专利名称：血管紧张肽Ⅱ拮抗剂的制作方法
人们已经认识到血管紧张肽Ⅱ激素系最强的加压素之一，能够引起哺乳动物的高血压。血管紧张肽原酶在血浆蛋白质底物血管紧张肽原上作用的结果产生失活的十肽，即血管紧张肽Ⅰ，由非选择性血管紧张肽转化酶(ACE)将其转化，则变成活性激素血管紧张肽Ⅱ。例如，参见Regoli等人，Pharm.Rev.，26，69(1974)。
血管紧张肽Ⅱ引起血管收缩并刺激醛甾酮分泌作用(通过肾上腺)结果提高了血量和血压。因此血管紧张肽Ⅱ的抑制剂可用于治疗高血压，充血性心力衰竭，与糖尿病或高血压肾病相关的肾机能不全和青光眼。见Garrison等人，在The pharmacological Basis of Therapeutics，第八版，Eds.A.G.Gilman，E.S.Goodman，T.W.Rall，A.S.Nies，和P.Taylor Pergamon Press，纽约，1990P 761-762;和Dzau V.J.，The New Eng.J.Med. 3241124-1130(1991)。
血管紧张肽Ⅱ还可作用于其它器官如脑(Fitzsimmons，Rew.Physiol.Biochem.Pharmacol.，87，117(1980)。因此血管紧张肽Ⅱ拮抗剂可用于提高因一些与年龄老化有关的脑力损伤，Alzheimer病症状影响的患者的认识能力，和治疗认识紊乱如焦虑，见Dennes等人Brit.J.Pharmacol.10588p(1992.4);和Barnes，J.M.等人FASEB J.5678(1991.3.)。
另外，血管紧张肽Ⅱ作用于包括肾、肝和卵巢的多种腺组织上。血管紧张肽Ⅱ拮抗剂用于治疗这些组织与血管紧张肽Ⅱ活性过量或失调有关的症状，紊乱，或疾病。血管紧张肽Ⅱ拮抗剂还可用于治疗由非-甾族消炎药引起的肾损伤。
血管紧张肽Ⅱ可主要调节细胞生长和分化的速率。因此血管紧张肽Ⅱ抑制剂可用于治疗以过量细胞繁殖为特点的紊乱，如心瓣再狭窄。例如见Naftilan等人，J. Clin.Invest，83，1419(1989)，Kauffman等人Life Sciences 49223-228(1991)，和Jackson等人，Nature，335，437(1988)。
某些抗高血压剂实际系能阻断血管紧张肽Ⅱ(它能引起血压升高)形成的ACE的抑制剂，不久前，血管紧张肽Ⅱ的肽和非肽受体拮抗剂已经公开，参见例如，EPO专利公开申请253310和引入本文的参考文献，以及Chiu等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，250，867(1989)。虽然这些公开的内容对提示血管紧张肽Ⅱ的生理作用很重要，但由于其不完全拮抗活性，或是代谢稳定性差(或是两者)，极大的限制了它们的治疗用途。
本发明提供了新的有潜力及有效的，在体内受体部位拮抗血管紧张肽的化合物，因此可用于治疗与血管紧张肽Ⅱ活性过量或失调有关的症状，如高血压、充血性心力衰竭，认识紊乱，与糖尿病或高血压肾病有关的肾机能不全，青光眼。由非甾族消炎剂引起的肾损伤和心瓣再狭窄。
本发明提供式Ⅰ化合物
和其适于药用的盐或溶剂化物，其中R1为CO2H，SO3H，PO3H2，CONHSO2R8，或5-四唑基;
R2为H，-OH，-OCOCH3，卤素，C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基;
R3为
X为-(CH2)mCONH-，-(CH2)mNHCO-，-CH2-，-O-，-NH-，-(CH2)mCO-;
R4为 ，C4-C9直链烷基，或C4-C9直链三氟烷基，条件为当R4为C4-C9直链烷基或三氟烷基时，R3必需是(a)或(d);
R5为H，C1-C5烷基，C1-C5三氟烷基，(CF2)nCF3，苯甲基，-(CH2)mN(C1-C3烷基)2，-(CH2)mNH(C1-C3烷基)，-CH2-1-吡咯烷，-(CH2)nCO2H或-(CH2)r ;
R6为(CH2)pR1，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4三氟烷基)，-COO(C1-C4烷基)，-COO(C1-C4三氟烷基)，-CONH(羟基-C1-C4烷基)，
R7为C4-C9直链烷基，C4-C9直链三氟烷基，C4-C9直链烯基，或C4-C9直链三氟烯基;
R8为苯基，C1-C4烷基取代苯基，C1-C5烷基，或C1-C5三氟烷基;
R9为(CH2)pR1，或C1-C4烷基;
R10为H或C1-C3烷基;
R11为H，C1-C4烷基，卤素，或-(CH2)r苯基;
R12为H，-(CH2)pR1，C1-C7烷基，C1-C7三氟烷基，卤素，取代或未取代苯基，3-吡啶基，2-嘧啶基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，取代或未取代的稠合双环，取代或未取代的稠合三环，或当m为0，为4，4-亚乙二氧基;
R13为O或S;
R14为H或CH3;
R15为H或-(CH2)qR16;
R16为OH，NH2，或CO2H;
R17为H，OH，C1-C4烷氧基，CO2H，SO3H，PO3H2，CONHSO2R8，或四唑基;
Y为天然存在的氨基酸R基;
X′为-O-，-(CH2)p-，或-S-;
m分别为0或1;
n分别为1，2或3;
p分别为0，1，2，3或4;
q为1，2，3，或4;
r分别为0，1，2，或3;
条件为当R6为(l)或(m)，且R12不为H时，(m)的羧基或(l)的四唑基位于2位;并且当R6为(l)或(m)，m是O，且R12是H时，(m)的羧基或(l)的四唑基位于2位或3位。
本发明还提供了治疗高血压的方法，其中包括根据治疗需要给哺乳动物施以抗高血压有效量的式Ⅰ化合物。
本发明进一步提供了治疗充血性心力衰竭与高血压或糖尿病肾病有关的肾机能不全，心瓣再狭窄，由非甾族消炎剂引起的肾损伤，焦虑症，和青光眼的方法，其中包括根据治疗需要对哺乳动物施以抗高血压效量的式Ⅰ化合物。
另外，本发明提供了提高认识能力的方法，其中包括根据提高的需要对哺乳动物施用药物学有效量的式Ⅰ化合物。
还提供了含有式Ⅰ化合物和一或多种药用可接受的赋形剂、载体，或稀释剂的药用制剂。
本发明的另一个方面是制备式Ⅰ化合物的中间体化合物，这些中间体用式Ⅱ表示。
其中R1′为 NO2，羧基，或经保护的羧基;
R2′为
R2，R5和R10和前述定义相同。
本发明另一方面是其中R2′是(S)的式Ⅱ化合物的制备方法，其中包括a.使式Ⅲ化合物 (其中R22是溴，碘，-CH2-溴，或-CH2-碘;和R19是吲哚保护基)与选自烷基锂，MgBr2或Mg，ZnCl2或Zn，或氯化二异丁基铝的试剂反应，制备式Ⅳ化合物。
其中M分别是LiR22，MgR22，ZnR22或Al(异-丁基)2;
b.在质子惰性溶剂中，在Ni(O)或Pd(O)复合催化剂的存在下，使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应， 其中R2为H，-OH，-OCOCH3，卤素，C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基，R20为经保护的羧基，氰基，硝基或甲氧基，位于R4的邻位或对位;且R24是溴或碘，生成式Ⅵ的吲哚 其中X″为-CH2-;m为0或1;且R2和R20如前述相同定义;
c.分离式Ⅵ化合物;和d.将式Ⅵ化合物去保护基。
如前所述，本发明提供在体内受体位点具有血管紧张肽Ⅱ拮抗作用的式Ⅰ化合物。本发明优选的化合物是那些其中R1为5-四唑基;R2为H;R3为(a)或(d);和R4含有L-脯氨酸衍生物的式Ⅰ化合物。特别优选的化合物是式Ⅰa的化合物 其中R7是C4-C9直链烷基，X′是-O-;m是1;且R12是取代或未被取代的苯基，取代或未被取代的稠合双环，或取代或未被取代的稠合三环。
最优选的化合物是其中X′是-O-，且R12是下式取代苯基的化合物 其中R30为-(CH2)pR1，-O(CH2)pR1，-SO2NR31R32，-(CH2)pCONR31R32，-(CH2)pNR33SO2(C1-C4烷基或C1-C4三氟烷基)，或选自咪唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噁唑基或噁唑基的杂芳基，所述的杂芳基可被-(CH2)pR1任意地取代;R31和R32分别是H，C1-C4烷基，-(CH2)pCO2H，或与它们所连结的氮一起形成杂环，该杂环选自由吡咯烷基或哌啶子基组成的基团，所述的杂环可被-COOH任意地取代;R33是H或C1-C4烷基。
特别优选的化合物的例子包括下述化合物1-[1-氧-2-[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺-(4-甲氧苯氧基)-L-脯氨酸1-[1-氧-2-[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺-(4-亚甲基磷酸)-苯氧基)-L-脯氨酸1-[1-氧-2-[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺-(4-羧苯氧基)-L-脯氨酸1-[1-氧-2-[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺-(4-羧甲基苯氧基)-L-脯氨酸1-[1-氧-2-[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺-(4-硫代甲氧苯氧基)-L-脯氨酸1-[1-氧-2-[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺-(4-叔-丁氧基苯氧基)-L-脯氨酸1-[1-氧-2-[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺-(4-甲基磺酰基-苯氧基)-L-脯氨酸1-[1-氧-2-[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺-(5-苯并呋喃氧基)-L-脯氨酸1-[1-氧-2-[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺-(2-萘氧基)-L-脯氨酸术语“C1-C3烷基”，“C1-C4烷基”，“C1-C5烷基”，“C1-C7”，和“C1-C9烷基”分别代表具有一至三、四、五、七，或九个碳原子的环，直链或支链烷基，各自如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，1-甲基丁基，1-乙基丙基，新戊基，叔戊基，环戊基，正-己基，异己基，环己基，环己基甲基，4-甲基己基，正-庚基，叔庚基，异-庚基等等。
术语“羟-C1-C4烷基”为被羟基取代的C1-C4烷基。优选的羟基-C1-C4烷基为式HO(CH2)q-，其中q是1至4。
术语“C1-C4三氟烷基，”“C1-C5三氟烷基，”和“C1-C7三氟烷基”分别代表具有一至四、五或七个碳原子其中的伯碳原子被氟取代的直链或支链烷基。
术语“C4-C9直链烷基”代表具有四至九个碳原子的直链烷基。“C4-C9直链烷基”的例子包括正-丁基，正-戊基，正-己基，正-庚基，正-辛基，和正壬基。
术语“C4-C9直链三氟烷基”代表其中伯碳原子被氟取代的C4-C9直链三氟烷基。
术语“C1-C4烷氧基”和“C1-C7烷氧基”代表通过-O-键共价键合于母体部分的C1-C4烷基或C1-C7烷基。
术语“C1-C4三氟烷氧基”和“C1-C7三氟烷氧基”代表通过-O-键共价键合于母体部分的直链或支链C1-C4三氟烷基或C1-C7三氟烷基。
术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘。
术语“C4-C9直链烯基”代表具有四至九个碳原子和一个双键的直链烷基。“C4-C9直链烯基”的例子包括正-丁烯基、正-戊烯基、正-己烯基，正-庚烯基，正-辛烯基和正-壬烯基。
术语“C4-C9直链三氟烯基”代表其中伯碳原子被氟取代的C4-C9直链烯基。“C4-C9直链三氟烯基”的例子包括4-三氟-正-2-丁烯基，5-三氟-正-2-戊烯基，6-三氟-正-3-己烯基，7-三氟-正-4-庚烯基，8-三氟-正-6-辛烯基，和9-三氟-正-5-壬烯基。
术语“-(CH2)pR1”代表键合于R1的直链烷基，支链烷基，或直链烯基或当p为零时代表R1。“-(CH2)pR1”的例子包括其中直链烷基，支链烷基或直链烯基部分含亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、甲基亚乙基、乙基亚乙基、2-甲基三亚甲基、亚乙烯基、亚丙烯基、和亚丁烯基的基团。
术语“取代或未取代苯基”代表苯基或可被一个或多个选自以下的基团取代的苯基-(CH2)pR1，-O(CH2)pR1，-(CF2)pCO2H，-CONH2，C1-C7烷基，C1-C7三氟烷基，卤素，-(CH2)pOH，氰基，苯基磺酰基，苯基，硫苯基，硫苯基，硫羧基，C1-C7三氟烷氧基，C1-C7烷氧基，-S(C1-C4烷基)，-SO(C1-C9烷基)，-SO(C1-C9烷基)，-SO2(C1-C9烷基)，-SO2NR31R32，-(CH2)pR31R32，-(CH2)pNR33SO2(C1-C4烷基或C1-C4三氟烷基)，或由选自咪唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噁唑基，或噁唑基的杂芳基所取代，所述杂芳基又可被-(CH2)pR1任意地取代;上述R31和R32分别是H;C1-C4烷基，-(CH2)pCO2H，或与其键合的氮原子一起形成杂环，该杂环选自由吡咯烷基或哌啶子基组成的基团，所述的杂环可被-COOH任意地取代;R33是H或C1-C4烷基。优选的取代或未取代的苯基是被一个取代基(优选-(CH2)pR1)取代的苯基。
术语“稠合双环”代表下式的稳定的稠合环系 其中Z代表取代或未取代的，饱和或不饱和的5或6元环，所述的环具有零至三个相同或不同的杂原子，它们选自由硫，氧和氮组成的一组杂原子;且当Z含有两个相邻碳原子时，相邻的碳原子可形成式-CH＝CH-CH＝CH-基;条件是(1)当杂环为5元时，包含的杂原子不多于一个硫或两个氧原子，而不同时含两者;(2)当杂环为6元时，不存在硫和氧;和(3)当杂环含有硫或氧原子时，在所述硫或氧原子相邻的碳原子上连接苯并稠合环。稠合双环可与能形成稳定结构的任何碳原子连接，稠合双环可被一或二个分别选自以下的基团取代-(CH2)pR1，-O(CH2)pR1，-(CF2)pCO2H，C1-C7烷基，C1-C7三氟烷基，卤素，-(CH2)pOH，氰基，苯基亚磺酰基，苯基，苯硫基，硫羧基，C1-C7三氟烷氧基，C1-C7烷氧基，-S(C1-C4烷基)，-SO(C1-C9烷基)，-SO2(C1-C9烷基)，-SO2NR31R32;-(CH2)pCONR31R32，-(CH2)pNR33SO2(C1-C4烷基或三氟烷基)，或由选自咪唑基、三唑基、四唑基，噻唑基，异噁唑基，或噁唑基的杂芳基取代，所述的杂芳基可被-(CH2)pR1任意取代;上述R31和R32分别为H，C1-C4烷基，-(CH2)pCO2H，或同其相键合的氮原子一起形成由选自吡咯烷基或哌啶子基所组成的杂环，所述的杂环可被-COOH任意地取代;R33为H或C1-C4烷基。
术语“稠合三环”代表下式的稳定稠合三环系 其中Z′代表饱和或不饱和5元环，所述环具有零或一个杂原子，它们选自由硫，氧，和氮所组成的杂原子;W代表取代或未取代，饱和或不饱和6元环，所述的环具有零至三个氮原子。稠合三环在能够形成稳定结构的任何碳原子上相连。稠合三环可被一或二个分别选自以下的基团取代，-(CH2)pR1，-O(CH2)pR1，-(CF2)pCO2H，C1-C7烷基，C1-C7三氟烷基，卤素，-(CH2)pOH，氰基，苯基亚磺酰基，苯基，苯硫基，硫羧基，C1-C7三氟烷氧基，C1-C7烷氧基，-S(C1-C4烷基)，-SO(C1-C9烷基)，-SO2(C1-C9烷基)，-SO2NR31R32;-(CH2)pCONR31R32，-(CH2)pNR33SO2(C1-C4烷基或三氟烷基)，或由选自咪唑基、三唑基、四唑基，噻唑基，异噁唑基，或噁唑基的杂芳基取代，所述的杂芳基可被-(CH2)pR1任意取代;上述R31和R32分别为H，C1-C4烷基，-(CH2)pCO2H，或同其相键合的氮原子一起形成由选自吡咯烷基或哌啶子基所组成的杂环，所述的杂环可被-COOH任意地取代;R33为H或C1-C4烷基。
术语“C1-C4烷基取代的苯基”代表用前述定义的C1-C4烷基在任何位置取代的苯基。
术语“天然存在的氨基酸R基”代表天然存在的氨基酸的可变区域，并且是现有技术中已知的。例如，参见，Lehninger A.L.Biochemistry，第二版，Worth Publishers， p 73-75，1975。
本说明书中所用的术语“羧基保护基”指羧酸基的酯衍生物之一，通常当化合物其它官能团上进行反应时，用它们来阻断或保护羧酸基团，只要羧酸的衍生物对随后的反应条件稳定，且能够在不破坏分子其余部分的适当时机除去，使用何种羧基保护基并不重要。参见E.Haslam，Protective Groups in Organic Chemistry，J.G.W.McOmie，Ed.Plenum Press，纽约，N，Y.，1973，5章和T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Son，纽约，N.Y.，1981，5章。相关的术语“经保护的羧基”，指保护的羧基基团。
术语“酯基”是现有技术中已知的，优选的酯基是C1-C4烷基，特别是甲基或乙基的酯基。
