一种米屈肼中间体3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯甲基硫酸盐制备技术的改进方法
【专利摘要】一种3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯甲基硫酸盐的制备技术改进方法，它是一种新型心脏保护药米屈肼C6H14N2O2.2H2O的重要中间体，合成这类中间体的常规方法是使1，1-二甲基肼与丙烯酸甲酯反应后再与硫酸二甲酯甲基化反应得到目标产物，我们克服了常规方法工艺上产品熔点较低，易吸水的原因，不易纯化分离、干燥和包装上遇到的缺点，发明了一种溶剂或溶液作为反应介质、改进产品的纯化分离、脱水干燥技术的一种新型制备方法，解决了粗品不需要经过重结晶、离心分离和特殊干燥机干燥的复杂过程，本发明工艺不仅可直接得到的高纯产品还提高了产品稳定性和产率，缩短时间、降低成本、流程简单又是安全、环保，实现了商业大规模生产。
【专利说明】-种米屈肼中间体3-(2,2,2-三甲基肼）丙酸甲酯甲基硫 酸盐制备技术的改进方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种3-(2,2,2_三甲基肼）丙酸甲酯甲基硫酸盐的制备技术改进方 法，属于化学合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 米屈肼（又称ΤΗΡ，MET-88和mildronate)为一种新型心脏保护药是卡尼汀的结 构类似物，化学名为3-(2, 2, 2-三甲基肼）丙酸盐二水合物。
[0003] 已知有多种制备3_(2,2,2_三甲基胼）丙酸盐二水合物的方法，其中3_(2,2， 2_三甲基肼）丙酸甲酯盐是制备米屈肼的重要中间体，再经水解和去离子化，乙醇中进行 结晶后获得米屈肼。
[0004] 米屈肼中间体所述方法通常包括：1，1-二甲基肼与丙烯酸甲酯反应形成3-(2， 2_二甲基肼基）丙酸甲酯，进一步用甲基卤或硫酸二甲酯生成相应的3-(2,2,2_三甲基 肼）丙酸甲酯卤化物或硫酸甲酯盐。
[0005] 生产米屈肼的制药公司在欧洲药典所注册的米屈肼生产工艺主要是3-(2,2_二 甲基肼基）丙酸甲酯用溴甲烷甲基化试剂甲基化得到的米屈肼原料药。随着人类对生存环 境的日益关注，溴甲烷这个在多行业广泛使用的原料正面临被禁用的处境，它是目前被认 为是导致臭氧层变薄的原因之一。联合国环境保护组织正加紧行动，试图尽快减少直至最 后禁止溴甲烷的生产使用，在淘汰溴甲烷的调整过程中，前五年对使用溴甲烷的领域会出 现很多难题，米屈肼原料药的生产也是如此。
[0006] 既然淘汰溴甲烷已拟定最后时间表，那么做好淘汰前的米屈肼合成工艺改进的准 备工作已摆在我们面前。因此由其他甲基化试剂替代溴甲烷的研究和开发也应引起关注。
[0007] 目前已有硫酸二甲酯作为甲基化试剂生产米屈肼中间体3-(2,2,2_三甲基肼）丙 酸甲酯甲基硫酸盐的方法，它是由3-(2,2_二甲基肼基）丙酸甲酯，进一步用硫酸二甲酯生 成相应的3-(2,2,2_三甲基肼）丙酸甲酯甲基硫酸盐粗品，粗品用无水乙醚低温重结晶、洗 涤、干燥得到纯品。但这种常规方法具有很多缺点：1)3-(2,2,2_三甲基肼）丙酸甲酯甲基 硫酸盐熔点很低在41-44°C之间，在工业生产当中固液分离比较难，工艺要求离心机必须带 有冷冻循环盐水才可勉强拿到粗品。2)反应介质和纯化所用的乙醚是低沸点、易爆溶剂属 于极危险品，工业生产安全性很低，纯化不易彻底。3)产品极易吸潮，因此干燥机须带有吸 水性较强的干燥剂比如五氧化二磷或浓硫酸从而达到干燥目的，这在工业生产中很难做得 至1』。4)由于该工艺得到的产品没有溴甲烷甲基化的产品稳定性高，给产品包装、运输带来不 便。虽然硫酸二甲酯原料价格比溴甲烷原料便宜很多，但3-(2,2,2_三甲基肼）丙酸甲酯 甲基硫酸盐工业化生产时的上述工艺缺点至今没有很好的完善，也没有生产质量控制的较 完善检测方法、质量标准、干燥、包装技术，因此工业生产中带来了不少难处，也未见到产品 的销售信息。
【发明内容】
