专利名称：抗感染嘧啶及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及(a)尤其是可用作丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的化合物和其盐；(b)用于制备所述化合物和盐的中间体；(C)含有所述化合物和盐的组合物；(d)用于制备所述中间体、化合物、盐和组合物的方法；(e)所述化合物、盐和组合物的使用方法；和(f)包括所述化合物、盐和组合物的试剂盒。
背景技术：
丙型肝炎是一种血源性、传染性的病毒性疾病，由被称为HCV的嗜肝病毒所引起。至今已知至少6种不同HCV基因型(每种基因型具有几种亚型)。在北美，HCV基因型Ia为主，其次为HCV基因型lb、2a、2b和3a。在美国，HCV基因型1、2和3是最常见的，大约80%的丙型肝炎患者带有HCV基因型I。在欧洲，HCV基因型Ib为主，其次是HCV基因型2a.2b.2c和3a。HCV基因型4和5被发现几乎仅在非洲。如下文所讨论的，患者的HCV基因型在临床上对于确定患者对治疗的潜在反应以及这种治疗所需的时间很重要。HCV感染可导致肝脏炎症(肝炎)，通常无症状，但随之而来的慢性肝炎可导致肝硬化(肝纤维化的疤痕)、肝癌和/或肝功能衰竭。据世界卫生组织估计，全世界约有170，000, 000人长期感染HCV，全球每年约3，000, 000至约4，000, 000人新感染HCV。据美国疾病控制和预防中心报道，在美国大约有4，000，000人感染HCV。与人类免疫缺陷病毒(HIV)共同感染是常见现象，在HIV阳性人群中，HCV感染率较高。自发清除病毒的可能性很小，但患有慢性丙型肝炎的大部分患者未经治疗时并不能清除该病毒。治疗的指征通常包括HCV感染得到证实和肝功能检查持续异常。有两种主要用于治疗丙型肝炎的治疗方案单药治疗(使用干扰素剂-“常规的”或长效聚乙二醇干扰素)和联合治疗(使用干扰素剂和利巴韦林(ribavirin))。注射进血液的干扰素通过加强对HCV的免疫反应而起作用；口服的利巴韦林被认为通过防止HCV复制而起作用。单独服用利巴韦林不能有效抑制HCV的水平，但干扰素/利巴韦林联合比单独使用干扰素更有效。通常，根据HCV基因型，使用聚乙二醇干扰素a和利巴韦林的组合来治疗丙型肝炎24或48周。治疗的目的是持续病毒应答，即治疗完成后血液中没有可测量的HCV。在使用聚乙二醇干扰素a和利巴韦林的组合治疗后，对于HCV基因型2和3人群的24周治疗，持续治愈率(持续病毒应答)为约75%或更高，对于HCV基因型I人群的48周治疗，为约50%，对于HCV基因型4人群的48周治疗，为约65%。治疗可以根据实际要求进行，特别是对于具有吸毒或酗酒之前历史的患者，因为干扰素和利巴韦林均有许多副作用。常见的干扰素相关副作用包括类似感冒的症状、极度疲劳、恶心、食欲不振、甲状腺疾病、高血糖、脱发和注射部位的皮肤反应。可能的严重干扰素相关副作用包括精神病(例如，自杀行为)、心脏病(例如，心脏病发作、低血压)、其他内部器官损伤、血液病(例如，血液计数下降至危险水平)以及新的或恶化性自身免疫性疾病(例如，类风湿关节炎)。利巴韦林相关的副作用包括贫血、疲劳、烦躁、皮疹、鼻塞、鼻窦炎和咳嗽。利巴韦林也可能导致出生缺陷，所以在治疗期间及之后6个月内必须避免女性患者和男性患者的女性伴侣怀孕。 一些患者由于以上讨论的严重副作用而没有完成治疗；另一些患者(非应答者)虽经治疗但持续具有可测量的HCV水平；还一些患者(复发者)在治疗期间“清除”病毒，但在完成治疗方案后的某一时间反复。因此，仍然需要替代化合物、组合物和治疗方法(与干扰素剂和/或利巴韦林组合使用或代替它们)，以减轻丙型肝炎的症状，从而提供部分或全部的缓解。本发明提供了一般地能满足这种需要的化合物(包括其盐)、组合物和治疗方法。
发明内容
本发明涉及结构上相应于式I-LO的化合物
权利要求
1.N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶_1 (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺及其盐的晶型。
2.如权利要求I所述的晶型，其中所述晶型选自溶剂化物、水合物和无溶剂晶型。
3.如权利要求I所述的晶型，其中所述晶型选自 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺乙醇溶剂化物； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺乙腈溶剂化物；晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺乙酸乙酯溶剂化物； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺2-丙醇溶剂化物； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺甲醇溶剂化物； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺I-丙醇溶剂化物； 晶体无溶剂N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺水合物； 晶体模式A N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐； 晶体模式B ^(6-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2 )-基)-2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐； 晶体模式C ^(6-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2 )-基)-2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基苯基)_萘-2-基)甲烷磺胺二钠盐； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钾盐； 晶体模式A N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单胆碱盐； 晶体模式B N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单胆碱盐； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二胆碱盐。