本说明书中采用的术语“氨基保护基”指氨基取代基，通常要在化合物其它官能团上进行反应时，用来阻断或保护氨基官能团的基团。只要氨基的衍生物对随后的反应条件稳定且能够在不破坏分子其余部分的适当时机除去，使用何种氨基保护基并不重要的。参见J.W.Barton，Protective Groups in Organic Chemistry，J.G.W.McOmie，Ed，Plenum Press，纽约，N.Y.，1973，2章，和T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，纽约，N.Y.，1981，7章，相关的术语“经保护的氨基”定义为经前述的氨基保护基取代的氨基。
由于式Ⅰ化合物中的酸性羧酸，磺酸，磷酸，或四唑部分，则式Ⅰ化合物包括其药用可接受的碱的加成盐。上述盐包括那些从元机碱如铵和碱和碱土金属氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢钠，等等衍生的盐，以及从有机胺碱如脂族和芳族胺，脂族二胺，羟基胺基醇衍生的盐，等等。因此用于制备本发明盐的碱包括氢氧化铵，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钙，甲胺，二乙胺，亚乙基二胺，环己胺，乙醇胺等等。形成的钾和钠盐是特别优选的。
因为有杂环部分的R3，式Ⅰ化合物也可以以药用可接受的酸加成盐存在，通常使用的形成上述盐的酸包括无机酸如氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸和磷酸，以及有机酸如对甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，对溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸的乙酸，和有关的无机和有机酸。上述药用可接受的盐因此包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，2-丁炔-1，4-二酸盐，3-己炔-2，5-二酸盐，苯甲酸盐，氯代苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，二甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，苯甲酰氨基乙酸盐，β-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，扁桃酸盐等等。
式Ⅰ化合物药用可接受的盐也可以多种溶剂化物存在，如与水，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯等等。也可制备上述溶剂化物的混合物。上述溶剂化物来源可来自结晶的溶剂，即制备或结晶的溶剂所固有的，或自外引入上述溶剂中。
已发现式Ⅰ化合物存在多种立体异构体形式，本发明不限定任何具体的异构体，而包括所有可能的单独异构体或其混合物。
其中在R1′部分含有氰基的式Ⅱ化合物，可通过已知方法被转化成或是5-四唑基终产物(R1是四唑基)，羧酸终产物(R1是羧酸)或是其盐，式Ⅰ中R1四唑基部分可在非活性高沸点溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，优选在大约60-125℃温度下，通过用碱金属叠氮化物如叠氮化钠，氯化铵或三乙胺盐酸化物和(任意的)氯化锂处理氰基中间体而制备。用三-(正-丁基)锡叠氮化物或四甲基胍鎓叠氮化物，在净相或在如四氢呋喃，二甲氧乙烷，二乙氧乙烷等等溶剂中，来代替碱金属叠氮化物、氯化铵，氯化锂，和DMF也是优选的。
通过水解式Ⅱ(R1′含氰基)的氰中间体，制备式Ⅰ的羧酸。该水解反应包括在碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在乙醇水溶液中，加热氰基衍生物。采用常规方法将游离酸或四唑与适当的碱反应制备终产物羧酸和四唑的盐。
其中在R1部分含有磺酰胺的式Ⅰ化合物，可通过常规技术，转化R1的羧酸成酰氯，然后使酰氯与烷基磺酰胺反应而制备。
通过现有技术中的已知的方法，其中含有烷氧基部分(R2是烷氧基)的式Ⅰ化合物，可容易地转化成式Ⅰ的羟基化合物。例如，烷氧基可用三溴化硼裂解形成羟基部分。
采用常规的手段可分离上述反应中的所需产物，且优选用色谱法。柱色谱是优选的方法，硅胶高压柱色谱和高压反相色谱提供了纯化终产物的最有效方法。此外，也可使用酸，四唑，或盐的结晶法纯化所需最终产物。
制备式Ⅰ的苯并咪唑，取代苯并咪唑，吲哚和取代吲哚的一个方法包括如图解1归纳的，将式Ⅱ中间体与烷基化试剂Ⅶ进行烷基化反应。
图解1
其中R1′，R2′和R4如前述定义(如果R4是 ;R5是-(CH2)pR1)。可是，如果R1含有羧基，它将被保护成酯。如果R1是四唑，上述反应优选用腈进行，且随后将腈转化成四唑。当制备式Ⅰ的苯并咪唑时，优选的酯是2-(2-羟乙基)吡啶。R7如前述相同定义。
L是良好离去基如氯、溴、碘、甲磺酰基、甲苯磺酰基等等。L也可是羟基或其它可容易通过已知技术转化成良好离去基的前体，例如羟基可容易地转化成磺酸酯如甲磺酸酯，即通过羟基与甲磺酸酐反应而生成甲磺酸酯离去基。
反应通常包括大约等摩尔量的两种试剂，虽然也采用其它比例，特别是其中烷基化试剂过量也是有效的。采用现有技术已肯定的方法，即反应最好在极性质子惰性溶剂中，采用碱金属盐或其它这类烷基化条件来进行。当离去基是溴或氯，加入催化量的碘盐，如碘化钾可加快反应速度。优选的反应条件包括下述溴化锂和二甲基甲酰胺，氧化铝载氟化钾(在二甲基甲酰胺中)，在二甲基甲酰胺中的碳酸氢钠，在二甲基甲酰胺中的氢化钠，碳酸钾，碘化钾和或是甲基乙基酮或丙酮。反应温度优选从大约室温至大约反应混合物的回流温度。当升温反应时，反应通常在1-4小时完成。
当R5是保护基如酯，该酯可容易地根据现有技术已知方法转化成酸。例如，可用碱水溶液如2N NaOH甲醇液水解酯部分。用5N HCl使pH降至3.0，然后可用常规手段提取酸产物。
当R6是保护基如腈时，通过现有技术已知的方法并如前面讨论的，腈可被转化成四唑衍生物或羧酸。
制备在R4部分含有咪唑基烷基酸或咪唑基烷基的式Ⅰ化合物(R6为(f))的一个方法包括，将式Ⅱ中间体与含有咪唑衍生物的烷基化试剂Ⅸ，如图2归纳的进行烷基化反应
图解2 R1′，R2′，R1，R7，R9和L与前述定义相同，R18是咪唑保护基如苯甲基、三苯甲基，甲氧基甲基，二乙基甲基，二甲基Sulfonamoyl，或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基。在偶合过程中，优选将咪唑加以保护。见Jones，J.Am.Chem.Society 71383(1949)，Kirk，J.Org.Chem.43438(1978)和Turner等人J.Org.Chem.565739(1991)。
该反应进行与图解1条件基本相同。反应通常包括等摩尔量的两种试剂，虽然也采用其它比例，特别是其中烷基化试剂过量时，也是有效的。用现有技术已肯定的方法，反应最好在极性质子惰性溶剂中，采用碱金属盐或其它这类烷基化条件进行。当离去基是溴或氯，加入催化量的碘盐，如碘化钾可加快反应速度。优选的反应条件包括下述溴化锂和二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺中的氧化铝载氟化钾，在二甲基甲酰胺中的碳酸氢钠，在二甲基甲酰胺中的氢化钠，碳酸钾，碘化钾，和或是甲基乙基酮，或丙酮。反应温度优选从大约室温至大约反应混合物的回流温度。
咪唑保护基(R18)可作为上述烷基化反应的一部分裂解掉。如果裂解不了，则必需进行去保护反应除去保护基。通过现有技术已知的方法，可将咪唑去保护基。例如，在60-70℃用2N盐酸处理该化合物可除去三苯甲基阻隔基。见Kelly等人，J.Med，Chem.20721-723(1977)。一旦咪唑保护基被除去，通过现有技术已知的和前述讨论的烷基化反应，取代基R9可加到咪唑上。
制备在R4部分含有四唑基烷基酸的式Ⅰ化合物(R6为(g))的方法类似于图解2的反应，包括将式Ⅱ中间体和含有四唑衍生物的烷基化试剂Ⅸ进行烷基化反应。
制备其中m是1的式Ⅰ化合物和一个方法归纳于图解3。
图解3 R1，R2，R3，R4，X和R2′与前述定义相同。优选如果R3含有羧基部分(即，R4含有羧基)应在反应过程中被加以保护。
通过将化合物Ⅺ与羧酸反应可制备含有碳酰胺键的式Ⅰ化合物(X为-(CH2)mCONH-)。例如，与R1中的四唑部分形成碳酰胺键，化合物Ⅺ与2-四唑-5-基-苯甲酸偶合。
采用常规的技术，通过将含硝基式Ⅱ化合物进行加氢反应可制备化合物Ⅺ。例如，在醇如乙醇中的钯/碳上把硝基加氢形成胺(化合物Ⅺ)。
通过偶联羧酸与胺的几种已知方法的任何一种可以完成化合物Ⅺ和取代苯甲酸之间的偶联反应。
例如，羧酸可被转化成酰卤，特别是酰氯，然后与胺反应提供酰胺键。任意地在质子惰性的非活性溶剂中，用亚硫酰氯或草酰氯之类试剂处理，可完成酸转换成相应的酰氯的反应。优选的结合包括用酰氯处理，接着在四氢呋喃中，在碳酸钾存在下与胺反应，或草酰氯与羧酸反应，接着在二甲基甲酰胺和三乙胺或二异丙基乙胺中加胺。也可以以酸盐的形式引入胺，且与非活性碱一起加入，这样，胺的盐酸盐可与三乙胺，吡啶等等一起加入。
此外，也可使用其它酰胺缩合试剂，如1，1-羰基二咪唑或1，3-二环己基碳化二亚胺这些试剂通常在非活性高沸点溶剂，如二甲基甲酰胺中使用，且任意地存在如二异丙基乙胺，羟基苯并三唑等等试剂以促进反应。
通过胺(化合物Ⅺ)与相应的酸酐反应，也可形成碳酰胺型键，当R1中酸部分是磺酸或羧酸时此反应特别有用。例如，1，2-苯二羧酸酐或1，3-异苯并呋喃二酮可与胺反应形成R1为羧酸的碳酰胺型键。同样的，将磺基苯甲酸酐与胺反应形成R1为磺酸的碳酰氨型键。同样的，将磺基苯甲酸酐与胺反应形成R1为磺酸的碳酰氨型键，则制备出磺酸化合物。在一种或多种非活性溶剂，如四氢呋喃或乙腈中混合两种试剂，这些反应则可以完成。该反应是制备含有碳酰胺键的式Ⅰ化合物的优选的方法。酸酐可容易地被烷氧基，羟基或-OCOCH3取代，形成所需的R2部分，并如上面所述进行反应。
此外，酸酐可以与一当量的乙醇反应以生成单酸单酯，通过以前讨论的方法，它可以与化合物Ⅺ偶合联。
在R1部分含有四唑基和碳酰胺型键(X为-(CH2)mNHCO)的式Ⅰ化合物，可采用类似的反应条件，但使羧基部分(化合物Ⅻ)与邻氨基苯甲腈反应制备。如前所述一旦偶联完成，腈可容易地转化成四唑基或羧基部分。
通过已知的方法，可形成胺型键(X是-NH-)，例如，在化合物Ⅺ和含溴的化合物如2-溴苯甲腈上可进行Ullman反应，以形成式Ⅰ化合物。典型的Ullman条件包括在吡啶或二甲基甲酰胺中在青铜和氯化铜存在下使试剂反应。
使用化合物Ⅺ的羟基类似物，通过Ullman反应也可制备醚键(X为-(CH2)mO-)。在反应中优选酸部分被加以保护。
吲哚或吲唑的式Ⅰ化合物的酮键(X为-(CH2)mCO-)可通过如图解4所述，偶联化合物ⅪⅤ和取代的苯碳醛而制备。
图解4
R25定义为被保护的羧基，被保护的硫醇基，被保护的膦基、噁唑啉，或氰基。优选R25被保护作盐或酯。R26是C或N。R2和m与前述定义相同。可是如果R2定义为OH，在偶联反应中必需将其加以保护。优选在进行偶联时羟基被保护为烷氧基，且随后如前面讨论的进行去保护反应。如Greene，Protecting Groups of Organic Synthesis，218-270(1981)所述，R19是吲哚保护基。R21是卤素。
在金属卤素互换中，化合物ⅩⅣ与锂化试剂如烷基锂(例如，丁基锂)反应。所得的锂化吲哚(litho indole)中间体然后可与苯碳醛(化合物ⅩⅢ)反应，并通过常规方法氧化以提供所需的中间体ⅩⅤ。反应最好在质子惰性溶剂中以大约等摩尔比例的反应物进行反应，通过现有已知技术或前述讨论的方法，可除去保护基(R25和/或R19部分)。
苯并咪唑或氮杂苯并咪唑的式Ⅰ化合物的酮键(X为-(CH2)mCO-)可如图解5所述制备。
图解5
R28是H或卤素，R2，m和R26与前述定义相同。可是，如果R2定义为OH，在偶联反应中它必须被保护。优选将羟基保护为烷氧基，且随后进行去保护反应。化合物ⅩⅧ的制备可通过化合物ⅩⅦ与前面讨论的锂化试剂反应生成相应的锂化中间体，此后锂化中间体可与ⅩⅥ化合物，酰氯反应，以生成优选在邻位带有酮键的噁唑啉化合物ⅩⅧ。
此外，对位噁唑啉化合物ⅩⅧ的制备，可通过将化合物ⅩⅦ与酰氯进行弗瑞德-克来福特酰化反应。弗瑞德-克来福特酰化反应最好在路易斯酸，如氯化铝存在下，在非活性溶剂如二氯甲烷中进行。
通过现有技术已知方法，噁唑啉可被转化成羧基部分或氰基。见Meyers等人，J.of.Am.Chem.Soc.977383-7385(1975，12月)。
通过常规的方法可将化合物ⅩⅧ加氢，进一步如图解10所述，以形成式Ⅰ的苯并咪唑或取代苯并咪唑。
羧酸氨衍生物的式Ⅰ化合物的制备方法归纳于图解6。
图解6 →式Ⅰ的羧酰氨衍生物化合物ⅩⅨ是其中R6含有羧酸的式Ⅰ化合物。式Ⅰ的羧酰氨衍生物包括，例如，其中R5定义为(h)，(i)，(j)，(k)，(l)，(m)，(n)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4三氟烷基)，-CONH(羟基C1-C4烷基)。化合物ⅩⅩ是生成所需式Ⅰ羧酰胺衍生物的适当的胺。
化合物ⅩⅨ和胺之间的偶联反应是常规的羧酸和胺之间的偶联反应。优选如果胺含有羧基，在反应中应用现有技术中已知的保护基来保护该羧基。另外，如果胺是羟基脯氨酸衍生物，则可制成内酯于偶联反应中来保护该羧基。
通过几种已知方法任何一种，羧酸和胺之间的偶联反应可完成。图解中优选的方法是使用酰胺缩合试剂，1，3-二环己基碳化二亚胺，在非活性高沸点溶剂，如二甲基甲酰胺中，在羟基苯并三唑存在下反应。
通过化合物ⅩⅨ的酰氯与适当的醇反应可以制备式Ⅰ的烷基酯或三氟烷基酯(R5为-COO(C1-C4烷基)或-COO(C1-C4三氟烷基)。例如，酰氯可与三氟丁醇反应，形成三氟丁基酯。该偶联反应可通过现有技术已知的方法完成，反应一般在存在非活性碱如三乙胺或吡啶，于非活性溶剂中进行。
本发明附加的方面是制备式Ⅱ化合物的新方法，式Ⅱ化合物是式Ⅰ吲哚和取代吲哚衍生物的中间体，该方法归纳在图解7。
图解7 R20是定位于R24邻或对位的保护的羧基，氰基，硝基或甲氧基。X″是-CH2-，R2，m和R19和以前定义相同，R2是溴，碘，-CH2-溴，或-CH2-碘，R24是溴或碘。但是，如果R2定义为OH，在偶联反应中，应当将其保护。优选将羟基保护为烷氧基进行偶联反应并随后按前面讨论的方法去保护基。优选R22是溴;R24是溴;R20是氰基;和R19是三异丙基甲硅烷基吲哚。
图解7描述的偶联，是制备式Ⅱ吲哚中间体的新方法。
该方法的第一个步骤是将卤代吲哚(Ⅲ)与选自烷基锂，MgBr2或Mg，ZnCl2或Zn，或氯化二异丁基铝之类试剂反应，制备下式的有机金属吲哚，
其中M分别是Li，MgR22，ZnR22或Al(异-丁基)2，例如，使式Ⅲ化合物与烷基锂反应，以制备吲哚锂。吲哚的镁卤化物按格利雅试剂制备法或通过锂化吲哚与溴化镁反应制备。通过锂化吲哚与无水氯化锌反应很容易制备吲哚锌氯化物。通过锂化吲哚与氯化二异丁基铝反应可很容易地制备二异丁基铝烷(AL(i-丁基)2)。有机金属锌吲哚是优选的试剂。在质子惰性溶剂中如乙醚，二噁烷或优选四氢呋喃，在-60℃下可非常容易地制备有机金属锌吲哚。
在偶联反应中使用的催化剂是Ni(O)或Pd(O)复合催化剂。优选的催化剂的制备是，通过乙酰基丙酮酸镍和三苯膦反应，并用金属氢化物还原试剂氢化锂铝或优选氢化二异丁基铝还原镍原位制备。最好在低温，大约-60℃以下制备催化剂。其它过渡金属催化剂如氯化钯，或四三苯基膦钯零也可使用。当R20是硝基时，钯催化剂是优选的。
优选大约以等摩尔比例加入化合物Ⅴ和吲哚溶液。在加入吲哚溶液几分钟前，加入取代的苯，化合物Ⅴ是有利的。反应在室温下发生。产物，化合物Ⅵ-取代苯基吲哚，采用常规手段分离。
本方法可用于制备其中含有-CH2-键(Ⅹ为CH2)的式Ⅰ的吲哚。为了制备CH2键，R21定义为卤代-CH2-。如前所述，然后化合物Ⅲ可与化合物Ⅴ偶联，形成带有-CH2-键的化合物Ⅵ。
通过常规技术可除去吲哚保护基(Greene，Protecting Groups of Organic Synthesis，283页)，例如，通过在室温下将被保护的吲哚与氟化四-正丁基铵反应，可除去三异丙基甲硅烷基。去保护反应最好在质子惰性溶液中，如四氢呋喃中进行。该图解是制备化合物Ⅵ，吲哚的中间体和式Ⅰ取代吲哚衍生物的优选方法。
当制备式Ⅰ的膦酸衍生物(R1为PO3H2)时，化合物Ⅴ是硝基溴苯(R20为硝基，R21为溴)。通过现有技术已知的方法，所得化合物Ⅵ的硝基部分可转化成卤素，而随后形成膦酸酯。例如，图解中的产物5-(2-硝基苯基)吲哚可转化成胺，通过胺与HBr反应形成溴取代的苯基，且进一步在氯化镍溶液中将溴部分与亚膦酸三乙基酯反应。然后，可水解膦酸酯形成膦酸。
在制备式Ⅰ的磺酸衍生物时(R1为SO3H)，化合物Ⅴ是1-溴2-甲氧基苯。而化合物Ⅵ中因此含有可通过现有技术已知方法转化成磺酸的甲氧基基团。例如，化合物Ⅵ可与三溴化硼和氯化硫代氨基甲酸酯反应。通过加热所得中间体可进行纽曼式重排，并氧化形成磺酸部分，参见Newman等人，J.of.Org.Chem.313980(1966)。
制备式Ⅰ的吲哚和取代吲哚衍生物中间体，且在R1还含有羧基部分的式Ⅱ化合物的另一个方法，归纳于图解8。
图解8 R19和R20和前述定义相同，各R2和前述定义相同，条件是至少一个R2是烷氧基。可是如果R2定义为OH，在偶联反应中，它必须被保护。优选将羟基保护为烷氧基进行偶联反应且随后如前所述去保护基。R23是噁唑啉或取代的酰胺。优选R19是三异丙基甲硅烷基吲哚;R21是溴;R23是噁唑啉;且R2是甲氧基和氢。
该反应通常包括以大约等摩尔比例的反应物进行。反应起始于金属卤与化合物ⅩⅪ交换。卤代吲哚化合物ⅩⅪ与锂化试剂(lithiating agent)反应，用锂置换卤素，得到锂吲哚(lithio indole)。反应在低温(-60℃以下)和非活性溶剂下进行。优选反应在四氢呋喃或四氢呋喃与其它溶剂的混合物中进行。