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[0008] 本发明解决技术问题的优点在于克服了现有合成米屈肼中间体3-(2,2,2-三甲 基肼）丙酸甲酯甲基硫酸盐工业生产工艺上的缺点，发明了一种以溶剂或溶液作为反应介 质、利用改进产品的纯化分离和脱水干燥技术的新的制备方法的同时，首次给出了较完善 的生产质量控制、产品企业质量标准及检测方法等，这套发明技术安全性高、流程简单、成 本较低、回收率高又环保。
[0009] 本发明为解决上述技术问题，所采取的技术方案是本发明通过调整反应条件及反 应介质，改进反应物料及比例，使用一种新型纯化分离、脱水干燥技术制备3_(2,2,2_三甲 基肼）丙酸甲酯甲基硫酸盐的方法包括：
[0010] 1.组成成分为：米屈肼原料药中间体3-(2,2,2_三甲基肼）丙酸甲酯甲基硫酸盐 的分子式为：(CH3) 3N+NHCH2CH2C00CH3S0 4TH3 ;中间产物3- (2, 2-二甲基肼基）丙酸甲酯的分 子式为：(ch3)2nnhch2ch 2cooch3 ;甲基化试剂硫酸二甲酯的分子式为：(CH3)2S04 ;所述的反 应介质和纯化分离所用的溶剂或溶液为NaOH或Κ0Η的乙醇溶液、二甲基甲酰胺（DMF)和碳 酸钾溶液、二氯甲烷、丙酮和碳酸钾溶液、丙三醇、乙二醇、甲苯和氢氧化钾溶液、四氯化碳 乙醇钠溶液、乙二醇钠溶液或溶剂中的至少一种。
[0011] 2.成分比例：过量的丙烯酸甲酯与1，1_二甲基肼的摩尔比为1-50% ;3_ (2, 2，-二 甲基肼基）丙酸甲酯：(CH3)2S04:碱性溶液或溶剂=1.0 : 1.2 : 1.0?3.0(摩尔比）。
[0012] 所述的碱性溶液或溶剂其中有机溶剂与碱的混合比例为1?3 : 0?2 :所述的 碱浓度为1 %?35%。
[0013] 3.工艺：
[0014] A;3-(2,2，_二甲基肼基）丙酸甲酯的合成工艺
[0015] 1)加成反应：将1，1-二甲基肼滴加进丙烯酸甲酯并不断搅拌；
[0016] 2)取样检测确定加成反应是否终止；
[0017] 3)真空蒸馏；
[0018] 4)冷却沉淀；
[0019] 5)精密过滤；
[0020] B;3-(2,2,2-三甲基肼）丙酸甲酯甲基硫酸盐的合成工艺
[0021] 1)甲基化：将3-(2,2,-二甲基肼基）丙酸甲酯的偏碱性溶液通过过量硫酸二甲 酯进行甲基化；
[0022] 2)纯化分离；
[0023] 3)干燥脱水；
[0024] 4)包装；
[0025] 工艺流程A为：加成反应-真空蒸馏-冷却沉淀-精密过滤-包装。
[0026] 工艺流程B为：甲基化-纯化分离-干燥脱水-包装。
[0027] 技术效果：本发明技术效果是采用上述工艺得到的米屈肼原料药中间体3_(2,2， 2_三甲基肼）丙酸甲酯甲基硫酸盐产品，甲基化反应温和、转化率高，纯化分离技术的改进 不仅提高了产品的回收率更重要的是能有效地去除杂质，提高了产品质量及稳定性，所采 用的物理干燥脱水包装技术完全解决传统方法的缺陷，产品含水量可降低至〇. 1%以下。实 现了商业大规模生产、工艺简单、高收率、不通过重结晶、洗涤离心分离等复杂过程可直接 获得高纯度的原料药中间体，产品也不通过专用干燥机就可达到干燥目的，降低了成本。
【具体实施方式】
[0028] 以下将参考下述非限定性实施例对本发明进行更详细的描述。
[0029] 实施例1
[0030] 在带有械搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入丙烯酸甲酯 172g(2mol)，冷却下，滴加132g(2.2mol)的1，1_二甲基肼，时间2小时滴完，随后将反应混 合物在同温加热直至形成3-(2,2_二甲基肼基）丙酸甲酯（通过GM-MS监测）。
[0031] 将上述3-(2,2_二甲基肼基）丙酸甲酯产物溶解在乙醇溶液（350ml)，冷却至 0°c，滴加硫酸二甲酯（252g，2.0mol)时间1小时，继续回流0,5小时，真空减压蒸馏后加 入500ml碱式丙三醇加热搅拌并静止分离后真空浓缩加入丙酮（1000ml)洗涤粗产物、脱水 干燥、包装。所获得的3-(2,2,2_三甲基肼）丙酸甲酯甲酯硫酸盐446g(白色粉末），产量 91. 0% ;主含量：99· 5% (电位滴定法）；烙点（°C ) :41-42°C ;水分：0· 4%。
[0032] 实施例2
