专利名称：用作兴奋氨基酸受体拮抗剂的新杂环族化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的哌嗪、哌啶和吡咯烷化合物及其制备方法、用途和药物制剂。这些化合物是N-甲基-D-天氡氨酸盐(NMDA)受体的拮抗剂并用于治疗已知对NMDA兴奋氨基酸受体阻滞反应的失调，特别是用于治疗如疼痛、焦虑和脑局部缺血等病症。
兴奋氨基酸(主要是L-谷氨酸盐和L-天氡氨酸盐)的受体广泛分布于脊椎中枢神经系统。过量释放这些酸性氨基酸产生若干神经病理学变化，因而是有效的受体拮抗剂可用作新的治疗剂。在人类疾病的动物模型中，业已表明NMDA拮抗剂具有抗惊厥活性，参看例如Lehmannet al.J.Pharmacol.Exp.Therap.1988，246，65-75。这意味着NMDA拮抗剂可作为抗癫痫药剂。NMDA拮抗剂还可防止因过渡刺激而引起的神经细胞死亡(Boast et al.Brain Res，1982，442，345-348)，并可用于局部缺血和缺氧状况以及神经退化病如Alzheimer病的治疗。通过鞘内注射，NMDA拮抗剂具有止痛活性(Cahusac et al.Neuropharmacology 1984，23，719-724。这些拮抗剂在治疗偏头痛、焦虑和与黄体化激素分泌有关系的疾病时也是有益的。是NMAD拮抗剂的膦酰烷基取代的2-哌啶羧酸类化合物已在美国专利4，746，653中叙述，顺式-4-膦酰基甲基-2-哌啶羧酸作为这类化合物的实例而被提及。它们在J.Med.Chem.1989，32，827-833中亦有叙述。
本发明涉及一类由式Ⅰ定义的新的NMDA拮抗剂
Ⅰ式中，X是亚氨基、亚甲基、苯亚甲基、1，1-亚烯丙基，含有2-7个碳原子的1，1-亚烷基，或者X是D-E基，其中，D是氮，作为环的一部分，E是含1-7个碳原子的直链或支链的低级烷基或酰基，芳酰基、取代或未取代的烯丙基、苄基或炔丙基;
y是带有羟基或氨基的碳原子，或者是羰基;
z是由1至4个亚甲基构成的基团，或者是1，3-亚丙烯基或1，3-亚丙炔基;
W是P(O)(OR1)(OR2)基，其中R1和R2各自独立为氢，C1-C16烷基、苯基取代的C1-C2烷基，酰氧甲基或酰氧乙基;
当X在环中不含氮时，n为1或2，当x含氮时，n为2;而且每个化合物中羧基可以被转变成药学上可接受的酯或酰胺。
在本发明的这类杂环氨基酸中，包括药学上可接受的盐和碱加成盐例如金属盐，也包括水合物，还包括各种立体异构体。
式Ⅰ化合物特别优选的是其中X是亚氨基，C1-C6烷基亚氨基、亚甲基，1，1-亚乙基或1，1-亚丙基;
Y是带有羟基的碳原子或者是羰基;
Z是由1至3个亚甲基构成的基团或者是1，3-亚丙烯基或1，3-亚丙炔基;
W是P(O)(OR1)(OR2)基，其中R1和R2各自独立为氢，C1-C16烷基、苯基取代的C1-C2烷基，酰氧甲基或酰氧乙基;
当X在环中不含氮时，n是1或2，或者当x含有氮时，n是2;而且每个化合物中羧基可以被转变成药学上可接受的酯或酰胺。
在本发明的这类杂环氨基酸中，不仅包括药学上可接受的盐和碱加成盐例如金属盐，还包括水合物，以及立体异构体。
更加优选的本发明化合物是式Ⅱ所示的化合物;
Ⅱ式中X是亚氨基，C1-C4烷基亚氨基、亚甲基，1，1-亚乙基或1，1-亚丙基;
Y是带有羟基的碳原子或者是羰基;
Z是由1至3个亚甲基构成的基团，或者是1，3-亚丙烯基或1，3-亚丙炔基;
W是P(O)(OR1)(OR2)基团，其中R1和R2各自独立为氢，C1-C16烷基、苯基取代的C1-C2烷基，酰氧甲基或酰氧乙基;
在本发明的这类杂环氨基酸还包括其药学上可接受的盐和碱加成盐例如金属盐，也包括其水合物及立体异构体。某些立体异构体是优选的。
