一种马西替坦中间体新的制备方法
【专利摘要】一种马西替坦中间体新的制备方法，本发明涉及N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺的制备方法，包括以下步骤：将N-丙基磺酰胺和5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶加入到二甲基亚砜中，然后加入烷氧金属化合物(ROM)，搅拌，反应，即得。本发明的制备方法为一锅法，既省略了由N-丙基磺酰胺制备N-丙基磺酰胺钾盐的反应步骤，且不使用N-丙基磺酰胺钾盐参与反应，进而避免N-丙基磺酰胺钾盐极易吸潮带来转移、保存困难等问题，取得了提高收率和产品纯度，减少溶剂用量，降低成本、利于环保等技术效果。
【专利说明】一种马西替坦中间体新的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化合物制备【技术领域】，具体涉及一种马西替坦中间体N-(5-(4-溴苯 基）-6-氯-4-嘧啶基）-N'-丙基磺酰胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 马西替坦（macitentan，结构如式I所示）为具有高度亲脂性的、高度有效的组织 靶向内皮素受体拮抗剂，该化合物对内皮素 -I (ET-I)及ETA受体、ETB受体具有双重抑制 作用，且具有组织靶向性。内皮素与其受体结合后，能够促进血管平滑肌的收缩，通过组织 机制诱导血管平滑肌细胞的增殖和纤维化，引起血管炎症，改变组织结构，进而在众多心血 管疾病的发生、发展过程中发挥重要作用。临床上，马西替坦可用于治疗肺动脉高压、肺纤 维化等疾病，在一系列临床研究中显示出良好的治疗前景，且其有效性、安全性和耐受性均 表现较好。
[0003]
【权利要求】
1. 一种N-(5-(4-溴苯基）-6_氯-4-嘧啶基）-N'-丙基磺酰胺的制备方法，包括以 下步骤： 将N-丙基磺酰胺和5-(4-溴苯基）-4, 6-二氯嘧啶加入到有机溶剂中，再加入烷氧金 属化合物ROM，搅拌，反应，制得N- (5- (4-溴苯基）-6-氯-4-嘧啶基）-N'-丙基磺酰胺。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，所述的有机溶剂选自二甲基亚砜、N，N二甲基甲酰 胺、四氢呋喃、二氧六环的任一种或其组合，优选为二甲基亚砜。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，ROM中R为Cl?C4烷经，优选为叔丁基、乙 基、丙基的任一种或其组合。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，M为元素周期表中的第一主族元素，优选 为钾或钠。
5. 根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，ROM选自叔丁醇钾、乙醇钾、丙醇钾、叔丁 醇钠、乙醇钠、丙醇钠的任一种或其组合。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，ROM与N-丙基磺酰胺的摩尔比为1:1? 2:1，优选为1:1。
7. 根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，ROM与5- (4-溴苯基）-4, 6-二氯嘧啶的 摩尔比为1:0. 5?1:1，优选为1:0. 8。
8. 根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，反应温度为0°C?80 °C，优选为 20°C -40°C。
9. 根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，二甲基亚砜：（5- (4-溴苯基）-4, 6-二氯 嘧啶）体积比为3?50 :0? 1?5,优选为10?15 :1?2。
10. 根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，所述的反应时间为2-10小时，优选为 3-8小时，更优选为4-6小时。
【文档编号】C07D239/42GK104311492SQ201410563759
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年10月21日 优先权日:2014年3月14日
【发明者】叶丁, 龚义, 丁诚, 王晓玲 申请人:成都克莱蒙医药科技有限公司