随后的偶联反应是用由金属卤化物交换所生成的锂吲哚，置换化合物ⅩⅫ中的烷氧基。反应最好在室温下，在四氢呋喃中进行。如以前所讨论的，吲哚保护基可通过常规的方法除去。
通过现有技术已知方法或按前面所讨论的，噁唑啉保护基可转化成式Ⅰ的R1的羧基部分。
含有酮键(Ⅹ为-CO-)和间位R1取代(R1为酮键的间位)的式Ⅰ的吲哚的制备，可通过化合物ⅩⅪ与锂化试剂反应锂置换卤素，然后将锂吲哚与酸的氯化物如3-溴苯甲酰基偶联。所得的溴吲哚中间体可被转化成氰基中间体并通过前面讨论的方法去除保护基。
制备含有3-取代吲哚衍生物(R3为3-取代的吲哚)的式Ⅰ化合物的一个制备方法归纳于图解9。
图解9 R27定义为C1-C4烷基，R2和前述定义相同。可是，如果R2定义为OH，在偶联反应中它应当被保护。优选将羟基保护为烷氧基进行偶联反应，且随后如前所述去保护基。
通过常规技术将化合物ⅩⅩⅣ硝化。例如，可把化合物ⅩⅩⅣ缓慢加入到硝酸和硫酸的混合物中，用冷水稀释，溶于四氢呋喃中，并缩合成化合物ⅩⅩⅣ的4-硝基衍生物。然后氢化该衍生物，用乙酸酐将其乙酰化，并进一步反应形成吲哚，化合物ⅩⅩⅥ。如Baumgarten，Organic Synthesis Collective Volume 5650-653(1973)中所述。
利用所需的R27取代基，可得到3-取代物(R10)。例如，用前述图解中R27定义为丙基的化合物ⅩⅩⅣ，可制备乙基取代物(R10为乙基)。
制备式Ⅰ的苯并咪唑和取代苯并咪唑衍生物中间体的式Ⅱ化合物的方法，归纳在图解10中。
图解10 R2，R26，R25和R5和前述定义相同。可是如果R2定义OH，在偶联反应中它必须被加以保护。优选将羟基保护为烷氧基行偶联反应，且随后如前所述去保护基。
通过现有技术已知方法，如使化合物ⅩⅩⅦ与酯，羧酸或亚胺反应，可很容易地将化合物ⅩⅩⅦ，一种二胺，转化成苯并咪唑。
例如，将二胺与所要求的羧酸反应，可制备式Ⅱ化合物。因此，二胺与甲酸反应，制备出来未取代的苯并咪唑。同样，使二胺与三氟乙酸反应，便制备出2-取代的苯并咪唑如三氟甲基苯并咪唑。优选反应在回流温度下进行。
此外，可利用亚胺醚与化合物ⅩⅩⅦ制备2-取代的苯并咪唑。例如，化合物ⅩⅩⅦ可与乙基己酰胺盐酸盐在乙醇中反应，形成戊基取代基。同样，通过化合物ⅩⅩⅦ与卤素取代的亚胺酯，例如氯乙酰亚胺乙基酯反应，且随后通过氨基-去卤化反应取代卤素。可制备-(CH2)m-氨基化合物。例如，按已描述过的可制备化合物ⅩⅩⅧ的2-氯甲基取代物，并进一步与二甲基胺反应形成化合物ⅩⅩⅧ的2-二甲基氨基甲基取代物(R5为二甲基-氨基甲基)。
R5含有酸部分的式Ⅰ化合物，可通过化合物ⅩⅩⅦ与二羧酸在非质子传递溶剂中反应，很容易制备出，优选其中一个羧基被保护。含有被保护羧基的二羧酸的实例包括琥珀酸单甲酯，戊二酸单甲酯等等。将酸与醇在脱水剂的存在下反应，则在酸中未保护的羧基发生反应形成活性酯。此后，活性酯与二胺反应形成R5含有被保护羧基的化合物ⅩⅩⅧ。优选脱水剂是二环己基碳化二亚胺而醇是羟基苯并三唑。通过现有技术已知的方法，然后对羧基去保护。
活性酯定义为这样一种酯，其酰基团的羧基官能团对于与化合物ⅩⅩⅦ的二胺基团进行偶联反应来说是具有活性的。
通过现有技术已知方法，可制备含有酮键(X为-(CH2)mCO-)和间位R1取代(R1为酮键的间位)的式Ⅰ的苯并咪唑。例如通过4-氨基-3-硝基二苯酮的溴化反应和按前面讨论的，以及现有技术中已知方法用腈取代溴，可制备酮键(X为-CO-，m为0)。然后可使硝基氢化并根据图解10反应形成5-(3-氰基苯甲酰基)-1H-苯并咪唑中间体。
通过现有技术已知方法，可容易地制备式Ⅰ的3-取代的吲哚。例如，通过吲哚与格利雅试剂如乙基溴化镁反应，然后将吲哚与烷基卤化物反应，可制备式Ⅰ的3-取代吲哚。例如，为了形成3-丙基吲哚衍生物，烷基卤化物应当是丙基溴化物。
根据图解11，取代的苯氧基脯氨酸衍生物可容易地制备出。
图解11 在上述图解11中，R34是氨基保护基，优选苄酯基;R35是羧基保护基，优选与C1-C4烷基形成的酯。化合物ⅩⅩⅩ的苯酚，根据该图解反应，制备如前定义的，其中R12是取代苯基的式Ⅰ化合物。
该反应是现有技术中已知的，称不Mitsunobu反应。见Mitsunobu，O.，Synthesis 1(1981)。优选反应在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下在质子惰性的溶剂中如THF中进行。在完成本图解流程时，化合物ⅩⅩⅪ可被去保护基形成氨基，且进一步根据图解6反应。
如上所示，本发明化合物至少含有一个手性中心。它是在R4基的碳原子。而所有上述图解提到的反应均包括外消旋试剂和产物。每个反应可用手性的起始产物进行，以提供有价值的特定的对映体。由于引入手性中心是倒数第二步，所以图解1和图解2的反应特别有用。此外，通过常规的拆分方法，特别的异构体可以从外消旋体中分离出来。如分步结晶，高压液相色谱，反相色谱等等。这些拆分步骤在合成过程的任何一步，以式Ⅰ的终产物，式Ⅱ的中间体来进行，或以最终产物和中间体的衍生物来进行。
在上述所有图解中，优选在偶联反应期间所有的R1基是被保护的情况下进行反应，并如上述进行去保护反应。然而，本领域熟练技术人员可以认识到，如果采用合适的反应条件，阻隔剂等等，这些反应中的许多可以以游离酸或四唑来进行。由于考虑R1部分对水解的敏感性可不同，转化式Ⅱ的中间体成为代有酸和四唑基二者的最终产物的顺序不是关键的。
化合物Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ、ⅩⅥ、ⅩⅦ、ⅩⅩ、ⅩⅩⅠ、ⅩⅫ、和ⅩⅩⅣ、ⅩⅩⅨ、ⅩⅩⅩ和任何其它转化所需试剂，或是市售的，现有技术已知的，或通过已知方法制备的。
下述提供的实施例和制备例仅仅进一步说明本发明，本发明的范围不仅仅限制在下述实施例所包括的内容中。
在实施例和制备例中熔点、柱磁共振，质谱，过硅胶高压液相色谱，N，N-二甲基甲酰胺，碳载钯，氢化二异丁基铝，和四氢呋喃分别缩写为M.Pt.，NMR，MS，HPLC，DMF，Pd/c，DIBAL和THF。术语“NMR”和“MS”表示所测定的产物光谱与所需结构一致。
制备例12-氰基联苯将ZnCl2(0.735M，100g无水)的THF(200ml)溶液冷却到-50℃，保持温度在-35℃，缓慢加入苯基锂(0.725moles，403ml的环己烷/乙醚液)。使溶液升至-15℃，然后冷却到-50℃。
在另一容器中，乙酰基乙酸镍(5%摩尔比，0.036moles 9.25g)和三苯膦(0.145mol，38.0g)溶解于200mlTHF中并冷却到-30℃，加入氢化二异丁基铝(36.25ml的1M THF溶液)。再将2-溴苯甲腈(0.725mol，131.95g)加入到溶液中。将溶液冷却到-50℃，保持温度在-50℃下，加入上面制备的氯化锌/苯基锂溶液。使温度缓慢升至室温。在乙醚和250ml 1N HCl中分配该混合物。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩成浅红色油状物。用硅胶柱用己烷洗脱色谱纯化2-氰基联苯。(MS)制备例22-氰基-4-硝基联苯将2-氰基联苯(0.111mol，20.0g)和硝酸铵(10.0g)加入到250ml氯仿中。加入三氟乙酸酐(80ml)。搅拌反应混合物直到硝酸铵溶解。将反应混合物加入到300ml冰水中。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到23.5g的2-氰基-4-硝基联苯。(MS)M.Pt111-115℃计算值C13H8N2O2C，69.64;H，3.60;N，12.49。
测得C，69.45;H，3.74;N，12.26。
制备例34-乙酰氨基-2-氰基联苯把2-氰基-4-硝基联苯(0.067摩尔，15.0克)溶于100ml乙酸乙酯/100ml乙醇，并在40磅/英寸2，3.0克10%碳载钯上加氢。通过硅藻土过滤除去催化剂，真空除去溶剂。把残余物溶于175ml二氯甲烷中。加入乙酸酐(15ml)。在室温下，搅拌该反应液30分钟并倒入冰中。有机相被干燥，浓缩，然后在硅胶柱上用0-10%乙酸乙酯的氯仿梯度溶液洗脱进行HPLC纯化。(MS)熔点173-174.5℃计算C15H12N2O为C，76.15;H，5.12;N，11.85，测得C，76.12;H，5.31;N，11.82。
制备例44-(2-氰基苯基)-3-硝基苯胺在-15到-20℃把4′-乙酰氨基-2-氰基联苯(0.265摩尔，62.47克)加入600ml的浓硫酸中。保温在-15℃以下，滴加硝酸(0.278摩尔，17.5克90%)和200ml浓硫酸液。加完后搅拌该反应液30分钟，然后在室温下搅拌3小时。剧烈搅拌下把反应液倒入冰中，过滤沉淀并干燥。在甲醇(6升)和2N氢氧化钠(11升)中将该固体搅拌6小时，过滤并干燥，该反应生成60g的4-(2-氰基苯基)-3-硝基苯胺。(MS)制备例52-(3，4-二氨基苯基)苄腈把4-(2-氰基苯基)-2-硝基苯胺(0.042摩尔，10克)溶于200ml乙醇中，并在40磅/英寸2，10g10%钯/碳中催化加氢。过滤该溶液，浓缩，然后用0-50%乙酸乙酯甲苯梯度溶液洗脱进行HPLC纯化。(MS)计算C13H11N3C，74.62;H，5.30;N，20.08。
测得C，74.50;H，5.41，N，19.52。
制备例65-(2-氰基苯基)苯并咪唑2-(3，4-二氨基苯基)苄腈(0.04摩尔，8.3克)在100ml甲酸中回流3小时。该溶液在真空中浓缩，与甲苯研制，再溶于水中。用2N氢氧化钠把该溶液的pH值调至7.5，用乙酸乙酯萃取该中间物。有机相用硫酸钠干燥并在真空浓缩。该固体与25%乙酸乙酯/75%己烷研制，过滤并用硅胶柱，50-75%乙酸乙酯的己烷梯度溶液洗脱进行HPLC纯化。该反应获得7.3g5-(2-氰基苯基)苯并咪唑。(MS)计算C14H9N3C，76.60;H，4.14;N，19.17。
测得C，76.40;H，4.12，N，18.92。
制备例75-(2-氰基苯基)-1-三异丙基甲硅烷基吲哚在-78℃，10分钟内，把仲丁基锂(41毫摩尔，31.5毫升)滴加到5-溴-1-三异丙基甲硅烷基吲哚(40毫摩尔，14.0克)的400ml THF溶液中。将此溶液搅拌15分钟，加入无水ZnCl2的50ml THF溶液。把溶液加热到0℃并搅拌40分钟。在另一烧瓶中，把乙酰丙酮酸镍(1.5毫摩尔，0.385克)和三苯膦(6.0毫摩尔，1.60克)溶于20mlTHF中，并冷却到-78℃，再加入DIBAL(1.5毫摩尔，1.5ml的1.0M己烷溶液)。把该溶液搅拌10分钟。再加入2-溴苄腈(39.9毫摩尔，7.26克)。搅拌5分钟后，在10分钟时间内加入上述吲哚溶液。把混合物加温到室温，搅拌2小时，然后加到醚和盐水中。有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。该产物在硅胶柱上，用0-15%醚己烷液洗脱进行色谱分离得到7.83克5-(2-氰基苯基)-1-三异丙基甲硅烷基吲哚。(MS)计算C24H30N2SiC，76.95;H，8.07;N，7.48。
测得C，76.60;H，8.20，N，7.69。
制备例85-(2-氰基苯基)吲哚氟化四正丁基铵(8.0毫摩尔，8ml的1.0M THF溶液)加到5-(2-氰基苯基)-1-三异丙基甲硅烷基吲哚(4毫摩尔，1.5克)的5ml THF溶液中并在室温下搅拌5分钟。把该反应液加到盐水中并用醚萃取，该醚液用硫酸钠干燥并浓缩。该残余物在硅胶柱上用氯仿洗脱进行色谱分离得到0.69克5-(2-氰基苯基)吲哚。(MS)计算C15H10N2C，82.55;H，4.62;N，12.84。
测得C，82.26;H，4.76，N，12.98。
制备例92-羧基-6-羟基苯磺酸把2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.027摩尔，5.0克)加入氢化钠(0.03摩尔，1.45克，50%于矿物油中)的50ml DMF悬浮液中，并在室温下搅拌1小时。1小时内滴加二甲基硫代氨基甲酰氯(0.03摩尔，3.73克)的40ml DMF液。搅拌反应液18小时。加入乙酸乙酯，该溶液用盐水彻底清洗，干燥并凝缩。残余物在硅胶柱上用50%乙酸乙酯己烷洗脱进行HPLC纯化，得到0.9克的O-(2-甲酯基-6-甲氧苯基)-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯。(MS)计算C12H15NO4SC，53.52;H，5.61;N，5.20。
测得C，53.35;H，5.54，N，5.07。
把O-(2-甲酯基-6-甲氧苯基)-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯(720mg)加热至220℃持续100分钟，冷却得到700mg的S-(2-甲酯基-6-甲氧基苯基)-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯。(MS)计算C12H15NO4SC，53.52;H，5.61;N，5.20。
测得C，53.74;H，5.60，N，4.92。
把S-(2-甲酯基-6-甲氧苯基)-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯(14.4毫摩尔，3.9克)溶于66ml甲酸中。滴加过氧化氢(24ml 30%)必要时冷却。在室温下搅拌该反应液16小时并凝缩。把甲苯(100ml)加到该残余物中。浓缩该甲苯溶液。该固体与醚形成浆液并过滤得到3.0克的2-甲酯基-6-甲氧基苯磺酸二甲基胺盐。
在-20℃把2-甲酯基-6-甲氧基苯磺酸二甲基胺盐(9.0毫摩尔，2.6克)滴加到三溴化硼(27毫摩尔，3.8ml)的50ml二氯甲烷溶液中，并在-20℃搅拌10分钟，然后在室温下过夜。用水使反应液骤冷。用2N NaOH把pH调节到8.0。用二氯甲烷洗涤水溶液。水相pH值用2N HCl调节到1.0。用乙酸乙酯萃取该中间物并凝缩。用乙酸乙酯研制该固体，并过滤得到1.6g2-羧基-6-羟基苯磺酯。
制备例10N-苄酯基-4-反式-羟基-L-脯氨酸甲酯把氧化银(Ⅰ)(1.08摩尔，250克)的1500ml丙酮液冷却到-5°-0℃。加入N-苄酯基-4-反式-羟基-L-脯氨酸(0.5摩尔，132.6克)。把该溶液搅拌25分钟。在-6℃，25分钟内加入甲基碘(1.2摩尔，170.4克)。在室温下搅拌该反应液5小时，过滤，并浓缩。把该中间体溶于乙酸乙酯中，通过硅胶过滤并浓缩。(MS)计算C14H17NO5C，60.21;H，6.13;N，5.01。
测得C，60.40;H，6.26，N，5.06。
制备例11N-苄酯基-4-顺式-苯氧基-L-脯氨酸甲酯把N-苄酯基-4-反式-羟基-L-脯氨酸甲酯(0.267摩尔，74.5克)，苯酚(0.282摩尔，26.5克)和三苯膦(0.279摩尔，73.3克)溶于750ml THF中，并冷却到-3℃。在2小时内滴加叠氮基二羧酸二乙酯(0.284摩尔，45毫升)。在室温下搅拌反应液过夜然后浓缩。该中间物在硅胶柱上用0-40%乙酸乙酯的己烷梯度溶液洗脱，进行色谱分离，得到41.0克产物。(NMR)制备例124-溴-叔丁氧基苯把4-溴苯酚(57.8毫摩尔，10.0克)加到-30℃的异丁烯(40ml)和二氯甲烷(50ml)的溶液中，然后冷却到-78℃。再加入三氟甲磺酸(4毫摩尔，0.35毫升)。把混合物在-78℃下保持4小时，然后加温到室温。再加入三乙基胺(0.5ml)，除去溶剂。残余物在硅胶柱上用1%乙酸乙酯己烷洗脱进行色谱提纯得到12.4克产物。(MS)计算C10H13BrOC，52.42;H，5.72。
测得C，52.69;H，5.67。
制备例134-叔丁氧基苯酚在-78℃滴加仲丁基锂(53.2毫摩尔，41毫升1.3M己烷液)到4-溴-叔丁氧基苯(53.2毫摩尔，12.2克)的200ml THF中，在-78℃搅拌1小时，并使温度保持-60℃以下，同时缓慢将其加入到三异丙基硼酸盐(58.5毫摩尔，11.0克)的50ml THF溶液中。使该混合物慢慢升温至-20℃。加入冷却过的醋酸(80毫摩尔，9.6毫升)。保持温度0℃以下，同时在15分钟内滴加入过氧化氢(58.5毫摩尔，5.9毫升，用5ml水稀释为30%浓度)。搅拌10分钟后，用硫酸铵溶液洗涤该溶液，干燥，并浓缩。残余物与己烷研制，并过滤得到4.2克4-叔丁氧苯酚。(MS)
计算C10H14O2C，72.26;H，8.49。
测得C，72.54;H，8.27。
制备例14二乙基-(4-羟基)-苯乙基膦酸酯用注射器滴加nBuLi产(15.0毫升，己烷中1.6M溶液)处理四乙基亚甲基双膦酸酯(6.22克，21.6毫摩尔)的30毫升无水THF溶液(-30℃，N2气下)。把所得到的溶液加热到0℃30分钟，然后再冷却回到-30℃。再用套管输入4-苯甲氧基苯甲醛的15毫升无水THF的溶液。加热到室温并搅拌2小时之后，倒入H2O(200ml)骤冷该反应液，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该水溶液。把有机部分干燥(NaSO4)并真空浓缩，得到一种油状物，把该粗品进行色谱分离(SiO2，25%己烷/乙酸乙酯)得到6.1克(82%)α，β-不饱和膦酸酯，为淡黄色油状物，放置则固化。
计算C19H23O4PC，65.89;H，6.69。
测得C，66.15;H，6.59。
把上述反应得到的膦酸酯(6.1g，17.5mmol)溶于100ml无水乙醇，并用1.15g5%Pd/c处理。把该混合物在40psi加氢1小时，然后通过硅藻土垫，真空下浓缩该滤液，得到淡黄色油状物4.5g(100%)二乙基-(4-羟基)-苯乙基膦酸酯。
