一种左卡尼汀化合物的制备方法
【专利摘要】一种应用于医药化工合成【技术领域】中的左卡尼汀化合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：步骤（1）：以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，溶剂存在条件下，应用不对称催化剂膦配体钌络合物进行氢化还原，经过减压浓缩和高真空蒸馏得到（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；步骤（2）：在存在无机碱的溶剂中缓慢滴加三甲胺水溶液和（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，控制滴速，先低温反应后再室温反应，反应结束用浓盐酸调pH至6，树脂柱纯化得到左卡尼汀化合物。该发明方法应用不对称催化反应，可获得高光学纯、高收率的光学活性中间体；光学活性中间体转化为左卡尼汀化合物的两步反应为一锅法反应，以水为反应溶剂，无机碱催化，及室温反应的独特工艺，产品质量好，纯度高，收率高达80%，制备方法反应步骤短，操作简单，对环境污染小，利于保护绿色资源。
【专利说明】一种左卡尼汀化合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药化工合成【技术领域】中的一种左卡尼汀化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]左卡尼汀，又称左旋肉碱，化学名称:(R)-3-羧基-2-羟基-N，N，N-三甲基-1-丙铵氢氧化物内盐，分子式=C7H15NO3,分子量:161.20。左卡尼汀为人体代谢所必需，是食物的重要组成部分，被认为是“类维生素”的营养素。是人体中广泛存在的一种氨基酸，它最突出的生理功能是把机体内长链脂肪酸运入线粒体内进行β —氧化变为人体所必需的能量，人体肌细胞及肌肉细胞就是靠这种脂肪氧化的机能来获得能量的。人体中左卡尼汀有两种来源，其一是从膳食中摄取，以肉类和乳制品最丰富，蔬菜、谷类和水果极微或无。其二是内源性合成，在一系列肝酶作用下，以V C、V Β6、烟酸和铁作为辅基，由赖氨酸和蛋氨酸合成左卡尼汀，这种合成是有限的。正常人补充左卡尼汀有两点必要性:首先许多个体处于缺乏或边缘性缺乏状态，表现在血液和组织肉碱水平较低。其次是当前有关营养科学的观点即取得“最理想的健康水平”。左卡尼汀在临床上有许多应用，例如，对左卡尼汀缺乏症、心血管疾病、高血脂、透析的肾病患者、肝硬化和糖尿病患者等均有疗效或辅助治疗作用。美国药典已收载左卡尼汀原料药、片剂、注射剂，用于防治左卡尼汀缺乏症，目前已被瑞士、法国、美国及世界卫生组织规定为法定多用途营养剂，我国卫生部也已将左卡尼汀列入营养强化剂。随着对该产品认识的不断深入，国内外已掀起左卡尼汀保健品热潮，开发出减肥、降血脂、治疗糖尿病、提高运动能量等保健品近20余种。
[0003]目前文献报道的左卡尼汀合成方法有:1)提取法，2)生物合成法，3)化学合成法。提取法和生物合成法，由 于提取纯化的步骤较多，且产量较低，难以形成规模生产。目前多数厂家采用化学合成法制备左卡尼汀，如《中国医药工业杂志》，2006，37(12)，Ρ801报道的方法，以环氧氯丙烷为起始原料，经过动力学拆分得到右旋环氧氯丙烷，和三甲胺盐酸盐反应制得季铵盐，再和氰化钠反应、经过水解得到左卡尼汀。由于该法工艺路线长，设备投资大，并且用到剧毒氰化钠，危险性强，环境不友好，三废处理困难，造成制造成本偏高。
[0004]美国专利US20020165408报道的方法，以4_氯乙酰乙酸乙酯为原料，在手性催化剂{[Ru (p-cymene) I (+) TMBTP] 1}作用下，于120°C经催化氢化制得光学纯度为97%e.e.的(R) -4-氯-3-羟基丁酸乙酯，再与45%三甲胺水溶液在80°C反应24小时转化为左卡尼汀，收率70%。该专利采用的{[Ru(p-Cymene)I(+)TMBTP]I}手性催化剂没有工业化生产，制备工艺复杂，成本极高，不能用于工业化生产；用45%三甲胺水溶液进行胺化、水解制备左卡尼汀，存在温度高、反应时间长，导致副反应多，杂质多，收率低等问题。左卡尼汀品种现有生产工艺落后、拆分方法浪费严重、产品质量不高、污染物处理困难，并且用到剧毒氰化钠，危险性强，对环境不友好，设备投资大等问题。因此，研制开发一种左卡尼汀化合物的制备方法一直是急待解决的新课题。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种左卡尼汀化合物的制备方法，以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，采用易得的手性还原剂Ru (OCOMe)2 [(S)-BINAP]不对称氢化得到(R)_4_氯-3-羟基丁酸乙酯，采用无机碱和三甲胺水溶液的混合物“一锅法”进行胺化、水解制备左卡尼汀，该方法革掉剧毒的氰化钠，环境友好，三废易于治理，还原剂Ru(OCOMe)2 [(S)-BINAP]较{[Ru(p-cymene) 1(+)TMBTPJI}更易得，“一锅法”制备左卡尼汀操作简单，温度低，避免由于温度高、反应时间长所导致的副反应多，杂质多，收率低问题。