4.如权利要求I所述的晶型，其中所述晶型选自 晶体模式A ^(6-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2 )-基)-2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐，晶体模式B ^(6-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2 )-基)-2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐，和 晶体模式C N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐。
5.如权利要求I所述的晶型，其中所述晶型是晶体模式AN-(6-(3-叔丁基-5-(2，4- 二氧代_3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基 -苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐。
6.如权利要求5所述的晶型，其中所述晶体模式AN46-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自 4. 6±0. 2,10. 4±0. 2,12. 0±0. 2,15. 6±0. 2,16. 0±0. 2,18. 6±0. 2、22.8±0. 2,23. 3±0. 2,23. 9±0. 2 和 28. 3±0. 22 0 ° 的一个或多个峰。
7.如权利要求I所述的晶型，其中所述晶型是晶体模式BN-(6-(3-叔丁基-5-(2,4- 二氧代_3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐。
8.如权利要求7所述的晶型，其中所述晶体模式BN-￠-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自 5. 4±0. 2,10. 8±0. 2,14. 4±0. 2,16. 3±0. 2,17. 0±0. 2,18. 8±0. 2、19.2 ±0. 2、19. 6 ±0. 2、21. 6 ±0. 2、22. I ±0. 2、23. 7 ±0. 2、28. 8 ±0. 2、29. I ±0. 2 和31.8±0. 2 2 0。的一个或多个峰。
9.如权利要求I所述的晶型，其中所述晶型是晶体模式CN-(6-(3-叔丁基-5-(2,4- 二氧代_3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐。
10.如权利要求9所述的晶型，其中所述晶体模式CN-(6-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自 5. 0±0. 2,12. 0±0. 2,17. 5±0. 2,17. 8±0. 2,18. 8±0. 2 和 22. 7±0. 22 9 °的一个或多个峰。
11.一种药物组合物，其包含权利要求I所述的一种或多种晶型和一种或多种赋形剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述组合物包含选自如下的晶型 晶体模式A N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐， 晶体模式B N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐，和 晶体模式C ^(6-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2 )-基)-2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述组合物包含晶体模式BN46-(3-叔丁基-5-(2，4_ 二氧代-3，4_ 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘_2_基)甲烷磺胺单钠盐。
14.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种额外治疗剂。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述一种或多种额外治疗剂选自干扰素齐U、利巴韦林、HCV抑制剂和HIV抑制剂。
16.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述一种或多种额外治疗剂是HCV抑制剂。
17.如权利要求I所述的一种或多种晶型在抑制核糖核酸(RNA)病毒复制中的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述RNA病毒是丙型肝炎病毒(HCV)。
19.如权利要求17所述的用途，其中所述晶型选自 晶体模式A ^(6-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2 )-基)-2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐， 晶体模式B N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐，和 晶体模式C N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐。
20.如权利要求17所述的用途，其中所述晶型是晶体模式BN-(6-(3-叔丁基-5-(2，4- 二氧代_3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐。
21.如权利要求I所述的一种或多种晶型在制备用于在有治疗需求的哺乳动物中治疗丙型肝炎的药物中的用途。
22.如权利要求21所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
23.如权利要求21所述的用途，其中所述晶型选自 晶体模式A ^(6-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2 )-基)-2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐， 晶体模式B N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐，和 晶体模式C N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐。