[0033] 将上述3_(2,2_二甲基肼基）丙酸甲酯产物溶解在1%氢氧化钠乙醇溶液 (350ml)，冷却至0°C，滴加硫酸二甲酯（252g，2. Omol)时间1小时，继续回流0,5小时，冷却 分离除无机盐后的溶液真空减压蒸馏，加入500ml二氯甲烷加热搅拌并静止分离，真空浓 缩并加入丙酮（1000ml)洗涤粗产物、脱水干燥、包装。所获得的3-(2,2,2_三甲基肼）丙 酸甲酯甲基硫酸盐456g(淡黄色膏状），产量93.0%;主含量：98. 5% (电位滴定法）；熔点 (°C ) :41-43°C ;水分：0· 2%。
[0034] 实施例3
[0035] 将上述3_(2,2_二甲基肼基）丙酸甲酯产物溶解在0.5%氢氧化钾丙二醇溶液 (350ml)，冷却至0°C，滴加硫酸二甲酯（252g，2. Omol)时间1小时，继续回流0, 5小时，冷却 分离除掉无机盐后的溶液真空减压蒸馏，加入500ml三氯甲烷加热搅拌并静止分离，真空 浓缩并加入四氯化碳（700ml)加热混合、脱水干燥、包装。所获得的3-(2,2,2_三甲基肼） 丙酸甲酯甲基硫酸盐392g(淡黄色粉末），产量80.0%;主含量：97. 2% (电位滴定法）；熔 点（°C ) :42-44°C ;水分：1· 2%。
[0036] 实施例4
[0037] 将上述3- (2, 2_二甲基肼基）丙酸甲酯产物溶解在1. 0 %四氯化碳乙醇钠溶液 (350ml)，冷却至0°C，滴加硫酸二甲酯（252g，2. Omol)时间1小时，继续回流0, 5小时，冷却 除去油相中的无机盐后的溶液真空减压蒸馏，加入500ml三氯甲烷加热搅拌并静止分离， 真空浓缩并加入丙酮（1000ml)洗涤粗产物、脱水干燥、包装。所获得的3-(2,2,2_三甲基 肼）丙酸甲酯甲基硫酸盐437g(白色粉末），产量89.0%;主含量：99.7% (电位滴定法）； 熔点（°C ) :42-43°C ;水分：0· 2%。
【权利要求】
1. 一种米屈肼中间体3-(2,2,2_三甲基肼）丙酸甲酯甲基硫酸盐制备技术的改进方 法，其特征在于：1)组成成分为：米屈肼原料药中间体3-(2,2,2_三甲基肼）丙酸甲酯甲 基硫酸盐的分子式为：(CH 3)3N+NHCH2CH2C00CH 3S04_CH3 ;中间产物3-(2,2_二甲基肼基）丙 酸甲酯的分子式为：(CH3)2NNHCH 2CH2COOCH3 ;甲基化试剂硫酸二甲酯的分子式为：(CH3)2S04 ; 所述的反应介质和纯化分离所用的溶剂或溶液为NaOH或KOH的乙醇溶液、二甲基甲酰胺 (DMF)和碳酸钾溶液、二氯甲烷、丙酮和碳酸钾溶液、丙三醇、乙二醇、甲苯和氢氧化钾溶液、 四氯化碳乙醇钠溶液、乙二醇钠溶液或溶剂中的至少一种。2)成分比例：过量的丙烯酸甲 酯与1，1-二甲基肼的摩尔比为1-50% ;3-(2, 2,-二甲基肼基）丙酸甲酯：(CH3)2S04 ;碱性 溶液或溶剂=1. 〇 : 1. 2 : 1. 0?3. 0(摩尔比）；所述的碱性溶液或溶剂其中有机溶剂与 碱的混合比例为1?3 : 0?2 ;所述的碱浓度为1 %?35%。 工艺包括为：3-(2,2,2_三甲基肼）丙酸甲酯盐的合成工艺。
2. 根据权利要求1所述的一种米屈肼中间体3-(2,2,2_三甲基肼）丙酸甲酯甲基硫酸 盐制备技术的改进方法，其特征在于：调整反应条件及反应介质，改进反应物料及比例，使 用一种新型纯化分离、脱水干燥技术制备3-(2,2,2_三甲基肼）丙酸甲酯甲基硫酸盐的方 法。
3. 根据权利要求1所述的一种米屈肼中间体3-(2,2,2_三甲基肼）丙酸甲酯甲基硫 酸盐制备技术的改进方法，其特征在于3-(2, 2, 2-三甲基肼）丙酸甲酯甲基硫酸盐产品外 观为：一种白色或淡黄色粉末或膏状物；主含量99. 5%以上（电位滴定法），熔点范围为： 41-44°C ;水分含量小于0. 1% ;产品保质期为4年。
【文档编号】C07C303/24GK104151192SQ201410196967
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年5月7日 优先权日:2014年5月7日
【发明者】阿依别克·马力克, 周建, 阿拉法特·阿依别克, 周俊杰, 夏依拉·吾买尔 申请人:东力（南通）化工有限公司, 阿依别克·马力克