以上所用的“芳酰基”一词是指苯甲酰基或取代的苯甲酰基例如2，6-二甲基苯甲酰基或4-溴苯甲酰基，呋喃酰基、噻吩酰基或吡啶酰基。
本发明的化合物可由本技术领域所熟知的方法制备。可使用以下一个或几个方法。
方法A包括在惰性溶剂如四氢呋喃中，于-75℃至室温下，将α-金属取代的甲膦酸二烷基酯，β-金属取代的乙基-或乙烯基膦酸二烷基酯，γ-金属取代的丙膦酸二烷基酯，α-或γ-金属取代的烯丙膦酸二烷基酯，或者金属取代的1-丙炔基膦酸二烷基酯加入式Ⅲ的不饱和杂环二羧酸衍生物中，式Ⅲ为
Ⅲ式中，X和n的定义同上;R是含多至10个碳原子的烷氧基或二烷基氨基;L是合适的离去基团如氯、氟、烷氧基，叠氮基或活化羧酸所用的亲核基团，或者是氢;A表示芳族的或部分未饱和的环。然后产物的环用常规方法如催化氢化将其饱和，并除去酯或酰氨基的保护基，或者首先除去保护基然后再氢化环而获得本发明的化合物。用众所周知的还原剂如氢硼化钠可将含有酮官能用的中间体还原成醇，也可采用标准技术使含有醇官能用的中间体或产品氧化成酮。
方法B用上述通用的条件，将方法A中所述的金属取代的膦酸添加到式Ⅳ的杂环化合物中
Ⅳ式中，R，X，L和n的定义同上。环中的氮还可以被保护，例如以氨基甲酸酯的形式被保护。醇和酮官能团可按方法A中所述方法相互转换。然后除去酯或酰氨基的保护基而获得本发明化合物。
方法C将式Ⅴ和Ⅵ的卤代酮在Arbuzov反应所用的条件下与亚磷酸三烷基酯反应，或者与亚磷酸二烷基或三烷基甲硅烷基酯(最好是三甲基甲硅烷基酯)，或者与金属取代的膦酸二烷基酯反应。
式中，X、n、R和A的定义同上，Q表示离去基团如氯、溴、碘或磺酸酯基如甲苯磺酰氧基，m是1-3。环中的氮可以以氨基甲酸酯的形式加以保护。酮官能团也可以以例如酮缩醇的形式予以暂时保护。然后除去保护基团而获得本发明化合物。
方法D将含磷侧链具有酮官能团的方法A和B中得到的产物和部分保护的中间体，与氨或氨源(例如乙酸铵)在已知条件下反应引入伯氨基。这些条件通常称为还原性胺化条件并且可以通过在合适的溶剂(如乙醇)中，在氢和催化剂(如钯)存在下或者在氢源如氰基硼氢化钠存在下反应来例证。
式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ的起始化合物是已知的，可以用本领域技术人员所公知的方法制备。杂芳环或部分饱和的环的还原可按本专业公知的还原吡咯，吡啶或吡嗪的方法进行。例如，吡啶环的还原用催化氢化方法在Adams催化剂存在下于酸性溶剂(例如乙酸)中进行。当需要阻止副反应时，可采用保护基团，所述保护基团的类型是本技术领域所公知的例如用于胺类的叔丁氧羰基或苄酯基，用于羧酸和膦酸酯基的C1-C6直链或支链烷基，烯丙基或苄基酯，以及用于醇类的甲硅烷基或酮缩醇型保护基。
上述方法中所用的某些词具有下述定义。
“烷基”是指含有1-8个碳原子的直链和支链的烷基链，常用的是乙基、丁基或异丙基。“金属取代的”是指通过例如将碳酸或膦酸的二烷基酯，即弱酸性化合物，与强碱(例如丁基锂、氢化钠或二异丙基酰胺锂)反应等方法，或者通过将卤化物与金属(例如锌-铜偶合物、镁、锂或钠)在惰性和其它适宜的溶剂中反应而形成的有机金属试剂。如此形成的试剂可通过添加其它金属化合物如氰化亚酮而进一步改良。
以下实施例用于说明本发明，并不意味着限制本发明。用叔丁醇(δ＝30.6ppm)作为内标在D2O中测出13C-NMR光谱。
实施例1顺式-3-(1-氧代-2-膦酰基乙基)-2-哌啶羧酸方法A