24.如权利要求21所述的用途，其中所述晶型是晶体模式BN-(6-(3-叔丁基-5-(2，4- 二氧代_3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐。
25.如权利要求21所述的用途，其中所述药物连同一种或多种额外治疗剂向所述哺乳动物施用。
26.如权利要求25所述的用途，其中一种或多种额外治疗剂选自干扰素剂、利巴韦林、HCV抑制剂和HIV抑制剂。
27.如权利要求25所述的用途，其中所述一种或多种额外治疗剂是HCV抑制剂。
28.N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- _■氧代_3，4- _■氧卩密淀_1 (2H)_基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烧横胺晶型，其选自 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺乙醇溶剂化物，其X-射线粉末衍射图包括选自8. 3 ±0.2、9. 7 ±0.2、、10. 6±0. 2,13. 6±0. 2,17. 2±0. 2,19. 2±0. 2,22. 7±0. 2、26. 9±0. 2 和 29. 4±0. 22 0 。的三个或多个峰； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺乙醇溶剂化物，其X-射线粉末衍射图包括选自8. 3±0. 2、9. 7±0. 2、、10. 0±0. 2、10. 6 ±0. 2、13. 6 ±0. 2、17. 2 ±0. 2、17. 5 ±0. 2、19. 2 ±0. 2、19. 4 ±0. 2、、22.7±0. 2,26. 9±0. 2 和 29. 4±0. 2 2 0 ° 的一个或多个峰； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺乙醇溶剂化物，其具有基本如图I所示的X-射线粉末衍射图；晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺乙腈溶剂化物，其X-射线粉末衍射图包括选自5. 3±0. 2、8. 3±0. 2、.9.7±0. 2,10. 5±0. 2,13. 8±0. 2,17. 2±0. 2,19. 1±0. 2 和 19. 5±0. 2 2 0 ° 的三个或多个峰；晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺乙腈溶剂化物，其X-射线粉末衍射图包括选自5. 3 ±0.2、8. 3 ±0.2、.9.7 ±0. 2、10. 5 ±0. 2、13. 8 ±0. 2、17. 2 ±0. 2、17. 7 ±0. 2、19. I ±0. 2、19. 5 ±0. 2、.22.0±0. 2,22. 8±0. 2 和 27. 2±0. 2 2 0 ° 的一个或多个峰；晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺乙腈溶剂化物，其具有基本如图3所示的X-射线粉末衍射图；晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺乙酸乙酯溶剂化物，其X-射线粉末衍射图包括选自7.9±0. 2、.9.3±0. 2,9. 7±0. 2,10. 6±0. 2,18. 7±0. 2,38. 5±0. 2 和 44. 7±0. 2 2 0 ° 的三个或多个峰；晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺乙酸乙酯溶剂化物，其X-射线粉末衍射图包括选自.7.9±0. 2,9. 3±0. 2,9. 7±0. 2,10. 6±0. 2,13. 7±0. 2,17. 4±0. 2,18. 7±0. 2,21. 7±0. 2、.22.0±0. 2,28. 2±0. 2,38. 5±0. 2 和 44. 7±0. 2 2 0 ° 的一个或多个峰； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺乙酸乙酯，其具有基本如图4所示的X-射线粉末衍射图；晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺2-丙醇溶剂化物，其X-射线粉末衍射图包括选自8. 2±0. 2,9. 3±0. 2、.10.1±0. 2,16. 3±0. 2,18. 1±0. 2,18. 6±0. 2,19. 4±0. 2,21. 6±0. 2 和 22. 5±0. 2 2 0 °的一个或多个峰； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺2-丙醇溶剂化物，其X-射线粉末衍射图包括选自8. 2±0. 2,9. 3±0. 2、.10. I ±0. 2、16. 3 ±0. 2、18. I ±0. 2、18. 6 ±0. 2、19. 4 ±0. 2、21. 6 ±0. 2、22. 5 ±0. 2、.23.8±0. 2,26. 0±0. 2 和 28. 0±0. 2 2 0 ° 的一个或多个峰；晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺2-丙醇溶剂化物，其具有基本如图5所示的X-射线粉末衍射图；晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺甲醇溶剂化物，其X-射线粉末衍射图包括选自8. 4 ±0. 2、9. 7 ±0. 2、.10. 1±0. 2,13. 8±0. 2,17. 4±0. 2,19. 3±0. 2 和 19. 6±0. 2 2 0 ° 的一个或多个峰； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺甲醇溶剂化物，其X-射线粉末衍射图包括选自8.4±0. 2、9. 7±0. 2、.10. 1±0. 2,13. 5±0. 2,13. 8±0. 2,17. 4±0. 2,19. 3±0. 2,19. 6±0. 2 和 27. 1±0. 22 0 °的一个或多个峰；晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺甲醇溶剂化物，其具有基本如图6所示的X-射线粉末衍射图； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺I-丙醇溶剂化物，其X-射线粉末衍射图包括选自8. 2 + 0.2,9.3 + 0.2,10. 1±0. 2,15. 7±0. 2,16. 2±0. 