制备例15二乙基-(4-羟基)-苯基磷酸酯把4-苯甲氧基苯酚(15.0g，75mmol)溶于100ml无水THF并冷却到0℃，然后分成小分加入NaH(3.0g，75mmol，60%矿物油中的悬浮液)。当停止放出气体时，用注射器滴加二乙基氯磷酸酯。搅拌该反应液1小时后，把该混合物倒入H2O/乙酸乙酯(各150ml)。分层，用0.1N NaOH(2×100ml)洗涤有机层并干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到淡黄色液体。色谱分离纯化(SiO2，首先用20%乙酸乙酯/己烷，然后40%己烷/乙酸乙酯)，得到23.4g(93%)二乙基-(4-苯甲氧基)-苯基磷酸酯，一种无色液体。
把二乙基-(4-苯甲氧基)-苯基磷酸酯(15.0g，44.7mmol)溶于150ml30%乙酸乙酯的乙醇液，以及0.5ml的浓盐酸中。该溶液中加3.0g10%pd/c。在1个大气压下，将该混合物加氢18小时，然后通过硅藻土垫除去催化剂，真空浓缩滤液，该残余物进行色谱分离纯化(SiO2，乙酸乙酯)得到10.4g(94%)的二乙基-4-羟基-苯基磷酸酯(或者说磷酸二乙基-4-羟基苯酯)，一种琥珀色液体。
制备例16二乙基-(4-羟基)-苯膦酸酯在30分钟内，氮气下，-78℃于4-苯甲氧基溴苯(10.0g，38mmol)的150ml无水THF溶液中滴加nBuLi(26.1ml，41.8mmol，1.6M己烷溶液)。搅拌15分钟之后，用注射器滴加二乙基氯磷酸酯(6.0ml，41.8mmol)。把所得到的混合物逐渐加热到室温，随后倒入H2O/乙酸乙酯(各200ml)把该反应液骤冷。分层，水层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，将该有机物干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到黄色液体。色谱分离纯化(SiO2，50-100%乙酸乙酯/己烷)，得到11.1g(91%)二乙基-(4-苯甲氧基)-苯膦酸酯，无色液体。MS按上述实施例中所描述的将二乙基-(4-苯甲氧基)-苯膦酸酯(11.0g，34mmol)加氢，色谱分离该粗还原产物，得到4.3g(52%)二乙基-(4-羟基)-苯膦酸酯，淡黄色液体。MS制备例174-(吡咯烷磺酰基)-苯酚在5分钟内，分批将对氟苯磺酰氯(15g，79mmol)加入室温下的吡咯烷(17ml，237mmol)的20ml水溶液中，1小时后，用100ml H2O稀释该溶液并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。把有机部分干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到12.3g(72%)的4-(吡咯烷磺酰基)-氟苯，为无色油状物，放置则固化。该物质不用进一步纯化使用于下述反应中，MS室温下，于苯甲醇(6.63ml，62.0mmol)的200ml无水DMF中，小批量地加入NaH(2.40g，60.0mmol，60%矿物油悬浮液)。搅拌30分钟后，在10分钟内加入4-(吡咯烷磺酰基)-氟苯(11.0g，51.2mmol)。30分钟后，形成一种白色沉淀。然后用100ml H2O稀释该反应液，用真空过滤，分离该产物。真空干燥该固体，得到14.85g(95%)4-(吡咯烷磺酰基)-苯基苄基醚，为白色固体。MS把4-(吡咯烷磺酰基)-苯基苄基醚(10.0g，33.1mmol)溶液溶于100ml无水乙醇中。用2.5g10%pd/c处理该溶液。在40psi将该混合物加氢2小时。然后把反应混合物通过硅藻土垫除去催化剂。真空浓缩滤液，得到6.8g(90%)4-(吡咯烷磺酰基)-苯酚，为白色固体。MS。用相似方法制备4-(甲基氨基磺酰基)-苯酚。
制备例18N-(4-羟基苯甲酰氨基)-L-脯氨酸甲酯在0℃，把L-脯氨酸甲酯盐酸盐(7.2g，43.8mmol)溶于100ml的无水DMF中。于该溶液中加入三乙胺(4.2g，43.8mmol)。在剧烈搅拌1小时之后，过滤除去固体盐酸三乙胺。该滤液中加入4-苯甲氧基苯甲酸(10.0g，43.8mmol)，然后加入DCC(9.9g，48.2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过液。然后，过滤除去固体DCU，并把滤液分散于H2O/乙酸乙酯(各300ml)。有机相用每分200ml水洗涤几次，除去DMF。将该有机相干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到一种固体残余物，该固态残余物经色谱分离纯化(SiO2，15-100%乙酸乙酯/己烷)，分离得到5.3g(35%)N-(4-苯甲氧基苯甲酰氨基)-L-脯氨酸甲酯，为白色固体。MS将上述酰胺(10.0g，29.4mmol)溶于75ml无水乙醇中。于该溶液中加3g10%Pd/c。在1个大气压下，将混合物加氢5小时，然后反应液通过硅藻土垫除去催化剂。浓缩该滤液，得到粗产物N-4-羟基苯甲酰氨基)-L-脯氨酸甲酯，用色谱提纯(SiO230%乙酸乙酯/己烷)，得到6.3g(86%)白色固体。MS实施例12-[5-(2-羧基苯基)吲哚-1-基]辛酸把5-溴-1-三异丙基甲硅烷基吲哚(25.6ml，9.0g)用仲丁基锂(37.8mmoles，27ml的1.4M环己烷液)处理，并如实施例2与4，4-二甲基-2-(2-甲氧基)苯基-2-噁唑啉(30.7mmoles，6.3g)反应，生成1.72g5-[2-(4，4-二甲基噁唑啉-2-基)苯基]-1-三异丙基甲硅烷基吲哚。(MS)。
在0℃用氟化四丁基铵(2.22mmoles，2.22ml的1.0N THF溶液)处理5-[2-(4，4-二甲基噁唑啉-2-基]苯基]-1-三异丙基甲硅烷基吲哚(1.48mmoles，661mg)的5ml THF液。把该溶液搅拌3小时，倒入30ml水中，并用乙醚萃取。干燥并浓缩该有机相。用乙醚/己烷研制该油状物，并过滤分离固体。该反应得到320mg5-[2-(4，4-二甲基噁唑啉-2-基)苯基]吲哚。(MS)计算C19H18N2O·15H2OC，71.90;H，6.69;N，8.83。
测得C，71.65;H，6.72;N，8.80。
把氢化钠(0.54mmoles，22mg于矿物油中60%悬浮液)加入5-[2-(4，4-二甲基噁唑啉-2-基)苯基]吲哚(0.43mmoles，125mg)的2ml THF液中。搅拌20分钟后，该溶液冷却到0℃。加入2-溴代辛酸乙酯(0.54mmoles，0.135mg)。把该溶液搅拌15分钟，加热到室温，并搅拌1.5小时。将该溶液倒入饱和的氯化铵中并用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩该有机相。所得油状物在硅胶柱上用20%乙醚/己烷洗脱，进行色谱纯化。该反应获得172mg2-[5-[2-(4，4-二甲基噁唑啉-2-基)苯基]吲哚-1-基]辛酸乙酯。(MS)。
计算C29H36N2O3C，75.62;H，7.88;N，6.08。
测得C，75.74;H，8.10;N，6.37。
把2-[5-[2-(4，4-二甲基噁唑啉-2-基)苯基]吲哚-1-基]辛酸乙酯(0.174mmoles，80mg)溶于1ml THF中，加入甲基碘(0.15ml，1mmoles)。在室温搅拌过夜后，浓缩该溶液。把残余物溶于7ml2∶1MeOH∶2N NaOH中并在90℃加热24小时。反应液冷却到0℃，并用乙醚洗涤。用2N HCl调节pH为1.0。用20%乙醇的乙酸乙酯溶液萃取该产物，干燥并浓缩有机相，得到35mg2-[5-(2-羧基苯基)吲哚-1-基]辛酸，放置即固化。(MS)熔点115-120℃。
计算C23H25NO4·0.6H2OC，70.79;H，6.77;N，3.39。
测得C，70.70;H，6.67;N，3.69。
实施例22-[5-(2-羧基-3-羟基苯基)吲哚-1-基]辛酸把5-溴-1-三异丙基甲硅烷基吲哚(0.089moles，30g)溶于THF中，并冷却到-78℃，在15分钟内滴加仲丁基锂(0.128moles，91.3ml的1.4M环己烷溶液)。在-60℃把该反应搅拌30分钟。滴加4，4-二甲基-2-(2-6-二甲氧基苯基)-2-噁唑啉(0.107moles，22g)的100ml THF。该反应液回升到室温，搅拌1小时，冷却并用饱和氯化铵溶液骤冷。该产物用乙醚萃取，硫酸钠干燥，并浓缩。该残余物用硅胶25%乙酸乙酯-己烷洗脱，经HPLC纯化，该反应得到5.65g，4，4-二甲基-2-[2-(1-三异丙基甲硅烷基吲哚-5-基]-6-甲氧基苯基]-2-噁唑啉。(MS)把4，4-二甲基-2-[2-(1-三异丙基甲硅烷基吲哚-5-基]-6-甲氧基苯基]-2-噁唑啉(8.5g，17.8mmoles)溶于300ml的THF中，冷却该溶液到0℃，滴加氟化四丁铵(17.8mmoles，178ml的1M THF)。该反应在0-5℃下搅拌40分钟，倒入冰水中，并用乙醚萃取。用硫酸钠干燥有机相，并除去溶剂，该反应生成5.7g4，4-二甲基-2-[2-(吲哚-5-基)-6-甲氧基苯基]-2-噁唑啉。(MS)把4，4-二甲基-2-[2′-(1-三异丙基甲硅烷基吲哚-5-基)-6-甲氧基]苯基-2-噁唑啉(5.7g，17.8mmoles)溶于100ml THF中，并滴加到氢化钠(50mmoles，2.0g于矿物油中60%悬浮液)的100ml THF的悬浮液中。在0℃搅拌该溶液20分钟，使其回升到室温，并冷却到0℃。滴加2-溴辛酸乙酸(19.6mmoles，4.92g)的50ml THF液。该反应液在室温下搅拌4小时，倒入冰水中，用乙醚萃取，该有机相用硫酸钠干燥，浓缩，并在硅胶上，用乙醚洗脱，进行色谱分离纯化。该反应生成4.0g2-[5-[2-(4，4-二甲基噁唑啉-2-基)-3-甲氧基苯基]吲哚-1-基]辛酸乙酯。(MS)计算C30H38N2O4C，73.37;H，7.70;N，5.70。
测得C，73.44;H，7.81;N，5.71。
把2-[5-[2-(4，4-二甲基噁唑啉-2-基)-3-甲氧基苯基]吲哚-1-基]辛酸乙酯(4.0g，8.2mmoles)溶于200ml丙酮中。加入甲基碘(25ml)。回流该溶液18小时。除去溶剂。用乙醚研制所得到的碘化物，过滤，溶于50ml甲醇/50ml 2N NaOH中，并回流24小时，真空下蒸发甲醇。残余物倒入水中。用1N HCl调pH到3.0。过滤该固体，用水洗涤，并干燥。该中间物用硅胶，20%乙醇/乙酸乙酯洗脱进行HPLC纯化。该反应得到0.3g2-[5-(2-羧基-3-甲氧基苯基)吲哚-1-基]辛酸。(MS)熔点80-90℃计算C24H27NO5·1.5H2OC，66.04;H，6.92;N，3.20。
测得C，66.44;H，6.64;N，3.22。
把2-[5-(2-羧基-3-甲氧基苯基)吲哚-1-基]辛酸(240mg，0.55mmoles)溶于20ml二氯甲烷中。冷却该溶液到-78℃。滴加BBr3(3.3mmoles于10ml二氯甲烷中)。在-78℃搅拌该溶液10分钟，让其升到0℃，并搅拌1小时。缓慢加水。该产物用二氯甲烷萃取。干燥并浓缩有机相，并用硅胶，乙酸乙酯洗脱，进行色谱分离纯化。该反应获得51mg的2-[5-(2-羧基-3-羟基苯酚)吲哚-1-基]辛酸。(MS)熔点分解＞230℃。
计算C23H25NO5·1/2H2OC，68.30;H，6.48;N，3.46。
测得C，68.25;H，6.89;N，3.64。
实施例32-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸把2-溴辛酸(0.076moles，16.9g)溶于100ml二氯甲烷中。该溶液中加入草酰氯(0.197moles，25g)。搅拌该反应15分钟。加两滴DMF。把溶液再搅拌1小时。真空下除去溶剂。把所得到的酸氯滴加到2-(2-羟乙基)吡啶(0.076moles，9.4g)和三乙胺(0.08moles，11.2ml)的200ml二氯甲烷溶液中，把该反应液搅拌3小时并浓缩。加入乙酸乙酯和水。用饱和碳酸氢钠和水洗涤该乙酸乙酯溶液，用硫酸钠干燥，并浓缩。把所得到的油状物，2-溴辛酸2-吡啶基乙酯用硅胶柱，25%乙酸乙酯/己烷洗脱进行HPLC纯化。(MS)计算C15H22BrNO2C，54.87;H，6.76;N，4.27。
测得C，53.47;H，6.83;N，3.91。
把5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑(0.027moles，6.0g)溶于150ml DMF。分批加入氢化钠(0.0375moles，1.5g于矿物油中60%悬浮液)。搅拌该混合物1小时。滴加2-溴辛酸2-吡啶基乙酯(0.027moles，9.0g)的20ml DMF。在室温搅拌16小时后，真空下除去溶剂，加入乙酸乙酯和水。用盐水洗涤该有机相并浓缩。在硅胶上，用3%EtOH-CH2Cl2洗脱的HPLC法分离异构体。(MS)把2-[5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸2-吡啶基乙酯(0.042moles，19.6g)溶于20ml甲醇和8ml的1N NaOH中。在室温下搅拌该溶液3小时，将溶液真空浓缩，溶于水中。并用乙醚洗涤。用5N HCl调pH3.0。用乙酸乙酯萃取中间体。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩。该反应生成13.0g2-[5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸。(MS)计算C22H24N3O2C，73.11;H，6.41;N，11.63。
测得C，73.40;H，6.53;N，11.64。
把2-[5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(0.032摩尔，11.5g)溶于30g的叠氮三丁基锡中。把该溶液在90℃加热48小时。再加入10g叠氮三丁基锡。把该溶液在90℃再加热16小时，并且让其冷却。冷却后，加入乙腈，水和乙酸(200ml8∶1∶1混合物)。用1升己烷把该溶液洗涤三次，真空下浓缩乙腈层。把残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤并干燥。蒸发掉乙酸乙酯。把残余物用己烷研制，并过滤生成9.9g2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸。(MS)熔点145-150℃计算C22H25N6O2C，65.33;H，5.98;N，20.78。
测得C，65.52;H，6.14;N，20.50。
实施例42-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯甲酰氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸如实施例11，把5-硝基苯并咪唑(0.109moles，17.8g)与氢化钠(0.122moles，4.9g于矿物油中60%悬浮液)和2-溴辛酸乙酯(0.102moles，22ml)反应生成5和6异构体的混合物。分离异构体得到7.8g2-(5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)辛酸乙酯。
把2-(5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)辛酸乙酯(6.00mmoles)溶于乙醇，并以5%Pd/c催化加氢，然后在硅藻土上过滤。所得到的胺如实施例10与2-(2H-四唑-5-基)苯甲酸反应。该反应生成0.62g2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯甲酰氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸。(MS)计算C23H25N7O3C，61.73;H，5.63;N，21.91。
测得C，61.71;H，5.64;N，21.90。
实施例52-[5-[(2H-2-四唑-5-基)苯基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸把4-(2-氰基苯基)-2-硝基乙酰苯胺(3.91mmoles，1.1g)溶于乙醇并以Pd/c(5%，1.0g)催化加氢。以硅藻土层除去催化剂。真空是除去溶剂。把所得到的4-(2-氰基苯基)-2-氨基乙酰苯胺(3.58moles，0.9g)悬浮于25ml冰醋酸中。把反应加热回流1小时。用冰水骤冷，用乙酸乙酯分层。用5N NaOH调pH值到7.5。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩。该反应生成800mg5-(2-氰基苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑。(MS)熔点205-208℃计算C15H11N3C，77.23;H，4.75;N，18.01。
测得C，77.50;H，4.87;N，17.75。
把5-(2-氰基苯基)-2-甲基苯并咪唑(3，43mmoles，0.8g)溶于DMF中。加入氢化钠(3.75mmoles，0.15g)，搅拌该溶液30分钟。加入2-溴辛酸乙酯。搅拌该溶液1小时。加入水和乙酸乙酯，并分层。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。该中间物在硅胶上用50%乙酸乙酯-己烷进行色谱分离得到1.0g2-[5-[2-氰基苯基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸乙酯。把该腈溶于10ml叠氮三丁基锡中并加热到70℃3天。在乙腈、水和醋酸(100ml的8∶1∶1)混合物中搅拌该溶液3个小时，用己烷洗涤(4×250ml)并浓缩。把残余物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤，硫酸钠干燥，并真空浓缩。把该中间物用己烷研制，过滤并用硅胶，10%乙醇-乙酸乙酯加1%醋酸洗脱，进行色谱分离。用含1%乙酸铵的30%-50%乙腈水溶液梯度液洗脱的反相HPLC法分离异构体。把中间物溶于乙醇(20ml)和5N NaOH(5ml)中并在蒸汽浴上加热1小时。把该溶液浓缩为75ml。用5N HCl调pH值到30。收集沉淀干燥，该反应获得110mg的2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸。(MS)熔点分解＞160℃计算C23H26N6O2·1.5H2O