将0.415g顺式-1-(叔丁基氧羰基)-3-(2-二甲基膦酰基-1-氧代乙基)-2-哌啶羧酸异丙酯和0.38ml三甲基溴化甲硅烷的混合物在3ml氯仿中60℃下搅拌3小时。然后在真空中除去溶剂。然后将残余物溶解在5ml的水中并用0.10g氢氧化锂处理。在室温下搅拌3小时后混合物用水洗脱通过Dowex柱(50wx8H)。收集馏分，真空除去水，得到3-(1-氧代-2-膦酰基乙基)-2-哌啶羧酸的顺式/反式混合物(3∶2)，从水/乙醇中结晶，13C-NMR(PPm)20.9，22.5，25.6，27.1，43.6，45.2，45.7，46.6，50.0，50.5，58.9，59.7，173.0，173.8，211.1，211.2;和反式-3-(1-氧代-2-膦酰基乙基)-2-哌啶羧酸，从水/乙醇中结晶，m.p.184-186℃。
原料制备如下将12.5ml丁基锂(1.54M己烷溶液)和2.1ml甲基膦酸二甲酯[溶于20ml四氢呋喃(THF)中]的混合物在-78℃加到4.0g3-氯羰基-哌啶羧酸异丙酯(在20ml THF中)中。搅拌15分钟后添加饱和的氯化铵，加热混合物至室温。用硫酸钠干燥后，真空除去溶剂。残余物用乙酸乙酯/丙酮作为洗脱剂用硅胶柱层析，得到3-(2-二甲基膦酰基-1-氧代乙基)-2-哌啶羧酸异丙酯油状物。
将1.2g3-(2-二甲基膦酰基-1-氧代乙基)-2-哌啶羧酸异丙酯和0.2g10%铂/炭的混合物在15ml乙酸中在室温，300Kpa下氢化。混合物过滤并真空除去溶剂，残余物溶解在10ml二氯甲烷中并添加碳酸钾。15分钟后，添加0.82ml二碳酸二叔丁基酯，将混合物过滤并用乙酸乙酯作为洗脱剂经硅胶柱层析，得到顺式-1-(叔丁基氧羰基)-3-(2-二甲基膦酰基-1-氧代乙基)-2-哌啶羰酸异丙酯油状物。
方法B将0.425g顺式-3-(2-二乙基膦酰基-1-氧代乙基)-1，2-哌啶二羧酸二叔丁基酯和0.95ml溴代三甲基甲硅烷的混合物在60℃于5ml的氯仿中搅拌3小时，真空除去溶剂，残余物溶解在水中，并洗脱通过Dowex柱(50wx8H)，得顺式-3-(1-氧代-2-膦酰基乙基)-2-哌啶羧酸，从水/乙醇中结晶。13C-NMR(ppm)19.3，24.0，42.2，43.8，45.0，48.2，57.8，172.6，210.0，210.1.
原料制备如下将19.6g3-羧基-2-吡啶羧酸叔丁基酯和5g10%钯/炭(在250ml乙酸中)的混合物在300KPa氢化6小时。将混合物过滤并真空除去溶剂得顺式-3-羧基-2-哌啶羧酸叔丁酯油状物。
向7.7g顺式-3-羧基-2-哌啶羧酸叔丁酯、5.2ml三乙胺、100ml甲醇和50ml二氯甲烷的混合物中添加8.3g二碳酸二叔丁基酯。将混合物在室温下搅拌一夜，然后真空除去溶剂，得到油状产品。
将顺式-1-(叔丁基氧羰基)-3-羧基-2-哌啶羧酸叔丁基酯和4.1g1，1-羰基二咪唑(在50ml二氯甲烷中)的混合物在室温下搅拌一夜。真空除去溶剂，残余物溶解在250ml甲苯和10ml二氯甲烷中，并依次用75ml饱和柠檬酸液、75ml水和75ml饱和碳酸氢钠液洗涤。用硫酸钠干燥后，真空除去溶剂，得到油状产品。
将4.8ml丁基锂(在1.5M己烷中)和1，1ml甲基膦酸二乙酯和0，91g溴化镁醚合物(在10mlTHF中)的混合物于-78℃添加到1.3g顺式-1-(叔丁基氧羰基)-3-咪唑基羰基-2-哌啶羧酸叔丁基酯(在10ml THF中)。搅拌15分钟后，添加饱和的氯化铵液，将混合物升温至室温，用硫酸钠干燥后，真空除去溶剂。残余物用乙酸乙酯/己烷(3∶2)作为洗脱剂经硅胶层析，得到顺式-3-(2-二乙基膦酰基-1-氧代乙基)-1，2-哌啶二羧酸二叔丁基酯油状物。
实施例23-(1-氧代-3-磷酰丙基)-2-哌啶羧酸。
按前述的类似方法制备了3-(1-氧代-3-磷酰基丙基)-2-哌啶羧酸的顺式/反式混合物(4∶1)。
13C-NMR(ppm)19.0，20.8，21.2，22.7，24.3，26.2，35.3，37.1，44.4，45.0，46.5，48.4，58.2，58.9，172.5，172.9，214.9，215.0.