2,18. 4±0. 2,19. 3±0. 2,21. 6±0. 2 和 22. 8±0. 2 2 0 °的一个或多个峰； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5 - (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺I-丙醇溶剂化物，其X-射线粉末衍射图包括选自8. 2±0. 2,9. 3±0. 2、0. I ±0. 2、10. 5 ±0. 2、15. 7 ±0. 2、16. 2 ±0. 2、18. 4 ±0. 2、18. 6 ±0. 2、19. 3 ±0. 221.0±0.2,21.6±0.2 和 22. 8±0. 2 2 0 ° 的一个或多个峰； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺I-丙醇溶剂化物，其具有基本如图7所示的X-射线粉末衍射图；晶体无溶剂N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺，其X-射线粉末衍射图包括选自6. 2±0. 2、7. 9±0. 2、9. 9±0. 2、16.2±0. 2和18. 3±0. 2 2 0。的一个或多个峰； 晶体无溶剂N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺，其X-射线粉末衍射图包括选自6. 2±0. 2、7.9±0. 2、9.9±0. 2,10. 1±0. 2,14. 9±0. 2,16. 2±0. 2,18. 3±0. 2,19. 8±0. 2 和 26. 5±0. 22 0。的一个或多个峰； 晶体无溶剂N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺，其具有基本如图8所示的X-射线粉末衍射图； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺水合物，其X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0. 2、12.9±0. 2、17.9±0. 2和18. 9±0. 2 2 0。的一个或多个峰； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺水合物，其X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0. 2、12.9±0. 2、17.5±0. 2,17. 9±0. 2,18. 9±0. 2 和 24. 4±0. 2 2 0。的一个或多个峰； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺水合物，其X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0. 2、12. 7±0. 2、12. 9 ±0. 2、14. I ±0. 2、15. 7 ±0. 2、17. 2 ±0. 2、17. 5 ±0. 2、17. 9 ±0. 2、18. 9 ±0. 2、21.2±0.2,24.4±0.2 和 25. 0±0. 2 2 0。的一个或多个峰； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺水合物，其具有基本如图9所示的X-射线粉末衍射图； 晶体模式A N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐，其X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0. 2、10.4±0. 2,12. 0±0. 2,15. 6±0. 2,18. 6±0. 2,22. 8±0. 2 和 23. 9±0. 2 2 0 ° 的一个或多个峰； 晶体模式A N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐，其X-射线粉末衍射图包括选自4. 6±0. 2、10.4±0. 2,12. 0±0. 2,15. 6±0. 2,18. 6±0. 2,22. 8±0. 2,23. 3±0. 2 和 23. 9±0. 2 2 0 °的一个或多个峰；晶体模式A N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐，其X-射线粉末衍射图包括选自4. 6±0. 2、·10.4 ±0. 2、12. O ±0. 2、15. 6 ±0. 2、16. O ±0. 2、18. 6 ±0. 2、22. 8 ±0. 2、23. 3 ±0. 2、 ·23.9 ±0. 2和28. 3 ±0. 2 2 0。的一个或多个峰；晶体模式A N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐，其具有基本如
图10所示的X-射线粉末衍射图；晶体模式B N-(6-(3-叔丁基-5-(2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶_1 (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐，其X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0. 2、·10.8±0. 2,14. 4±0. 2,16. 3±0. 2,17. 0±0. 2,21. 6±0. 2,22. 1±0. 2 和 23. 7±0. 2 2 0。的一个或多个峰；晶体模式B N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐，其X-射线粉末衍射图包括选自5. 4±0. 2、·10.8 ±0. 2、14. 4 ±0. 2、16. 3 ±0. 2、17. 0±0. 2、18. 8 ±0. 2、19. 2 ±0. 2、19. 6 ±0. 2、·21. 6±0. 2,22. 1±0. 2,23. 7±0. 2,28. 8±0. 2,29. 1±0. 2 和 31. 8±0. 2 2 0 ° 的一个或多个峰；晶体模式B N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐，其X-射线粉末衍射图包括选自5. 4±0. 2、·10.8±0. 2,16. 3±0. 2,22. 1±0. 2 和 23. 7±0. 2 2 0。