C，62.01;H，6.56;N，18.86。
测得C，62.23;H，5.88;N，18.41。
实施例62-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸把2-(3，4-二氨基苯基)苄腈(0.01moles，2.09g)溶于10ml三氟乙酸并在85℃加热16小时。把该溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用5N NaOH调pH值到3.0。用盐水洗涤乙酸乙酯部分，用硫酸钠干燥，并浓缩。该残余物在硅胶上用25%乙酸乙酯/己烷洗脱进行色谱分离纯化，该反应获得2.05g的5-(2-氰基苯基)-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑。(MS)把5-(2-氰基苯基)-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(7.0mmoles，2.0g)溶于30ml DMF中。分批加入氢化钠(7.8mmoles，0.31g于矿物油中的60%悬浮液)，搅拌该反应液20分钟。加入2-溴辛酸乙酯(7.4mmoles，1.6ml)。在70℃搅拌该反应液16小时。再加入2-溴辛酸乙酯(0.2ml)。在70℃搅拌反应液5小时，使其冷却，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗乙酸乙酯溶液，用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶，0-50%乙酸乙酯-己烷的梯度液洗脱的HPLC法纯化该残余物，用乙腈和水洗脱的反相色谱分离法来分离5和6异构体。把中间物溶于10ml叠氮三丁基锡，并于90℃加热36小时，使该溶液冷却。加乙腈、水和醋酸(50ml，8∶1∶1)。用己烷洗涤该乙腈混合物(5×100ml)，并浓缩。把该残余物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。把该物质溶于25ml乙醇/6ml 5NNaOH中，并回流15分钟。冷却后，真空下除去溶剂。把残余物溶于水并用乙酸乙酯洗三次。用5N HCl把含水相pH值调到3.0。用乙酸乙酯提取该油状物。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并浓缩，用己烷研制该固体并过滤。该反应生成0.2g的2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸。(MS)熔点128-130℃计算 C23H23F3N6O2·1/2H2OC，57.38;H，5.02;N，17.46。
测得C，57.10;H，5.00;N，17.06。
实施例72-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]庚酸如实施例8，把5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑(4.56mmoles，1.0g)与氢化钠(5.47mmoles，0.219g)和2-溴庚酸乙酯(6.84mmoles，1.62g)反应，生成65mg2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]庚酸。(MS)熔点123-130℃计算C21H22N6O2·1/2H2OC，63.14;H，5.80;N，21.04。
测得C，62.96;H，5.60;N，20.75。
实施例82-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]己酸把5-(2-氰基苯基)苯并咪唑(1.36mmoles，299mg)溶于1ml DMF。加入氢化钠(1.63mmoles，0.5mg)。在室温下搅拌该反应30分钟。加入2-溴己酸乙酯(1.63mmoles，450mg)的0.5ml DMF溶液。把该反应液搅拌16小时。加水和乙酸乙酯。用水洗有机相，硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶，70%乙醚己烷液洗脱，色谱法纯化该残余物获得380mg中间物。把中间物溶于叠氮三丁基锡(1.0g，3.0mmoles)，并在85℃加热48小时。将该冷却了的反应物用2ml 2N NaOH处理，并用乙醚洗涤。用2N HCl酸化水相到pH为4。过滤所得到的白色沉淀并干燥。纯化该物质，并用反相HPLC分离该异构体。该反应生成56mg2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基)己酸。(MS)计算C20H20N6O2·1/4HOAcC，62.90;H，5.40;N，21.47。
测得C，63.09;H，5.45;N，21.20。
实施例91-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-L-脯氨酸把盐酸L-脯氨酸苄酯(0.745mmoles，180mg)和二异丙基乙胺(0.745mmoles，0.13ml)溶于50ml DMF。在室温搅拌该溶液20分钟。依次加入1-羟基苯并三唑(0.745mmoles，100mg)，2-[5-2-(2H-四唑-5-基)苯基]苯并咪唑-1-基]辛酸(0.745mmoles，300mg)和二环己基碳化二亚胺(0.745mmoles，153mg)。在室温下搅拌该反应12天，并倒入水中。加乙酸乙酯，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并用硅胶，乙酸乙酯洗脱，色谱分离法纯化。该反应获得250mg苄基1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]-L-脯氨酸苄酯。(MS)把1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]-辛基]-2-吡咯烷羧酸苄酯(0.388mmoles，230mg)溶于5.0ml甲醇/3.0ml2N NaOH，并在室温下搅拌16小时。真空除去乙醇。用乙醚洗涤水相。冷却下用2N HCl调pH到3.5。过滤沉淀并干燥，获得75mg1-[1-氧代-2-[5-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-L-脯氨酸。(MS)熔点145-150℃。
计算C27H31N7O3C，64.65;H，6.23;N，19.55。
测得C，64.41;H，6.25;N，19.25。
实施例102-[4-[2-(2H-四唑-5-基)苯甲酰氨基]-1H-苯基咪唑-1-基]辛酸把3-硝基-1，2-亚苯基二胺(0.065moles，10.2g)加到200ml甲酸中并加热回流3小时。把该溶液冷却，然后真空浓缩。该残余物溶于水中。用5N NaOH调pH值为8.3。用乙酸乙酯提取该中间物。该有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，获得7.8克4-硝基苯并咪唑。(MS)
熔点248-249℃计算C7H5N3O2C，51.54;H，3.09;N，25.76。
测得C，51.60;H，3.17;N，25.57。
把4-硝基苯并咪唑(41.7mmoles，6.8g)溶于200ml DMF。分批加入氢化钠(47.5mmoles，1.9g于矿物油中60%悬浮液)。该反应搅拌30分钟，加入2-溴辛酸乙酯。在室温把该反应搅拌3小时并浓缩。加乙酸乙酯和水，并分层，用盐水洗涤该有机相，硫酸钠干燥并浓缩，用硅胶，0-50%乙酸乙酯的己烷梯度洗脱的HPLC法纯化该中间物。该反应得到10.3g2-[4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸乙酯。(MS)熔点86-89℃计算C17H23N3O4为C，61.25;H，6.95;N，12.60。
测得C，61.52;H，7.06;N，12.21。
把2-氰基苯甲酸甲酯(0.124moles，20.0g)溶于重氮三丁基锡，并在85℃加热72小时，使该溶液冷却。加入甲醇(200ml)和水(50ml)。该溶液搅拌1小时，加入乙酸乙酯和盐水，干燥并蒸发该有机相。用大量己烷研制该残余物三次，溶于氯仿中，并用己烷沉淀。过滤该沉淀获得10.0g2-(2H-四唑-5-基)苯甲酸乙酯，把该酯(6.8moles，1.4g)溶于5ml乙醇并加10ml2N NaOH，在蒸气浴上加热1小时。真空下除去溶剂。残余物溶于水中，用2N HCl调pH为2.0，用乙酸乙酯提取该中间体，得到0.8g2-(2H-四唑-5-基)苯甲酸。
2-(4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)辛酸乙酯(4.44mmoles，1.48g)，在0.6g的5%Pd/c，100ml乙醇中加氢。用硅藻土过滤催化剂。浓缩该溶液。残余物溶于25ml DMF并加到搅拌的2-(2H-四唑-5-基)苯甲酸(4.21mmoles，0.80g)，二环己基碳化二亚胺(4.31mmoles，0.89g)和羟基苯并三唑(4.44mmoles，0.60g)的50ml DMF的混合物中。搅拌该反应4小时。过滤除去固体。浓缩该反应液。残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。用5N NaOH调pH到8.0。用2N HCl酸化水相到pH2.5，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用水洗涤，干燥并浓缩。在硅胶上，用含1%醋酸的2%EtOH-乙酸乙酯洗脱色谱提纯，获得0.18g，2-[4-[2-(2H-四唑-5-基)苯甲酰氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸。(MS)熔点130-134℃计算C23H25N7O3C，61.73;H，5.63;N，21.91。
测得C，61.86;H，5.74;N，22.15。
实施例114-丁氧基-2-[5(和6)-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]-丁酸在搅拌的氢化钠(0.14moles，5.6g于矿物油中60%悬浮液)的500ml DMF混合物中，滴加乙酰乙酸乙酯(0.14moles，18.2g)。再滴加2-丁氧乙基溴化物(0.138moles，25g)，在室温搅拌该溶液2小时。回流2小时，倒入冰中。用乙酸乙酯提取中间物，该乙酸乙酯溶液用水洗三次，用硫酸钠干燥并浓缩，在硅胶上，用25%乙酸乙酯/己烷洗脱的HPLC法纯化该中间物，得到11.6g，2-乙酰-4-丁氧基丁酸乙酯。(MS)计算得C12H22O4C，62.58;H，9.63。
测得C，62.38;H，9.55。
把钠(0.05moles，1.2g)溶于200ml甲醇并冷却到-35℃，滴加2-乙酰-4-丁氧基丁酸乙酯(0.048moles，11.0g)的20ml甲醇液。冷却下，分批加入N-溴丁二酰亚胺(0.06moles，10.7g)。把反应升至室温，并搅拌16小时。滴加水(200ml)。用乙酸乙酯提取该混合物，并用水洗涤。干燥并浓缩该乙酸乙酯部分。在Kugelrohr装置上蒸馏该中间产物，获得2.72g的2-溴-4-丁氧基丁酸甲酯。(MS)把5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑(7.0mmoles，1.5g)溶于50ml DMF中，分批加入氢化钠(8.0mmoles，0.33g于矿物油中60%悬浮液)。搅拌该反应液30分钟。滴加2-溴-4-丁氧基丁酸甲酯(11.0mmoles，2.72g)。在室温搅拌该溶液16小时。把该混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取，把该有机相用水洗三次，用硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶，以50-100%乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱的HPLC法纯化该中间产物，获得1.6g的4-丁氧基-2-[5(和6)-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸甲酯。(MS)计算C21H25N3O3C，70.57;H，6.44;N，10.73。
测得C，70.44;H，6.44;N，10.61。
把4-丁氧基-2-[5(和6)-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]丁酸甲酯(4.0mmoles，1.6g)溶于25ml甲醇和5.5ml2N NaOH，在室温下搅拌该溶液3小时，浓缩该溶液。把残余物溶于水并用乙醚提取，用2N HCl调水相的pH到3.0。用乙酸乙酯提取该中间产物，把乙酸乙酯部分用硫酸钠干燥，浓缩并用硅胶，50%乙酸乙酯-己烷洗脱的HPLC法纯化，得到1.4g4-丁氧基-2-[5(和6)-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]丁酸。
4-丁氧基-2-[5(和6)-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]丁酸(2.5mmoles，950mg)溶解在2g三丁基锡叠氮化物中，90℃下加热48小时。将反应物冷却，用50ml己烷洗涤。残余物真空浓缩，与乙醚一起研制并过滤。该反应产生4-丁氧基-2-[5(和6)-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]丁酸的5和6异构体1∶1的混合物。(NMR)实施例122-[1-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]己基]-1H-咪唑-1-乙酸2-[1-(1-羟基)己基]-1-三苯甲基咪唑(17.8mmoles，7.3g)和在二氯甲烷中呈油滴状的二异丙基乙胺(0.018moles，18.0mmoles)，在-55℃-60℃下加入到在300ml二氯甲烷中的甲磺酐(18mmoles，3.13g)中。温度保持在-55℃以下，滴加5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑(17.8mmoles，3.9g)，该溶液搅拌3小时，温热至室温，搅拌3天，加入水。中间物用二氯甲烷提取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，残余物经在硅胶柱上，以50%-100%乙酸乙酯/己烷梯度液洗脱进行HPLC纯化。该反应产生2.1g2-[1-[5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]己基]-1H-咪唑。(MS)C42H37N5计算值C，82.46;H，6.10;N，11.45实测值C，82.20;H，6.33;N，11.692-[1-[5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]己基]-1-三苯甲基-1H-咪唑(3.44mmoles，2.1g)溶于200ml乙醚，240ml甲酸和24滴水中。该溶液在室温下搅拌1小时并浓缩。加入乙酸乙酯，该乙酸乙酯溶液用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物溶解在50ml DMF中，加入氢化钠(3.8mmoles，60%矿物油悬浮液152mg)，反应在室温下搅拌2小时，加入50ml DMF中的溴代乙酸乙酯(3.8mmoles，0.634g)，搅拌反应1小时，倒入冰水中，以乙酸乙酯提取，有机溶液用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，中间体经硅胶色谱提纯(乙酸乙酯洗脱)，得到830mg2-[1-[5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]己基]-1H-咪唑-1-乙酸乙酯。(MS)该酯溶解在20ml乙醇和40mg2N NaOH中，在室温下搅拌过夜。浓缩该溶液，残留物溶解在水中，以乙醚洗涤。用2N HCl调pH至3.5，沉淀溶解在乙酸乙酯中，以水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，给出770mg2-[1-[5-[2-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]己基]-1H-咪唑-1-乙酸。(MS)腈溶解在2.0g三丁基锡叠氮化物中，95℃下加热2小时。使溶液冷却，加入乙腈，水和乙酸(8∶1∶1，共40ml)，溶液用己烷洗涤并浓缩，产物用乙酸乙酯提取，该乙酸乙酯溶液用水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，产物由HPLC(用含1%乙酸的乙腈水梯度液洗脱)纯化，该反应产生63mg2-[1-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]己基]-1H-咪唑-1-乙酸。(MS)M.Pt.150-160℃C25H26N8O2·HOAc计算值C，61.12;H，5.70;N，21.12实测值C，60.26;H，5.80;N，21.17。