原料制备如下，即将2.3g3-氯羰基-2-吡啶羧酸异丙酯(在10ml甲苯中)在超声活化状态下添加到1.5gZn-Cu、10ml甲苯、2ml二甲基乙酰胺，5g二乙基膦酸β-碘乙基酯，100mg氯化钯和170mg三邻-甲苯基膦的混合物中。10分钟后，混合物在冰浴上冷却并添加50ml饱和碳酸氢钠液。将混合物过滤并用乙酸乙酯提取。硫酸钠干燥之后，真空除去溶剂。残余物用乙酸乙酯/丙酮作为洗脱剂经硅胶柱层析，得到顺式-3-(3-二乙基-磷酰基-1-氧代丙基)-2-吡啶羧酸异丙酯油状物。
实施例3顺式-3-(1-氧代-2-磷酰基乙基)-2-哌啶-羧酸异丙酯将0.2g顺式-1-(叔丁基氧羰基)-3-(2-二乙基膦酰基-1-氧代乙基)-2-哌啶羧酸异丙酯和0.3ml三甲基溴代甲硅烷的混合物在60℃于3ml氯仿中搅拌3小时。然后真空除去溶剂，残余物溶解在4ml水中并搅拌5小时。混合物用水洗脱通过Dowex柱(50Wx8H)，得到顺式-3-(1-氧代-2-膦酰基乙基)-2-哌啶羧酸异丙基酯，13C-NMR(ppm)20.9，23.1，23.2，25.6，43.3，44.9，46.7，50.2，58.7，75.2，171.1，211.1，211.2.
实施例4
3-(1-氧代-2-膦酰基乙基)-2-哌啶羧酸将0.20g3-(1-氧代-2-膦酰基乙基)-2-吡啶羧酸和0.20g10%铂/炭(在10ml水中)的混合物在室温、300Kpa下氢化1.5小时。将混合物过滤并真空除去溶剂。残余物用水洗脱通过Dowex柱(50Wx8H)，获得3-(1-氧代-2-膦酰基乙基)-2-哌啶羧酸。
实施例54-甲基-3-(1-氧代-2-膦酰基乙基)-2-哌啶羧酸将0.08g3-(2-二乙基-膦酰基-1-氧代乙基)-4-甲基-1，2-哌啶二羧酸二叔丁基酯和0.2ml三甲基溴代甲硅烷(在1ml氯仿中)的混合物在密封的玻璃瓶中于64℃加热4小时。真空除去溶剂并添加0.3ml水，混合物放置1小时。蒸发后，残余物用水洗脱通过阳离子交换树脂柱(Dowex 50Wx8H)。产品是立体异构体混合物，可以鉴别出其中主要成分是标题化合物，它具有以下特征1H-NMR signals(HDO at 4.74ppm as reference)3.82(d，J 4Hz，H-2)，3.72(t，H-3)，1.14(d，3H，4-Me).