的三个或多个峰；晶体模式B ^(6-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2 )-基)-2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐，其X-射线粉末衍射图包括在5. 4 ± 0. 2、10. 8 ± 0. 2、·16.3±0. 2 和 22. 1±0. 2 2 0 ° 的峰； 晶体模式C N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐，其X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0. 2、·12. 0±0. 2,17. 5±0. 2,18. 8±0. 2 和 22. 7±0. 2 2 0 ° 的一个或多个峰； 晶体模式C N-(6-(3-叔丁基-5-(2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶_1 (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐，其X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0. 2、·12. 0±0. 2,17. 5±0. 2,17. 8±0. 2、18. 8±0. 2 和 22. 7±0. 2 2 0 ° 的一个或多个峰；晶体模式C ^(6-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2 )-基)-2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐，其具有基本如图14所示的X-射线粉末衍射图；晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基苯基)_萘-2-基)甲烷磺胺二钠盐，其X-射线粉末衍射图包括选自4. 8±0. 2,9. 6±0. 2、·10.5±0. 2,13. 0±0. 2,14. 6±0. 2,15. 4±0. 2,16. 8±0. 2 和 23. 0±0. 2 2 0。的一个或多个峰；晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二钠盐，其X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0. 2、9.6±0. 2、·10.5±0. 2、13. 0±0. 2、14. 6±0. 2、15. 4±0. 2、16. 8±0. 2、22. 7±0. 2、23. 0±0. 2 和·23.3±0. 2 2 0。的一个或多个峰；晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二钠盐，其具有基本如图15所示的X-射线粉末衍射图； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钾盐，其X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0. 2、9.9±0. 2、.11.3 ±0. 2、13. 3 ±0. 2、16. 9 ±0. 2、18. I ±0. 2、19. I ±0. 2、20. O ±0. 2、21. I ±0. 2、.23.5±0. 2,24. 8±0. 2 和 25. 7±0. 2 2 0 ° 的一个或多个峰； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钾盐，其X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0. 2、9.9±0. 2、.11.3 ±0. 2、13. 3 ±0. 2、16. 9 ±0. 2、18. I ±0. 2、19. I ±0. 2、20. 0±0. 2、21. I ±0. 2、.21. 5±0. 2,23. 5±0. 2,24. 8±0. 2 和 25. 7±0. 2 2 0 ° 的一个或多个峰； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钾盐，其具有基本如图17所示的X-射线粉末衍射图； 晶体模式A N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单胆碱盐，其X-射线粉末衍射图包括选自10.9±0. 2、.12.I ±0. 2、13. 4±0. 2、15. 5±0. 2、17. 0±0. 2、17. 8±0. 2、18. 3±0. 2、19. 5±0. 2 和.21.9±0. 2 2 0。的一个或多个峰； 晶体模式A N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-1 (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单胆碱盐，其X-射线粉末衍射图包括选自10.9±0. 2、.12. 1±0. 2、13. 0±0. 2、13. 4±0. 2、13. 6±0. 2、15. 5±0. 2、17. 0±0. 2、17. 8±0. 2、.18.3±0. 2,19. 5±0. 2,19. 7±0. 2 和 21. 9±0. 2 2 0 ° 的一个或多个峰；晶体模式A ^(6-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2 )-基)-2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单胆碱盐，其具有基本如图19所示的X-射线粉末衍射图；晶体模式B N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单胆碱盐，其X-射线粉末衍射图包括选自8. 0±0. 2、.9. 4±0. 2、11. 0±0. 2、13. 0±0. 2、13. 7±0. 2、15. 9±0. 2、17. 0±0. 2、18. 3±0. 2、.18.9±0. 2、19. 8±0. 2 和 22. 1±0. 2 2 0 ° 的一个或多个峰； 晶体模式B N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单胆碱盐，其X-射线粉末衍射图包括选自8. 0±0. 2、.9.4±0. 2、11. 0±0. 2、13. 0±0. 2、13. 3±0. 2、13. 7±0. 2、15. 9±0. 2、17. 0±0. 2、.17.4±0. 2,18. 3±0. 2,18. 9±0. 2,19. 