实施例131-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-羟基-L-脯氨酸按Heterocycles 20823(1983)中的程序制备N-苄酯基-4-羟基-L-脯氨酸内酯(4.04mmol，1.0g)，该酯溶解在10ml二噁烷中，并通往HBr气体于该溶液中30分钟由此脱保护基，过滤出白色沉淀并干燥，给出153mg4-羟基-L-脯氨酸内酯氢溴化物。(MS)M.Pt.197-200℃C5H8NO2Br计算值
C，30.95;H，4.16;N，7.22实测值C，31.75;H，4.16;N，6.98。
4-羟基-L-脯氨酸内酯氢溴化物(0.74mmoles，143mg)和2-[5-(2-四唑-5-基苯基)苯并咪唑-1-基]辛酸(0.74mmoles，300mg)溶解在30ml DMF中并冷却至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(0.74mmoles，0.15ml)该溶液搅拌10分钟，加入羟基苯并三唑(0.74mmoles，100mg)，接着加入二环己基碳化二亚胺(0.74mmoles，153mg)，该溶液室温下搅拌3天。中间物以乙酸乙酯提取，该乙酸乙酯液用水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。残留物在硅胶上色谱提纯，用10%甲醇/乙酸乙酯液洗脱。该反应产生200mg1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-4-羟基-L-脯氨酸内酯。(MS)。该内酯溶解在20ml甲醇/2.0ml2N NaOH中，并在室温下搅拌16小时，真空中除去溶剂，加入水，溶液用乙醚提取，水层pH值用2N HCl调至3.2。滤出沉淀，用水洗涤、干燥，得到37mg，水相用乙酸乙酯提取，干燥并浓缩，得到另外60mg1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-羟基-L-脯氨酸。(MS)M.Pt.155-160℃C27H31N7O4计算值C，62.66;H，6.04;N，18.94实测值C，62.91;H，6.16;N，18.67。
实施例141-甲基-2-[1-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]庚基]-1H-咪唑将正丁基锂(26.8moles，1.6M的己烷溶液16.8ml)在-78℃下加入到N-甲基-1H-咪唑(25.6mmoles，2.0g)的20ml THF溶液中。溶液温热到-35℃，保持10分钟，然后冷却到-78℃，在15分钟内滴加入1-庚醇(26.8mmoles，3.0g)的THF溶液。反应在0℃搅拌1小时，倒入饱和氯化铵中，以乙酸乙酯提取，浓缩，给出4.3g醇。该醇(15.6mmol，3.0g)溶解在10ml THF中并冷却至0℃，滴加入亚硫酰氯(15.6mmoles，1.84g)，10分钟后，浓缩溶液，给出2-[1-(1-氯)庚基]-1-甲基-1H-咪唑氢氯化物。(NMR)将氢化钠(5.0mmoles，60%矿物油悬浮液200mg)在0℃下加入到5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑(2.28mmoles，0.50g)的3ml DMF溶液中。搅拌反应15分钟，使其温热至室温。在15分钟期间分批加入2-[1-(1-氯)庚基]-1-甲基-1H-咪唑氢氯化物(2.30mmoles，0.57g)，搅拌溶液24小时，中间物用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯液以盐水洗涤，干燥并真空浓缩。该中间物在硅胶上色谱提纯(以10%己烷/乙酸乙酯洗脱)，给出320mg1-甲基-2-[1-[5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]庚基]-1H-咪唑，该中间物是位置异构体(regioisomer)的1∶1混合物。(MS)1-甲基-2-[1-[5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]庚基]-1H-咪唑(0.79mmoles，315mg)在0.750g三丁基锡叠氮化物中，于85℃下加热3天，加入2N NaOH(5ml)。搅拌溶液30分钟，用乙醚提取2次，用2N HCl将水层pH值调至4.0。滤出沉淀。用反相柱HPLC色谱纯化后获得纯5位置异构体，给出20mg1-甲基-2-[1-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]庚基]-1H-咪唑。(MS)M.Pt.88-93℃。
实施例151-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-甲氧基-L-脯氨酸N-苄酯基-4-羟基-L-脯氨酸内酯(17.2mmoles，4.24g)溶解在5ml甲醇中，冷却至0℃，用10ml2N NaOH处理，室温下搅拌3小时。反应液用2N HCl酸化至pH3.5。中间物用乙酸乙酯提取，溶液经硫酸钠干燥并浓缩。该中间体酸溶解在丙酮(26ml)中。加入氧化银(Ⅰ)(48.2mmoles，11.34g)和甲基碘(55.5mmoles，12.3ml)，该溶液搅拌40小时，过滤，浓缩并于硅胶上色谱提纯(以30%乙酸乙酯/己烷洗脱)，给出2.87gN-苄酯基-4-顺式-甲氧基-L-脯氨酸甲酯。(MS)N-苄酯基-4-顺式-甲氧基-L-脯氨酸甲酯(5.70moles，1.68g)，在40psi下，50ml乙酸乙酯中，以0.5g10%Pd/c催化加氢。过滤溶液并浓缩，给出835mg4-顺式-甲氧基-L-脯氨酸甲酯，该胺(1.23mmoles，196mg)溶解在2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(1.23mmoles，500mg)的DMF溶液中，加入1-羟基苯并咪唑(170mg)和二环己基-碳化二亚胺，该溶液在室温下搅拌48小时，过滤，真空除去溶剂，残留物在硅胶上色谱提纯，以0-50%乙醇/乙酸乙酯洗脱。所形成的酯溶解在20ml甲醇和3.0ml 2N HCl中，江搅拌3小时，除去溶剂。残留物倒入冰中，并以乙酸乙酯提取，将该乙酸乙酯溶液过滤并浓缩。该反应得到170mg1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-4-顺式-甲氧基-L-脯氨酸。(MS)C28H33N7O4计算值C，63.26;H，6.23;N，18.44实测值C，60.13;H，6.71;N，16.20。
实施例162-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]壬酸将氢化钠(0.10mole，60%的矿物油悬浮液4.0g)分批加入到搅动的乙酰乙酸乙酯(0.10mole，13.0g)的DMF(100ml)溶液中。该溶液于室温下搅拌30分钟，滴加入碘化钾(50mg)，在30分钟期间滴加入1-氯-3-庚炔(0.11mole，14.6g)，溶液在室温下搅拌24小时，在50℃下搅拌24小时，将其浓缩。加入乙酸乙酯和水，分离出有机相，用盐水洗涤三次，以硫酸钠干燥并浓缩。该中间体经硅胶HPLC(以0-30%乙酸乙酯/己烷梯度液洗脱)提纯，给出8.3g6-(2-乙酰基)壬酸乙酯。(NMR)6-(2-乙酰基)壬酸乙酯(37mmoles，8.3g)加入到钠(37mmoles，0.85g)的80ml甲醇溶液中。该溶液冷却至-35℃，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(37mmoles，6.76g)，室温下搅拌4小时。加入100ml水。中间体以乙醚提取，将有机相干燥并浓缩。该中间体由硅胶HPLC(以0-50%乙酸乙酯/己烷梯度液洗脱)纯化，给出5.0g6-(2-溴)壬酸甲酯。(MS)5-(2-氰基苯基)苯并咪唑(7.1mmoles，1.55g)溶解在70ml DMF中。将氢化钠(7.1mmoles，0.284g60%矿物油悬浮液)分批加入。将溶液搅拌30分钟，6-(2-溴)壬酸甲酯(7.8mmoles，2.0g)逐滴加入。溶液在室温下搅拌2小时，加入水，2-[5(和6)-(2-氰苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]壬酸甲酯以乙酸乙酯提取，用水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。(MS)2-[5-(和6)-(2-氰苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]壬酸甲酯(7.1mmoles，27.9g)溶解在三丁基锡叠氮化物(21mmoles，7.0g)中，在85℃加热3天，然后使溶液冷却。加入乙腈、水和乙酸乙酯(8∶1∶1，共100ml)，溶液搅拌30分钟，用己烷洗涤两次，然后浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，干燥，浓缩，经硅胶HPLC(5%乙醇/含1%乙酸的二氯甲烷洗脱)纯化，得到1.6g酯。该酯溶解在50ml甲醇和100ml2N NaOH溶液中，室温下搅拌3小时。将反应物浓缩，加入水，用2N HCl调节pH至3.0。过滤沉淀并干燥，得到1.2g异构体的混合物，该异构体以反相色谱经HPLC(用50%甲醇/含0.5%乙酸钠的水溶液洗脱)分离，得到2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]壬酸。
C23H22N6O2·H2O计算值C，63.93;H，5.55;N，19.44实测值C，63.69;H，5.36;N，19.25。
实施例171-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-2-吡咯烷乙酸N-苄酯基-L-脯氨酸(0.048moles，12.0g)溶解在50ml THF中，并冷却至0℃，滴加入甲硼烷-甲基硫化物复合物(0.05moles，2M THF溶液25ml)，反应液在室温下搅拌16小时，然后冷却至0℃，滴加入水(50ml)过滤溶液，固体以乙酸乙酯洗涤。合并有机液，用水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩，得到10.3g N-苄酯基-2-羟甲基吡咯烷。N-苄酯基-2-羟甲基吡咯烷(0.038moles，9.0g)和三乙胺(0.076mole)溶解在150ml氯仿中。分批加入甲苯磺酰氯(0.0475moles，9.05g)接着加入二甲基氨基吡啶(200mg)，该溶液在室温下搅拌过夜，加入氯仿，再以水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。所形成的甲苯磺酰基化物(0.0385moles，15.0g)和氰化钠(0.048moles，2.35g)溶解在150ml DMSO中。将反应加热回流直到以薄层色谱检测反应完全为止。将反应液冷却，加入水。中间体以乙酸乙酯提取并浓缩，得到9.56g2-吡咯烷乙腈。该腈溶解在150ml乙醇盐酸中，慢慢加水到溶液中使其水解。然后真空浓缩该溶液。加入乙酸乙酯和碳酸氢钠，浓缩该乙酸乙酯液，再将残留物溶解在乙酸乙酯中，过滤并浓缩。形成的乙酸酯在硅胶上色谱提纯，以50-100%乙酸乙酯/己烷梯度液洗脱，接着以0-20%乙醇/乙酸乙酯梯度液洗脱，得到4.35g2-吡咯烷乙酸乙酯。(MS)2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(0.74mmoles，300mg)，2-吡咯烷乙酸乙酯(0.74mmoles，116mg)和羟基苯并三唑(0.74mmoles，100mg)溶解在5.0ml DMF中，加入二环己基碳化二亚胺(0.74mmoles，152mg)，反应液用实施例48中的方法纯化和水解。该反应产生50mg1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-2-吡咯烷乙基。(MS)M.Pt.122-125℃C28H33N7O3计算值C，65.23;H，6.45;N，19.02实测值C，65.27;H，6.42;N，18.82。
实施例181-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-反式-羟基-L-脯氨酸N-苄酯基-4-反式-羟基-L-脯氨酸甲酯(0.0286moles，8.0g)，三甲基乙酰氯(0.0315moles，3.87ml)，三乙胺(0.0315moles，4.38ml)和二甲基氨基吡啶(350mg)溶解在100ml THF中，室温下搅拌16小时，用0.2N HCl调节pH至2.5。中间体用乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩。所得油状物(17mmoles，6.3g)溶解在含有对甲苯磺酸(17mmoles，3.39g)的乙酸乙酯(75ml)溶液中，然后在40psi下以10g10%Pd/c催化加氢2.25小时，过滤混合物并浓缩成白色固体。该固体与乙醚一起研制，过滤，得到7.3g4-反式-三甲基乙酰氧基-L-脯氨酸甲酯甲苯磺酸盐。
M.Pt.109-112℃C18H23NO7S计算值C，53.85;H，6.78;N，3.49实测值C，53.63;H，6.67;N，3.61。
4-反式-三甲基乙酰氧基-L-脯氨酸甲酯甲苯磺酸盐(0.742mmoles，330mg)溶解在50ml DMF中，于该溶液中加入二异丙基乙胺(0.142ml)，2-5-[2-(2H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(300mg)，羟基苯并三唑(100mg)和二环己基碳化二亚胺(153mg)。将该溶液搅拌48小时并过滤。产物以乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。该反应产生280mg1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-反式-羟基-2-吡咯烷羧酸甲酯(MS)。该酯中加入20ml 2N LiOH和10ml甲醇并搅拌16小时使其水解。将该酸溶液浓缩，残留物溶解在水中，并用乙醚洗涤。用2NHCl调pH于3.5。将产物用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥并浓缩，产生80mg1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-反式-羟基-2-吡咯烷羧酸，(MS)C27H31N7O计算值C，62.66;H，6.04;N，18.94实测值C，62.86;H，6.38;N，17.71。
实施例19N-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-赖氨酸N-苄酯基-L-赖氨酸甲酯(1.0mmoles，0.295g)和2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(1.0mmoles，0.405g)用实施例37中的方法与1.0mmoles羟基苯并三唑和二环己基碳化二亚胺反应，在硅胶上(以5%EtOH/含1%乙酸的氯仿洗脱)分离立体异构体。分离后，每一种用实施例37中的方法用氢氧化钠水解并在乙醇中以5%pd/c催化加氢4小时，以除去苄酯基基团。用硅藻土过滤除去催化剂。真空除去溶剂，给出74mg N-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-赖氨酸。异构体A(MS)C28H36N8O3·5H2O计算值C，54.02;H，7.39;N，18.01实测值C，54.15;H，6.84;N，17.73。
实施例202-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]吲哚-1-基]辛酸5-(2-氰苯基)吲哚(5.04mmoles，1.1g)的70mlTHF溶液以氢化钠(255mg，50%矿物油悬浮液)处理，并在0℃下搅拌30分钟。滴加入2-溴代辛酸乙酯(5.5mmoles)的40ml THF溶液，反应在室温下搅拌4小时，冷却，倒入冰中，以乙酸乙酯提取。将有机相干燥并浓缩。中间体在硅胶上色谱提纯，(以20%乙醚/己烷洗脱)。反应给出1.1g2-[5-(2-氰苯基)吲哚-1-基]辛酸乙酯。(MS)2-[5-(2-氰苯基)吲哚-1-基]辛酸乙酯(2.55mmoles，990mg)溶解在2.5g三丁基锡叠氮化物中，并在85-95℃下搅拌48小时。将溶液冷却，加入乙腈，水和乙酸(8∶1∶1，共100ml)，并搅拌30分钟。该乙腈溶液用己烷洗涤2次，浓缩，溶解在乙酸乙酯中，洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩。所得酯在硅胶上色谱提纯(以50%乙酸乙酯/己烷洗脱)。(MS)。在室温下于20ml甲醇和40ml2N NaOH中搅拌2小时将该酯水解，将反应混合物浓缩，加入水，用2N HCl调pH至2.5，将所得沉淀过滤并干燥，给出400mg2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]吲哚-1-基]辛酸。(MS)M.Pt.105-115℃C23H25N5O2·0.5H2O计算值C，66.97;H，6.35;N，16.97实测值C，66.85;H，6.17;N，17.26。