[0006]本发明的目的是这样实现的:一种左卡尼汀化合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤:
步骤(1):以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，溶剂存在条件下，应用不对称催化剂膦配体钌络合物进行氢化还原，经过减压浓缩和高真空蒸馏得到(R) -4-氯-3-羟基丁酸乙酯；步骤(2):在存在无机碱的溶剂中缓慢滴加三甲胺水溶液和(R) -4-氯-3-羟基丁酸乙酯，控制滴速，先低温反应后再室温反应，反应结束用浓盐酸调PH至6，树脂柱纯化得到左卡尼汀化合物；
所述不对称催化剂为钌与光学活性膦配体的络合物Ru(OCOMe)2 [(S)-BINAP];步骤
(I)中4-氯乙酰乙酸乙酯与不对称催化剂的摩尔比为1:50 — I:10000 ;所述步骤(1)中反应需通入氢气，氢气压力为4-10MPa ;所述步骤(1)反应温度为50-80°C，反应时间为0.5-3小时；所述步骤(2)中的两步反应是“一锅法”反应；所述步骤(2)中所用无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述步骤(2)中反应温度为-5-30°C，反应时间为8-16小时；所述步骤(2)中所用溶剂为纯化水；所述步骤(2)中所用三甲胺水溶液浓度为20%-40% ;所述步骤(2)中所用树脂柱为阳离子树脂柱。
[0007]本发明的要点 在于左卡尼汀化合物的制备方法。一种左卡尼汀化合物的制备方法与现有技术相比，具有方法应用不对称催化反应，可获得高光学纯、高收率的光学活性中间体；光学活性中间体转化为左卡尼汀化合物的两步反应为一锅法反应，以水为反应溶剂，绿色环保，无机碱催化，及室温反应的独特工艺，产品质量好，纯度高，收率高达80%，制备方法反应步骤短，收率高，操作简单，产物质量好，对环境污染小，利于保护绿色资源等优点，将广泛的应用于医药化工合成【技术领域】中。
【专利附图】
【附图说明】
[0008]下面结合实施例对本发明进行详细说明。
[0009]图1是本发明左卡尼汀化合物的结构式图。
[0010]图2是本发明制备左卡尼汀化合物的合成路线图。
[0011]图3是不对称催化剂钌与光学活性膦配体络合物Ru (OCOMe) 2 [⑶-BINAP]的结构式图。
【具体实施方式】
[0012]本发明的具体制备方法，有下列实施举例说明，但本发明的保护范围不局限于此。
[0013]实施例一
1、步骤(1)中的反应温度的选择性性试验 表1反应温度选择性试验
【权利要求】
1.一种左卡尼汀化合物的制备方法，其特征在于:该制备方法包括如下步骤: 步骤(1):以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，溶剂存在条件下，应用不对称催化剂膦配体钌络合物进行氢化还原，经过减压浓缩和高真空蒸馏得到(R) -4-氯-3-羟基丁酸乙酯； 步骤(2):在存在无机碱的溶剂中缓慢滴加三甲胺水溶液和(R) -4-氯-3-羟基丁酸乙酯，控制滴速，先低温反应后再室温反应，反应结束用浓盐酸调PH至6，树脂柱纯化得到左卡尼汀化合物。
2.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀化合物的制备方法，其特征在于:所述不对称催化剂为钌与光学活性膦配体的络合物Ru (OCOMe) 2 [ (S) -BINAP];步骤(1)中4-氯乙酰乙酸乙酯与不对称催化剂的摩尔比为1:50 — 1: 10000。
3.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤(1)中反应需通入氢气，氢气压力为4-10MPa。
4.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤(1)反应温度为50-80°C，反应时间为0.5-3小时。
5.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中的两步反应是“一锅法”反应。
6.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中所用无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
7.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中反应温度为-5_30°C，反应时间为8-16小时。
8.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中所用溶剂为纯化水。
9.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中所用三甲胺水溶液浓度为20%-40%。
10.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中所用树脂柱为阳离子树脂柱。
【文档编号】C07C229/22GK104030934SQ201410314638
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年7月4日 优先权日:2014年7月4日
【发明者】吴静, 刘九知, 白洁, 孙德夫 申请人:东北制药集团股份有限公司