由于疗效不够突出，治疗范围窄，大多数化学疗法都只限于延缓癌症的恶化而并非真正的治愈。由于肿瘤细胞对一些药物产生耐药性，肿瘤及其转移常常无法用化学疗法治疗。有些肿瘤对一些种类的化疗药物具有内在的抗药性。 肿瘤对化疗药物的耐药性是在治疗过程中逐渐产生的。因此，现有的化疗药物在治疗不同种类肿瘤时的效果受到极大的限制。进而，很多不同种类治疗癌症的化疗药物都产生很严重的毒副作用，从而导致化学治疗不能继续进行下去。所以，寻找新的、临床上对疗效更好、 毒副反应小的化学抗癌药物对维护人类健康仍然是迫切需要的。各种病毒，如乙肝、丙肝和艾滋病等，给人类带来的危害极为严重。禽流感来临时期，几乎无药能够治疗。在全球60亿人口中，1/2的人生活在乙型肝炎病毒(HBV)高流行区， 约20亿人被证明有HBV感染，3 4亿人为HBV慢性感染，其中15% 25%最终将死于肝硬化和肝癌。在全球前10位疾病死因中，乙肝占第7位，每年因乙肝死亡者约为100万例。 乙型肝炎病毒是威胁人类健康的重大疾病。在治疗HBV药物中面临着许多难题，如耐药性， 药物靶点不清楚，产生耐药性等。仍然需要研究开发高效、低毒的抗HBV新药。丙型肝炎呈全球性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织2009年统计全球约1. 8亿人患丙肝，而且每年新发丙型肝炎病例约3. 5万例。全球由丙肝相关肝病引起的死亡人数每10年约增加一倍，目前丙肝死亡率在全球所有疾病中排在第十位。目前还没有丙肝疫苗。美国Valeant发明的利巴韦林(三氮唑核苷)和聚乙二醇化干扰素α "2b联合治疗慢性丙肝，已被认为是常规治疗，HCV病毒应答率(SVR)仅为47% M%，而且还有部分病人不得不因其严重的副作用而停止用药。还有众多病人没药可用。因此，研究开发高效、低毒抗丙肝新药迫在眉睫。艾滋病毒(HIV)是严重威胁人类健康的重大疾病。虽然已有几个核苷类药物用于减缓艾滋病人的痛苦，但大都疗效不高，毒副作用大，而且费城容易产程耐药性。因此，研究核苷类抗艾滋病新药仍然是人类战胜严重疾病的重要领域。天然产物脱氧核酸DNA和核酸RNA单体核苷经修饰改性而得到的天然产物类药物，毒副作用较低。到目前为止，有70多个核苷类药物被广泛地用于治疗癌症、病毒等疾病。然而，仍然不能满足维护人类健康的需要，仍需研究开发出更好的核苷类新药，最理想的药物应该是可以同时治疗病毒和肿瘤，对人类健康会起到更为重要的作用。
发明内容
本发明目的在于提供一类具有抗肿瘤，抗癌，抗病毒抗传染及抗增生扩散等活性的4’ -叠氮-2’ -去氧-2’ - β -氟代嘧啶类核苷衍生物；另一目的在于提供其制备方法； 又目的在于提供其在制备抗病毒和抗肿瘤药物方面的应用。为实现本发明目的，本发明对核糖核苷进行了结构修饰，合成了 4位和5位取代的以及取代4，5-环化嘧啶类的4_’叠氮-2’ -去氧-2’ -β-氟代核糖核苷衍生物及其差向异构体，并包括其在药学中可使用的各种盐及衍生物。其具有如下结构通式，并且包括其药学中可以使用的盐，酯，前药或其代谢物。
权利要求
1. 4’ -叠氮-2’ -去氧-2’ - β -氟代嘧啶类核苷衍生物，其特征在于，其具有如下结构通式R1 选自 OH, ΝΗ0Η, NHOCH3, NHOEt, NHOR, NROH, NROR, NHR, NRR, NH(CH2)nOH, NH(CH2) n0R, NH (CH2) nSR, N [ (CH2) nOH]2，NHCH2Ar, NHCH2-Het, CN, C00H, CONH2, C00R, CSNH2, C (=NH) NH2, C (=NH) OR, C (=NH) OH, NHNH2, NHNHR, NRNH2, NRNHR, NRNRR, NHNHC (=0) NH2, NHNHC (=S) NH2, NHNHC (=0) NHR, NHNHC (=S) NR, NHC (=0) NHR, NHC (=S) NHR, NHCH2C0NH2, NHCH2C0NHR ；或者-NRR，NRNHR，NRNRR基团上的两个R基团连接成C3-Cltl元的环状基团且该环状基团中杂原子为N和0或S原子；其中，η = 2-8 ； R是C1-C8的烷基、C2-C8烯基、C2-C8烷烯基、C2-C8烯烷基、C2-C8炔基、 C2-C8烷炔基、C2-C8炔烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、氨基酸、取代氨基酸、C1-C8羟烷基、 