实施例213-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]吲哚-1-基]壬酸双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1M THF溶液5.6ml)的THF(40ml)溶液0℃下滴加入5-(2-氰苯基)吲哚(5.04mmoles，1.1g)的100ml THF溶液中，在0℃下搅拌30分钟，再滴加入3-溴代壬酸甲酯(5.6mmoles，1.32g)的THF(20ml)溶液。反应在室温下搅拌12小时，加入额外的5mmoles，该碱和溴化物，反应再搅拌12小时。加到冰水中并提取到乙酸乙酯中。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。中间物在硅胶上色谱提纯，(以50%乙醚/己烷洗脱)，得到700mg3-[5-(2-氰苯基)吲哚-1-基]壬酸甲酯。
3-[5-(2-氰苯基)吲哚-1-基]壬酸甲酯(1.82mmoles，680mg)用实施例20中的方法与三丁基锡叠氮化物(3g)反应，并用氢氧化钠水解，产生80mg3-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]吲哚-1-基]壬酸。(MS)C24H27N5O2计算值C，69.04;H，6.52;N，16.77实测值C，69.10;H，6.66;N，16.50。
实施例222-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]吲哚-1-基]庚酸5-(2-氰苯基)吲哚(5.04mmoles，1.1g)在DMF中与氢化钠(1.5mmoles)和溴代庚酸乙酯(5.6mmoles，1.4g)反应。然后所得腈与三丁基锡叠氮化物(3.0g)反应，所得酯如实施例20中的方法水解，给出330mg2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]吲哚-1-基]庚酸。(MS)C22H23N5O2·H2O计算值C，64.79;H，6.13;N，17.17实测值C，64.75;H，6.07;N，17.13。
实施例232-[3-乙基-5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]吲哚-1-基]辛酸5-(2-氰苯基)吲哚(1.26mmoles，630mg)溶解在THF(20ml)中，用实施例24中的方法以乙基镁溴化物(1.26mmoles，0.630ml)和乙基碘(3.45mmoles，0.54g)处理，得到98mg5-(2-氰苯基)-3-乙基吲哚。
5-(2-氰苯基)-3-乙基吲哚(0.36mmoles，89mg)用实施例24中的方法在DMF中与氢化钠(0.40mmoles)和2-溴代乙酸乙酯反应，所得腈酯用实施例20中的方法与三丁基锡叠氮化物(0.40g)反应并水解，产生134mg2-[3-乙基-5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]吲哚-1-基]辛酸。(MS)M.Pt.110-113℃C25H29N5O2·H2O计算值C，66.79;H，6.95;N，15.31实测值C，67.11;H，7.03;N，15.31。
实施例242-[3-苄基-5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]吲哚-1-基]辛酸将5-(2-氰苯基)吲哚(2.3mmoles，0.50g)溶解在3ml THF中，冷却至0℃，滴加入乙基镁溴化物(2.41mmoles，2.0M乙醚溶液1.21ml)，该溶液中滴加入苄基溴(94.6mmoles，0.80g)，反应液回流24小时，倒入氯化铵和乙酸乙酯水溶液中。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。中间物在硅胶上色谱提纯经10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到229mg3-苄基-5-(2-氰苯基)吲哚。(MS)3-苄基-5-(2-氰苯基)吲哚(0.42mmoles，130mg)与氢化钠和2-溴代辛酸乙酯反应。所得腈酯用实施例20中的方法与三丁基锡叠氮化物反应并用氢氧化钠水解，得到36mg2-[3-苄基-5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]吲哚-1-基]辛酸。(MS)M.Pt.108-112℃C30H30N5O2计算值C，73.00;H，6.33;N，14.19实测值C，72.77;H，6.34;N，14.31。
实施例252-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]吲哚-1-基]-3-辛烯酸N-溴代琥珀酰亚胺(112.5mmoles，20.25g)悬浮于100ml二氯甲烷中，冷却至0℃。滴加入二甲基硫代物(13.5mmoles，9.2ml)的二氯甲烷(10ml)溶液。将该溶液搅拌10分钟，再滴加入1-羟基-2-反式-己烯(75mmoles，7.5g)的二氯甲烷(15ml)溶液。搅拌30分钟，加入戊烷(100ml)，过滤该溶液并浓缩，得到9.81g1-溴-2-反式己烯，将该溴己烯(30.3mmoles，6.4g)加入到氢化钠(57mmoles，2.3g)和乙酰乙酸乙酯(65mmoles，3.5g)溶液中，然后用实施例11的方法用N-溴代琥珀酰亚胺(31.7mmoles，5.70g)溴化，得到6.39g2-溴代-3-反式-辛烯酸乙酯。
2-溴-3-反式-辛烯酸乙酯(2.19mmoles，0.47ml)与5-(2-氰苯基)吲哚(1.83moles，0.40g)反应。所形成的腈酯接着与过量的三丁基锡叠氮化物反应，按实施例11的方法用氢氧化钠水解。得到38mg2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]吲哚-1-基]-3-反式辛烯酸。(MS)M.Pt.101-105℃C23H23N5O2·H2O计算值C，65.86;H，6.05;N，16.72实测值C，65.69;H，5.78;N，16.73。
1-羟基-2-顺式-己烯(75mmoles，7.5g)如上所述转化成2-溴代-3-顺式-辛烯酸乙酯。所得溴化物与5-(2-氰苯基)吲哚反应，得到28mg2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]吲哚-1-基]-3-顺式-辛烯酸。(MS)M.Pt.95-100℃C23H23N5O2·0.4H2O计算值C，67.51;H，5.88;N，17.11
实测值C，67.78;H，5.90;N，16.71。
实施例262-[3-溴代-5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]吲哚-1-基]辛酸5-(2-氰苯基)吲哚(1.38mmoles，300mg)溶解在DMF(1ml)中，加入溴(1.4mmoles，0.074ml)的DMF(0.5ml)溶液。反应液倒入乙酸乙酯和盐水中，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，中间物在硅胶上色谱提纯，以50%乙醚/己烷洗脱，产生380mg3-溴代-5-(2-氰苯基)吲哚(MS)C15H9N2Br计算值C，60.83;H，3.05;N，9.43实测值C，61.16;H，3.12;N，9.17。
3-溴代-5-(2-氰苯基)吲哚(1.21mmoles，360mg)与氢化钠(1.5mmoles，60mg)和2-溴代辛酸乙酯反应，所得腈酯接着与过量三丁基锡叠氮化物反应，按实施例24的方法用氢氧化钠水解，得到63mg2-[3-溴代-5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-吲哚-1-基]辛酸。MSM.Pt.109-115℃C23H24N5O2·1.25H2O计算值C，54.71;H，5.11;N，13.79实测值C，54.54;H，5.11;N，13.79。
实施例272-[5-(2-2H-四唑-5-基苄基)吲哚-1-(和2)-基]辛酸按制备1中方法，将3-溴甲苯(17.5mmoles，3.0g)与正丁基锂(19.3mmoles)和ZnCl2(19.3mmoles，2.62g)反应，接着通过Ni(PPh3)4偶合到2-溴苄腈(17.5mmoles，3.2g)上。中间体在硅胶上色谱提纯(以20%乙醚/己烷洗脱)，得到1.58g2-(3-甲基苯基)-苄腈。(MS)2-(3-甲基苯基)苄腈(18.1mmoles，3.5g)在-5℃下缓慢加入到10ml硝酸和10ml硫酸混合物中，5分钟后，反应物用冷水稀释，收集固体并深入THF，将所得溶液干燥并浓缩。所得固体从乙醚和己烷中重结晶，得到2.45g2-(3-甲基-4-硝基苯基)苄腈。(MS)M.Pt.128-136℃C14H10N2O2计算值C，70.38;H，4.23;N，11.76实测值C，70.88;H，4.25;N，11.80。
2-(3-甲基-4-硝基苯基)苄腈(6.3mmoles，1.5g)在乙酸乙酯(50ml)中，以5%pd/c(0.50g)pd/c催化加氢，滤掉催化剂，溶液浓缩至油状，该油状物溶解在二氯甲烷(10ml)和三乙胺(9.4mmoles，1.4ml)中。加入乙酸酐(9.4mmoles，0.960g)和4-二甲基氨基吡啶(50mg)，反应液搅拌1小时，并倒入20ml5N HCl中。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。产物从乙醚/己烷中结晶，给出1.2g2-(4-乙酰氨基-3-甲基苯基)苄腈。(MS)M.Pt.135-143℃
C16H14N2O计算值C，76.77;H，5.64;N，11.19实测值C，77.04;H，5.51;N，10.97。
2-(4-乙酰氨基-3-甲基苯基)苄腈(15.2mmoles，3.8g)溶解在50ml乙酸中，并在室温下用气态N2O5(由加入硝酸到亚硝酸钠中产生)流处理1小时。将苯和盐水加到反应液中，分离有机层，干燥并在旋转蒸发器上(45℃)慢慢加热1小时，将溶液浓缩，加入醚的饱和碳酸氢钠。将有机相干燥并浓缩。残留物在硅胶上色谱提纯(以50%乙醚/己烷洗脱)，产生240mg，5-(2-氰苯基)吲哚。(MS)M.Pt.163-170℃C14H9N3计算值C，76.72;H，4.14;N，19.17实测值C，76.34;H，4.29;N，18.70。
5-(2-氰苯基)-1H-吲唑(1.0mmole，220mg)室温下溶解在DMF中，加入氢化钠(1.1mmoles，60%44mg)。该溶液搅拌30分钟，加入2-溴代辛酸乙酯(1.5mmoles，384mg)，搅拌16小时。加入乙酸乙酯。该溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱(以15%乙醚/己烷洗脱)分离2-[5-(2-氰苯基)-1H-吲唑-1(和2)-基]辛酸乙酯的1-和2-取代衍生物。
2-[5-(氰苯基)-1H-吲唑-1-基]辛酸乙酯(0.307mmole，120mg)溶解在三丁基锡叠氮化物(1.5mmoles，0.5g)中，在85℃加热2天，加入乙腈、水和乙酸(8∶1∶1)溶液。该溶液以己烷洗涤。将该乙腈溶液浓缩，残留物用10ml 1N NaOH处理并搅拌1小时。加入乙醚。水层经棉花塞过滤，用2N HCl酸化至pH3.0。中间物用5%乙醇/乙酸乙酯提取，以硫酸钠干燥，浓缩。将残留物与乙酸乙酯/己烷一起研制，得到58mg2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-2H-吲唑-1-基]辛酸，(MS)M.Pt.105-110℃C22H24N6O2计算值C，65.33;H，5.98;N，20.78实测值C，65.38;H，6.20;N，20.28。
2-[5-(2-氰苯基)吲唑-2-基]辛酸乙酯(0.167mmol，65mg)用制备其-1-基异构体相同的方式反应，产生67mg2-[5-(2-2H-四唑-5-基苯基)-1H-吲唑-2-基]辛酸。(MS)M.Pt.113-120℃C22H24N6O2计算值C，65.33;H，5.98;N，20.78实测值C，65.64;H，6.00;N，19.74。
实施例285-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1-[1-(3-三氟甲基苯基)-1-戊基)吲哚1-溴-1-(3-三氟甲基苯基)戊烷(3.5mmoles，1.01g)在DMF中与氢化钠(3.5mmoles)和5-(2-氰苯基)吲哚(3.2mmoles，700mg)反应。按照实施例29的方法形成四唑部分，得到120mg5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1-[1-(3-三氟甲基-苯基)-1-戊基]吲哚。(MS)M.Pt.75-80℃C27H24F3N5计算值C，68.20;H，5.09;N，14.73实测值C，68.44;H，5.25;N，14.45。
实施例295-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1-[1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊基)吲哚氢化钠(5mmoles，200mg60%的矿物油悬浮液)加入到5-(2-氰苯基)吲哚(4.6mmoles，1.0g)的50ml DMF溶液中，搅拌45分钟，加入1-溴-1-(4-三氟甲基苯基)戊烷(5mmoles，1.44g)，反应液在室温下搅拌过夜，倒入冰水中，以乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，中间物在硅胶上色谱提纯(以10%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到820mg5-(2-氰苯基)-1-[1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊基]吲哚。
5-(2-氰苯基)-1-[1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊基]吲哚(1.9mmoles，800mg)溶解在2.0g三丁基锡叠氮化物中，并在95℃下加热24小时，将溶液冷却，加入乙腈，水和乙酸(8∶1∶1共50ml)。该乙腈溶液用己烷洗涤，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，产物在硅胶上色谱提纯(以乙酸乙酯洗脱)，得到120mg5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1-[1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊基]吲哚。
C27H24F3N5计算值C，68.20;H，5.09;N，14.73实测值C，68.34;H，5.02;N，14.49。
实施例302-[1-己基-5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基]丙酸二环己基碳化二亚胺(0.11moles，2.26g)，羟基苯并三唑(0.011moles，1.48g)和琥珀酸单甲酯(0.011moles，1.45g)溶解在75ml DMF中，加入2-(3，4-二氨基苯基)苄腈(0.01moles，2.0g)，反应液在室温下搅拌48小时，真空除去溶剂，将残留物溶入乙酸乙酯中，用盐水充分洗涤。该乙酸乙酯溶液经硫酸钠干燥并过滤，移去溶剂，将残留物用硅胶经HPLC(以乙酸乙酯洗脱)纯化。将该物质溶解在含5mg对甲苯磺酸的400ml甲苯中，回流8小时，除去溶剂，该残留物由硅胶经HPLC(以乙酸乙酯洗脱)纯化，得到2.3g3-[5-(2-氰苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙酸甲酯。
C18H15N3O2计算值C，70.81;H，4.95;N，13.67实测值C，70.70;H，5.06;N，13.75。
碳酸钾(7.0mmoles，0.87g)和1-溴己烷(7.0mmoles，1.15g)加入到3-[5-(2-氰苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙酸甲酯(6.3mmoles，1.94g)的20mlDMF溶液中。反应液在室温下搅拌48小时，加入乙酸乙酯，并用水充分洗涤。有机相以硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到1.56g3-[5(和6)-(2-氰苯基)-1-己基-1H-苯并咪唑-2-基]丙酸甲酯。(MS)3-[5-(2-氰苯基)-1-己基]-1H-苯并咪唑-2-基]丙酸甲酯(4mmoles，1.56g)溶解在4g三丁基锡叠氮化物中，并在90℃下加热48小时，加入乙酸乙酯，有机层用水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。甲醇(100ml)和2N NaOH(25ml)加入到残留物中，将溶液搅拌2小时，除去溶剂。残留物溶解在乙醚中并用水洗涤。用1N HCl调节水层pH为2.0，滤出固体并干燥。使用反相色谱HPLC(以28%乙腈含0.5%乙酸钠的水洗脱)分离异构体。2-[1-己基-5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]苯并咪唑-2-基]丙酸。(MS)M.Pt.130-135℃(分解)C23H26N2O2计算值C，66.01;H，6.26;N，20.08实测值C，65.72;H，6.41;N，19.88。