8±0. 2,21. 8±0. 2 和 22. 1±0. 2 2 0 ° 的一个或多个峰；晶体模式B N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单胆碱盐，其具有基本如图21所示的X-射线粉末衍射图；晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二胆碱盐，其X-射线粉末衍射图包括选自8.6±0. 2、11.0±0. 2、.12.9±0. 2,17. 0±0. 2,17. 5±0. 2,18. 9±0. 2,19. 8±0. 2 和 21. 9±0. 2 2 0 ° 的一个或多个峰； 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二胆碱盐，其X-射线粉末衍射图包括选自8. 6 ±0.2、11.0 ±0.2、.12.9±0. 2,17. 0±0. 2,17. 5±0. 2,18. 9±0. 2,19. 8±0. 2,21. 9±0. 2 和 22. 1±0. 2 2 0 °的一个或多个峰；和 晶体N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二胆碱盐，其具有基本如图23所示的X-射线粉末衍射图。
29.—种药物组合物,其包含权利要求28所述的一种或多种晶型和一种或多种赋形剂。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种额外治疗剂。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其中所述一种或多种额外治疗剂选自干扰素齐U、利巴韦林、HCV抑制剂和HIV抑制剂。
32.如权利要求30所述的药物组合物，其中所述一种或多种额外治疗剂是HCV抑制剂。
33.如权利要求28所述的一种或多种晶型在抑制核糖核酸(RNA)病毒复制中的用途。
34.如权利要求33所述的用途，其中所述RNA病毒是丙型肝炎病毒(HCV)。
35.如权利要求28所述的一种或多种晶型在制备用于在有治疗需求的哺乳动物中治疗丙型肝炎的药物中的用途。
36.如权利要求35所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
37.如权利要求35所述的用途，其中所述药物连同一种或多种额外治疗剂向所述哺乳动物施用。
38.如权利要求37所述的用途，其中所述一种或多种额外治疗剂选自干扰素剂、利巴韦林、HCV抑制剂和HIV抑制剂。
39.如权利要求37所述的用途，其中所述一种或多种额外治疗剂是HCV抑制剂。
40.一种制备N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺钠盐晶型的方法，其包括将含钠碱与N-￠-(3-叔丁基-5-(2，4- 二氧代_3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺接触形成混合物。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述晶型选自 晶体模式A N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐， 晶体模式B ^(6-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2 )-基)-2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐，和 晶体模式C N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐。
42.如权利要求40所述的方法，其中所述晶型是晶体模式BN-(6-(3-叔丁基-5-(2，4- 二氧代_3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述晶体模式BN-￠-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基-苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自 5. 4±0. 2,10. 8±0. 2,14. 4±0. 2,16. 3±0. 2,17. 0±0. 2,18. 8±0. 2、19.2 ±0. 2、19. 6 ±0. 2、21. 6 ±0. 2、22. I ±0. 2、23. 7 ±0. 2、28. 8 ±0. 2、29. I ±0. 2 和31.8±0. 2 2 0。的一个或多个峰。
44.如权利要求40所述的方法，其中所述含钠碱是氢氧化钠。
45.如权利要求40所述的方法，进一步包括将溶剂与N-(6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺相接触。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、二甲亚砜、乙醇、I-丙醇、2-丙醇、水及其组合。
47.如权利要求45所述的方法，其中所述含钠碱被溶解在所述溶剂中。
48.如权利要求40所述的方法，进一步包括用N-￠-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺钠盐的接种晶型的接种该混合物。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述接种晶型是二钠盐。
50.如权利要求48所述的方法，其中所述接种晶型是晶体模式B单钠盐。
全文摘要
抗感染嘧啶及其用途。本发明涉及(a)抑制HCV的化合物和其盐；(b)用于制备这种化合物和盐的中间体；(c)包含这种化合物和盐的组合物；(d)制备这种中间体、化合物、盐和组合物的方法；(e)使用这种化合物、盐和组合物的方法；和(f)包含这种化合物、盐和组合物的试剂盒。
文档编号C07D239/54GK102746240SQ201210167588
公开日2012年10月24日 申请日期2008年9月17日 优先权日2007年9月17日
发明者A·C·克鲁格, A·R·海格特, B·J·科特基, C·A·弗伦特奇, C·E·莫特, C·J·马林, D·A·德戈伊, D·A·贝特本纳, D·K·赫琴森, D·M·巴恩斯, D·刘, G·G·Z·张, J·E·亨格维尔德, J·K·普拉特, J·T·兰多尔夫, K·D·斯特沃特, K·L·朗格尼克, P·L·唐纳, R·瓦格纳, S·陈, T·S·弗兰齐克二世, T·W·罗克威, W·M·卡蒂, X·楼, Y·刘, Y·高 申请人:雅培制药有限公司