C2-C8硫烷基、C1-C8腈烷基、C1-C8氨烷基、C1-C8羧基烷基、甲氧基、甲硫基、C2-C8烷氧基、C2-C8 烷硫基,C6-C12 芳香烷基、C3-C6 杂环烷基；或 R 是 H，F，Cl, Br, I，CF3, OCF3, 0- C6-C12 芳香基、0- C3-C6杂环基；其中，Ar是C5-Cltl的共轭单环芳香基或双环芳香基；Het是含有1_3 个N、0或S杂原子的C5-Cltl的共轭单环芳香、双环芳香基；&选自H，OH, NH2,甲基、乙基、C3-C1Q的烷基、甲氧基、甲硫基、C2-Cltl烷氧基、C2-C1Q烷硫基、CH2NH2、CH2OH或CH2OR ；或C5-Cltl共轭芳香环基、C3-C6杂环烷基或者其环上含有被上述R取代的基团；
2.如权利要求1所述的4’ -叠氮-2’ -去氧-2’ - β -氟代嘧啶类核苷衍生物，其特征在于，R1, R2, R6优选如下典型基团之一
3.如权利要求1所述的4’ -叠氮-2’ -去氧-2’ - β -氟代嘧啶类核苷衍生物，其特征在于，R5优选如下典型基团之一
4.如权利要求1所述的4’ -叠氮-2’ -去氧-2’ - β -氟代嘧啶类核苷衍生物，其特征在于，当
5.如权利要求1所述的当碱基
6.如权利要求1所述的当碱基
7.如权利要求1所述的当碱基为
8.如权利要求1所述当B= Β_ Γ if时，4’ -叠氮-2’ -去氧-2’ -氟代嘧啶类核苷衍生物的合成方法，其特征在于，将具有如下结构的化合物9溶于四氢呋喃中，然后加入含胺类构件化合物和二氧化碳，N2保护下加入Pd(PWl3)4反应，TLC检测反应，反应完成后过滤，滤液浓缩，用硅胶柱层析分离提纯得到中间体5-取代
9.如权利要求1所述4’ -叠氮-2’ -去氧-2’ - β -氟代嘧啶类核苷衍生物的合成方法，其特征在于，将具有如下结构的化合物9加入无水DMF中，
10.如权利要求1-4任何一种所述的4’-叠氮-2’ -去氧-2-’ β -氟代嘧啶类核苷衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，将其作为活性成分应用于制备治疗、预防或缓解抗肿瘤或抗病毒药物和药物制剂。
11.如权利要求10所述的4‘_叠氮-2’-去氧-2 ‘-β-氟代嘧啶类核苷衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，以其为活性成份制备成口服或非肠道途径给药形式，或通过体内移植药物泵的给药形式。
12.如权利要求10或11所述的4‘_叠氮-2’-去氧-2 ‘-β-氟代嘧啶类核苷衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，活性成份为一种或两种以上本发明化合物。
13.如权利要求10或11所述的4‘-叠氮-2’-去氧-2 ‘-β-氟代嘧啶类核苷衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，将其应用于治疗肿瘤细胞引起的结肠癌，肝癌，淋巴瘤， 肺癌，食管癌，乳腺癌，中枢神经系统肿瘤，黑色素瘤，卵巢癌，宫颈癌，肾癌，白血病，前列腺癌，胰腺癌，胃癌癌症药物或药物制剂的制备。
14.如权利要求10或11所述的4‘-叠氮-2’-去氧-2 ‘-β -氟代嘧啶类核苷衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，将其应用于乙型肝炎，丙型肝炎，爱滋病毒，黄热病毒， 呼吸道合胞病毒，单纯疱疹病毒，牛病毒性腹泻病毒，庚型肝炎病毒，GB病毒-B，登革病毒， 人鼻病毒，脊髓灰质炎病毒，水痘-带状疱疹病毒，EB病毒，细胞巨化病毒药物或药物制剂制备。
全文摘要
本发明公开了氟化和叠氮取代的嘧啶核苷衍生物、制备方法及其应用，属药物化学领域。其结构通式如下，该类化合物可用于治疗肿瘤和病毒感染等疾病药物的制备，可单独使用或与其它药物联合并用。对肿瘤和病毒感染等疾病同时具有较好的活性和较低的副作用，具有潜在的应用价值。。
文档编号C07H19/06GK102351931SQ20111024578
公开日2012年2月15日 申请日期2011年8月25日 优先权日2010年9月7日
发明者余学军, 安浩云, 常俊标, 郭晓河 申请人:河南省科学院高新技术研究中心, 郑州大学, 郑州格然林医药科技有限公司