原料制备如下将由相应的酸酐和叔丁醇制得的3-羧基-4-甲基-2-吡啶羧酸叔丁基酯(5.0g)，在10%Pd-C(3g)存在下在300Kpa于乙酸中氢化。过滤和蒸发溶剂后，得几乎是纯的3-羧基-4-甲基哌啶-2-羧酸叔丁基酯的残余物，将其在二氯甲烷和甲醇(3∶1)的混合物中用等量的三乙胺处理并加入等量的二碳酸二叔丁酯。反应15小时之后，真空蒸发掉溶剂，留下几乎是纯的3-羧基-4-甲基哌啶-1，2-二羧酸二叔丁基酯三乙基铵盐泡沫状物。该物质(0.7g)直接在冷却下用草酰氯(0.175ml)和5滴DMF(在25ml甲苯中)处理45分钟后，通过玻璃烧结过滤器过滤并蒸发溶剂。另一方面，用二氯甲烷/甲醇(98/2)作为洗脱剂，经硅胶柱层析也可纯化上述的酸，然后用氰尿酰氟处理将其转化成酸的氟化物。将酸的氯化物溶于THF中，在-70℃添加适当量的锂化甲膦酸二乙酯的THF溶液，搅拌10分钟后，添加饱和的氯化铵溶液，使混合物达到室温并用乙酸乙酯提取。硫酸钠干燥并除去溶剂，得到残余物，用乙酸乙酯/己烷(3∶2)作为洗脱剂经硅胶柱层析，获得3-(二乙基膦酰基-1-氧代乙基)-4-甲基-哌啶-1，2-二羧酸二叔丁基酯油状物(90mg)。
实施例6顺式-3-(1-羟基-2-膦酰基乙基)-2-哌啶羧酸。
将0.35g顺式-1-苄氧羰基-3-(1-羟基-2-膦酰基乙基)-2-哌啶羧酸铵盐和0.30g钯/炭(在15ml水中)的混合物在室温和300Kpa下氢化2小时。混合物过滤并真空除去溶剂。残余物于水/乙醇中结晶，得到顺式-3-(1-羟基-2-膦酰基乙基)-2-哌啶羧酸铵盐。
13C-NMR(ppm)20.6，22.6，34.1，35.8，38.5，38.6，44.9，63.3，70.4，174.8原料制备如下将22.6ml丁基锂己烷溶液(-1.37M)和4.7g甲基膦酸二乙酯(在50ml THF中)的混合物添加到5.45g3-甲酰基-2-吡啶-羧酸异丙酯的THF溶液(50ml，-60℃)搅拌1小时后，添加7g三甲基氯化铵，将混合物升温至室温。真空除去溶剂，残余物用丙酮作为洗脱剂经硅胶柱层析，得到3-(2-二乙基磷酰基-1-羟乙基)-2-吡啶羧酸内酯，油状物。
将1.0g3-(2-二乙基膦酰基-1-羟乙基)-2-吡啶羧酸内酯和0.2g氧化铂(在20ml乙酸中)的混合物在室温300KPa下氢化12小时。混合物过滤并真空除去溶剂。残余物溶解在20ml二氯甲烷中并添加饱和的碳酸氢钠液。混合物在0℃下搅拌并添加0.61ml氯甲酸苄酯。室温下搅拌3小时后，分出有机相，硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂。残余物用乙酸乙酯作为洗脱剂经硅胶柱层析，得到1-苄氧羰基-3-(2-二乙基膦酰基-1-羟乙基)-2-哌啶羧酸内酯油状物。将0.38g1-苄氧羰基-3-(2-二乙基膦酰基-1-羟乙基)-2-哌啶羧酸内酯和0.65ml三甲基溴甲硅烷的混合物在4ml氯仿中60℃下搅拌3小时。然后真空除去溶剂，残余物溶解在3ml水中并用0.10g氢氧化锂处理。室温下搅拌3小时后，混合物用1M氨水溶液洗脱通过Dowex柱(50Wx8H)，得到顺式-1-苄氧基羰基-3-(1-羟基-2-膦酰基乙基)-2-哌啶羧酸铵盐。
实施例73-(1-氧代-2-膦酰基乙基)-2-哌嗪羧酸将0.5g顺式-1，4-二(叔丁基氧羰基)-3-(2-二乙基膦酰基-1-氧代乙基)-2-哌嗪羧酸甲酯和1.25ml三甲基溴甲硅烷的混合物于5ml氯仿中在60℃下搅拌3小时。然后真空除去溶剂，残余物用0.20g氢氧化锂处理。室温下搅拌3小时后，混合物通过Dowex柱(50Wx8H)开始用水然后用1M氨水洗脱，获得3-(1-氧代-2-膦酰基乙基)-2-哌嗪羧酸铵盐的顺式/反式混合物(3∶2)。
13C-NMR(ppm)41.0，41.5，41.7，42.2，44.7，46.1，46.9，48.3，58.4，59.4，62.4，63.2，172.9，173.0，205.3，206.7.
原料制备如下将4.7ml丁基锂己烷溶液(1.44M)和1.0g甲基膦酸二乙酯THF溶液(10ml)的混合物添加到2.0g顺式-1，4-二(叔丁氧羰基)-2，3-哌嗪二羧酸二甲酯的THF溶液(20ml，-78℃)中。搅拌30分钟后，添加饱和的氯化铵溶剂，将混合物升温至室温并用氯仿提取。用硫酸钠干燥之后，真空除去溶剂。残余物用乙酸乙酯/己烷作洗脱剂经硅胶柱层析，获得顺式-1，4-二(叔丁氧基羰基)-3-(2-二乙基膦酰基-1-氧代乙基)-2-哌嗪羧酸甲酯油状物。
药物制剂按照公知的方法制备含式Ⅰ化合物的药剂。当化合物用作镇痛药时，将本发明之化合物溶解在适合于注射的液体稀释剂中。最好是将化合物溶解在等渗的氯化钠溶液中。当用于治疗惊厥，焦虑和大脑局部缺血时，可将它们以口服或直肠制剂的形式(例如片剂、胶囊、或栓剂)施用。为了生产含式1化合物的口服剂量单位形式的药物制剂，选择的化合物可与固体赋形剂(如乳糖或纤维素衍生物)、粘合剂(如明胶)以及润滑剂(例如硬酯酸镁)混合，然后压制成片剂。
直肠应用的剂量单位可以是溶液或混悬液，也可制备成栓剂形式。
口服应用的液体制剂可以是糖浆或混悬液形式，例如含约0.2%-20%(重量)本文所述活性物质的溶液。
非肠道给药的注射溶液可将本发明活性物质的药学上可接受的盐制成水溶液形式。这些溶液可含有稳定剂和/或缓冲剂，并以各种剂量单位的安瓿形式方便地提供。
施用于成人时本发明化合物的适宜的口服单位剂量为10-200mg，鞘内施用时为0.1-100μg。
生物学评价本发明的化合物显示出有价值的药理特性，例如阻断哺乳动物NMDA兴奋氨基酸受体。因而这些化合物可用于治疗对这种阻断敏感的病症，特别是惊厥、焦虑、大脑局部缺血和疼痛。这些作用在体外或体内如小鼠、大鼠、狗、猴的试验中得到证实。所述化合物可口服或非肠道给药。
对NMDA-型兴奋氨基酸受体的抑制作用在体外是通过测量大鼠脑纹状体组织的NMDA引起的3H-乙酰胆硷释放的抑制作用而确定(参见Lehnamm and Scatton，Brain Reseach 1982，252，77-89所述)。通过与对照组比较，用50μM NMDA刺激时3H-乙酰胆硷的释放百分数来表示纹状组织切片中NMDA引起的3H-乙酰胆硷释放的抑制作用。对NMDA型兴奋氨基酸受体的抑制作用还可以通过体外测定3H-CGS 19755与脑组织制备键合的抑制作用来确定(主要参照Lehman et al J.Pharmacol.Exptl.Therap.1988，246，65-75)。
本发明化合物的抗惊厥作用在体内是通过测定小鼠电震或NMDA诱发的惊厥的抑制作用而确定的(如最后叙述的对比文献中所述)。
所述化合物的镇痛效果是对大鼠和小鼠鞘内注射而测定的(主要按照Cahusac et al.Neuropharmacology 1984，23，719-24。
目前所知的实施本发明的最好方法是采用实施例1或6的化合物。
权利要求
1.式I的化合物及其水合物、药学上可接受的盐、碱加成盐(如金属盐)和各种立体异构体，式I为
式中，X是亚氨基、亚甲基、苯亚甲基、1，1-亚烯丙基，含有2-7个碳原子的1，1-亚烷基，或者X是D-E基，其中，D是环的一部分，为氮原子，E是含1-7个碳原子的直链或支链烷基或酰基、芳酰基、取代或未取代的烯丙基、苄基或炔丙基；Y是带有羟基或氨基的碳原子，或者是羰基；Z是由1至4个亚甲基构成的基团，或者是1，3-亚丙烯基或1，3-亚丙炔基；W是P(O)(OR1)(OR2)基，其中R1和R2各自独立是氢，C1-C16烷基、苯基取代的C1-C2烷基，酰氧甲基或酰氧乙基；当X在环中不含氮时，n为1或2，或者当X含氮时，n为2；而且上述每个化合物中的羧基可以被转变成药学上可接受的酯或酰胺。
2.根据权利要求1的化合物及其水合物、药学上可接受的盐和碱加成盐(如金属盐)、各种立体异构体，其中X是亚氨基，C1-C6烷基亚氨基、酰基亚氨基，亚甲基、1，1-亚乙基或1，1-亚丙基;Y是带有羟基的碳原子或者是羰基;Z是由1至3个亚甲基构成的基团或者是1，3-亚丙烯基或1，3-亚丙炔基;W是P(O)(OR1)(OR2)基，其中R1和R2各自独立为氢，C1-C16烷基、苯基取代的C1-C2烷基，酰氧甲基或酰氧乙基;当X在环中不含氮时，n是1或2，或者当x含有氮时，n是2;而且上述的每个化合物中的羧基可以被转变成药学上可接受的酯或酰胺。
3.根据权利要求1的式Ⅱ化合物及其水合物，药学上可接受的盐和碱加成盐(如金属盐)、和各种立体异构体，
Ⅱ其中X是亚氨基，C1-C4烷基亚氨基、酰基亚氨基，亚甲基、1，1-亚乙基或1，1-亚丙基;Y是带有羟基的碳原子或者是羰基;Z是由1至3个亚甲基构成的基团或者是1，3-亚丙烯基或1，3-亚丙炔基;W是P(O)(OR1)(OR2)基，其中R1和R2各自独立为氢，C1-C16烷基、苯基取代的C1-C2烷基，酰氧甲基或酰氧乙基;
4.根据权利要求1的化合物及其水合物，药学上可接受的盐和碱加成盐(如金属盐)、各种立体异构体，其中，X是亚甲基，Y是羰基，Z是亚甲基，W是P(O)(OR1)(OR2)基，其中R1和R2两者均为氢，n是2。
5.根据权利要求1的化合物，其中，X是亚甲基，Y是羟基亚甲基，Z是亚甲基;W是P(O)(OR1)(OR2)基，其中R1和R2两者均为氢，n是2。
6.一种具有抗惊厥作用的含权利要求1化合物的药剂。
7.一种具有镇痛作用的含权利要求1化合物的药剂。
8.一种具有抗大脑局部缺血作用的含权利要求1化合物的药剂。
9.权利要求1的化合物用于制备具有镇痛作用的药剂。
10.权利要求1的化合物用于制备具有抗局部缺血作用的药剂。
11.权利要求1的化合物用于制备具有大脑抗惊厥作用的药剂。
12.制备式Ⅰ化合物及其水合物、药学上可接受的盐、碱加成盐和各种立体异构体的方法，式Ⅰ为
Ⅰ式中X、Y、Z、W和n的定义与权利要求1中相同;所述方法包括A)将式Ⅲ的化合物与金属取代的烷基膦酸二烷基酯反应，生成的化合物用常规方法还原，然后除去保护基，式Ⅲ为
Ⅲ式中X和n的定义同前，L是适宜的离去基团，R是多至10个碳原子的烷氧基或二烷基氨基，A表示芳族的或部分未饱和的环;或者(B)将Ⅳ化合物与金属取代的烷基膦酸反应，然后除去保护基，式Ⅳ为
Ⅳ式中X、L、R和n定义同前;或者(C)将式Ⅴ或Ⅵ的卤代酮与亚磷酸三烷基酯或与金属取代的膦酸二烷基酯反应，然后除去保护基，式Ⅴ或Ⅵ为
式中X、R、A和n定义同前，Q是离去基团;或者(D)将含磷侧链中含有酮官能团的方法A)或B)之一得到的部分保护的中间体与氨或氨源反应。
13.诱导止痛、治疗惊厥或大脑局部缺血的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物包括人施用有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及式I化合物及其制备方法、制剂和用途，它们用作止痛剂、抗惊厥剂和抗局部缺血剂，式I为
文档编号C07F9/6509GK1061595SQ9111092
公开日1992年6月3日 申请日期1991年11月5日 优先权日1990年11月15日
发明者A·E·A·克拉松, E·B·-M·施旺 申请人:阿斯特拉公司