实施例312-[2-二甲基氨基-5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸2-(3，4-二氨基苯基)苄腈(1.25mmoles，262mg)和碳酰氯偕氯代亚胺(1.56mmoles，256mg)溶解在5ml氯仿中。在50℃下加热1小时。将溶液过滤，浓缩，在硅胶上色谱提纯，以30%己烷/乙酸乙酯洗脱，得到208mg5-(2-氰苯基)-2-二甲基氨基-1H-苯并咪唑(MS)，M.Pt.148-155℃。
5-(2-氰苯基)-2-二甲基氨基-1H-苯并咪唑(5.1mmoles，1.33g)的10ml DMF溶液用氢化钠(6.6mmoles，0.26g60%的矿物油悬浮液)处理，搅拌15分钟。加入2-溴代辛酸乙酯(6.6mmoles，1.66g)，在室温下搅拌2小时且，加入乙酸乙酯。将该乙酸乙酯溶液用水洗涤，干燥，浓缩，残留物在硅胶上色谱提纯，以50%乙醚/己烷洗脱。所得腈(2.5mmoles，0.90g)和三丁基锡叠氮化物(5.0mmoles，1.6g)在85℃加热32小时，在硅胶上色谱提纯(用5%乙醇/乙酸乙酯洗脱)，得到500mg位置异构体(regioisomer)的混合物。该异构体经反相色谱用含1%乙酸铵的乙腈洗脱分离并纯化，得到139mg5-位异构体，即2-[2-二甲基氨基-5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸，(MS)M.Pt.＞155℃(分解)C24H29N7O2·0.3H2O计算值C，63.64;H，6.59;N，21.65实测值C，63.69;H，6.63;N，21.41。
实施例322-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基-2-二乙基氨基-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸2-(3，4-二氨基苯基)苄腈(4.78mmoles，1.0g)按实施例31所描述的与氯化(二氯亚甲基)二乙基铵(1.435mmoles，2.73g，按Anqew. Chem.Int.Ed.12806(1933)中描述的方法制备)反应，产生0.91g5-(2-氰苯基)-2-二乙基氨基-1H-苯并咪唑。
M.Pt.138-142℃。
5-(2-氰苯基)-2-二乙基氨基-1H-苯并咪唑(4.8mmoles，0.91g)用实施例31的方法与氢化钠(6.3mmoles，0.252g)、2-溴辛酸乙酯(6.3mmoles，1.58g)反应，然后与三丁基锡叠氮化物反应。得到50mg2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基-2-二乙基氨基-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸。(MS)M.Pt.150-155℃C26H33N7O2计算值C，65.66;H，6.99;N，20.61实测值C，65.90;H，7.13;N，20.40。
实施例332-[2-五氟乙基-5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸。
2-(3，4-二氨基苯基)苄腈(9.6mmoles，2.0g)溶解在40ml五氟丙酸中，在115℃下加热20小时，冷却后，真空除去溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯中，该乙酸乙酯溶液慢慢地加入到饱和碳酸氢钠中，中间体以乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残留物在硅胶上色谱提纯，(以25%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到1.1g5-(2-氰基苯基)-2-五氟乙基-1H-苯并咪唑。(MS)C16H8F5N3计算值
C，56.98;H，2.39;N，12.46实测值C，57.17;H，2.49;N，12.38。
5-(2-氰苯基)-2-五氟乙基-1H-苯并咪唑(3.3mmoles，1.1g)溶解在25ml DMF中。加入氢化钠(3.75mmoles，0.15g60%的矿物油悬浮液)。将该溶液搅拌20分钟，加入2-溴辛酸乙酯(4.66mmoles，1.0ml)。该反应液在65℃下加热76小时，冷却并真空浓缩。加入乙酸乙酯，该溶液用稀碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶色谱(用10%乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到1.0g2-[5(和6)-(2-氰苯基)-2-五氟乙基-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸乙酯。(MS)2-[5(和6)-(2-氰苯基)-2-五氟乙基-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸乙酯(1.9mmoles，1.0g)溶解在10ml三丁基锡叠氮化物中，在95℃下加热过夜。将反应混合物冷却，加入乙腈，水和乙酸(8∶1∶1，共100ml)，用250ml乙烷洗涤三次。真空下除去乙腈，加入乙酸乙酯。该乙酸乙酯溶液用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。位置异构体在硅胶柱上以50%乙酸乙酯/含1%乙酸的己烷洗脱纯化，再用反相HPLC(以乙腈/水洗脱)分离。该反应给出0.14g2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-2-五氟乙基-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸乙酯。(MS)M.Pt.70-72℃C26H27F5N6O2计算值C，56.71;H，4.93;N，15.26
实测值C，56.46;H，5.07;N，15.342-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-2-五氟乙基-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸乙酯(0.25mmoles，0.14g)溶解在25ml乙醇和1ml 5N NaOH中，该溶液在蒸汽浴中加热1小时。真空下除去溶剂，将残留物溶解在水中，用5N HCl调PH至3.0，收集沉淀并干燥，得到0.12g2-[2-五氟乙基-5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸。(MS)M.Pt.130-135℃(分解)C24H23F5N6O2·1.5H2O计算值C，52.46;H，4.77;N，15.29实测值C，52.27;H，4.40;N，15.20实施例342-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]己基-5-四唑将5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑(2.28mmoles，0.5g)溶于5ml DMF。分批加入氢化钠(2.4mmoles，110mg的60%的矿物油悬浮液)。10分钟后，加入2-溴辛腈(2.4mmoles，489mg)。室温下，将该溶液搅拌两小时，加入水。用乙酸乙酯提取中间体。将有机相干燥并浓缩。用0-50%乙酸乙酯和乙醚梯度液洗脱，使该残渣进行硅胶色谱提纯。将该中间体溶于三丁基锡叠氮化物(5.0mmoles，1.85g)，并在90℃温度下加热两天。加入NaOH(1N，5ml)和1ml乙醇。在40℃温度下，将该溶液搅拌3小时，加入乙醚。分出水相并用乙醚提取，用2N HCl将pH调到3.0。该产物用10%乙醇的乙酸乙酯液提取。将乙酸乙酯层干燥并浓缩为白色固体。通过反相色谱分离位置异构体(regioisomers)。该反应产生45mg2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]己基-5-四唑。(MS)熔点160-163℃计算C22H24N10·0.4HOAcC，60.25;H，5.72;N，30.55。
实测C，60.23;H，5.87;N，30.92。
实施例352-[2-二甲基氨基甲基-5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸将2-(3，4-二氨基苯基)苄腈(4.8mmoles，1.0g)与乙基氯乙酰胺化物(ethyl chloroacetamidate 5.0mmole，0.78g)按实施例45进行反应产生820mg的2-氯甲基-5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑。(MS)。
熔点150-158℃。
将2-氯甲基-5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑(1.31mmole，0.350g)溶于2ml THF并冷却到0℃。加入二甲胺(1ml)。在室温下将该溶液搅拌20分钟。加入乙酸乙酯，用水洗涤有机相，以硫酸钠干燥，并浓缩而产生270mg5-(2-氰基苯基)-2-二甲基氨基甲基-1H-苯并咪唑。(MS)计算C17H16N4C，73.89;H，5.84;N，20.27。
实测C，74.24;H，5.88;N，19.54。
用氢化钠(3.8mmole，0.152g)和2-溴辛酸乙酯(3.8mmole，0.954g)按实施例45处理5-(2-氰基苯基)-2-二甲基氨基甲基-苯并咪唑(2.5mmole，0.693g)的DMF溶液而产生720mg的腈酯。将该腈酯溶于2.5g的三丁基锡叠氮化物并在85℃温度下加热48小时。该混合物先以乙醚然后以20%乙醇的乙酸乙酯液洗脱，进行硅胶色谱提纯而产生720mg的位置异构体混合物，即(2-[2-二甲基氨基甲基-5(和6)-[2-[2H-四唑-5-基苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸。通过反相高效液相色谱分离并纯化该位置异构体。用氢氧化钠按实施例45水解5-取代物而产生60mg2-[2-二甲基氨基甲基-5-[2-(2H-四唑-5-基苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸。(MS)熔点155℃。
计算C25H31N7O2·0.6H2OC，63.57;H，6.87;N，20.76。
实测C，63.71;H，6.81;N，20.43。
实施例362-[2-(1-吡咯烷基甲基)-5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸将2-氯甲基-5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑(2.28mmole，0.54g-见实施例35)和吡咯烷(5.26mmole，0.375g)溶于THF中，并在室温下搅拌。真空中除去溶剂，该残渣溶于乙酸乙酯中，用水洗涤并浓缩而产生0.583g5-(2-氰基苯基)-2-(1-吡咯烷基甲基)-1H-苯并咪唑。
用氢化钠和2-溴辛酸乙酯(2.26mmole，0.66g)按实施例45处理5-(2-氰基苯基)-2-(1-吡咯烷基甲基)-1H-苯并咪唑(1.93mmole，0.583g)而产生0.750g的腈酯。将该腈酯转变为四唑并按实施例45水解而产生100mg2-[2-(1-吡咯烷基甲基)-5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸。(MS)。
熔点分解190℃计算C27H32N7O2·1.5H2OC，63.16;H，6.36;N，19.10。
实测C，62.80;H，6.64;N，19.32。
实施例371-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-N-甲基甘氨酸将盐酸N-甲基甘氨酸(1.23mmole，190mg)溶于DMF中，加入二异丙基乙胺(1.23mmole，0.215ml)。该溶液用1.23mmole2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸，羟基苯并三唑和二环己基碳化二亚胺按实施例13处理。所得酯用5.0ml甲醇和5.0ml 1N NaOH水解2小时。除去溶剂，加入水，用乙醚洗涤该溶液。用2N HCl将pH调到4.0。滤出沉淀并干燥而产生1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-N-甲基甘氨酸。(MS)计算C24H30N7O3
C，61.91;H，6.19;N，20.22。
实测C，61.98;H，6.05;N，19.72。
实施例38N-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1-己基-1H-苯并咪唑-2-基]甲基-L-脯氨酸将2-氯甲基-5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑(1.87mmole，0.50g-按实施例35制备)加到在5ml THF中的盐酸L-脯氨酸苯甲酯(5.61mmole，1.36g)和二异丙基乙胺(11.77mmole，1.45g)的混合物中，室温下，将该溶液搅拌2小时。加入乙酸乙酯，用水洗涤，干燥，浓缩并用40%己烷的乙酸乙酯液洗脱，进行硅胶色谱，而产生327mgN-[5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基-L-脯氨酸苯甲酯。(MS)计算C27H24N4O2C，74.29;H，5.54;N，12.83。
实测C，73.92;H，5.47;N，12.27。
将N-[5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基-L-脯氨酸苯甲酯(2.02mmole，885mg)溶于DMF并用氢化钠(3.0mmole，0.121mg)处理，然后用1-溴己烷(3.0mmole，0.50g)处理。搅拌20分钟后，加入乙酸乙酯，用水洗涤，以硫酸钠干燥，浓缩并用10%乙酸乙酯的乙醚液洗脱进行硅胶色谱而产生667mg的腈。该腈用三丁基锡叠氮化物(1g)处理并在85℃温度下加热两天。加入氢氧化钠，用乙醚洗涤该溶液，用2N HCl酸化到pH3.0，并用10%乙醇的乙酸乙酯提取。有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并通过反相高效液相色谱纯化而产生25mg N-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1-己基-1H-苯并咪唑-2-基]甲基-L-脯氨酸。(MS)熔点150-155℃。
计算C26H31N7O2C，65.94;H，6.60;N，20.70。
实测C，65.72;H，6.55;N，20.53。
实施例391-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基-5-己基-L-脯氨酸将N-苯甲基-谷氨酸(35g)溶于300ml的水并回流15小时。该溶液用二氯甲烷提取，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩而产生32g N-苯甲基-5-氧代-脯氨酸。将该酸(55.25mmole，12.1g)溶于15ml DMF和30ml乙腈中。将该溶液冷却到-25℃。加入在10ml乙腈中的草酰氯(5.0ml)。该溶液被剧烈搅拌30分钟。在30分钟内加入叔丁醇(135mmole，10.0g)和吡啶(13.2g)的10ml乙腈溶液，然后温热到0℃。加入盐水和乙酸乙酯，用水稀释并洗涤有机相，干燥并浓缩而产生10.7g N-苯甲基-5-氧代-L-脯氨酸叔丁酯。(MS)熔点59-63℃计算C16H21NO3C，69.79;H，7.69;N，5.09。
实测C，69.59;H，7.85;N，5.11。
在-27℃、剧烈搅拌下，将triflic酐(71mmole，20g)加到吡啶(74mmole，5.9g)的150ml二氯甲烷溶液中。将该溶液升到室温，在2分钟内加入在15ml二氯甲烷中的苯甲基2-羟基己酸(57mmole，12.65g)。将该溶液搅拌1小时并过滤。滤液被浓缩，用己烷洗脱，再以硅胶过滤，并蒸发而产生17.0g的苯甲基2-(三氟甲磺酰基羟基)-己酸。(MS)计算C13H17F3O5SC，47.45;H，4.84;
实测C，47.75;H，5.01;
将N-苯甲基-5-氧代-L-脯氨酸叔丁酯(37mmole，10.2g)溶于300ml THF。以1小时间隔，分批加入P4O10(11.3mmole，5.04g)。将该溶液过滤，浓缩，溶于乙醚，用10%碳酸氢钠洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩而产生7.3gN-苯甲基-5-硫代-L-脯氨酸叔丁酯。(MS)熔点72-78℃。
计算C16H21NO2SC，65.95;H，7.26;N，4.81。
实测C，66.23;H，7.49;N，4.81。
将硫代内酰胺(thiolactam23.7mmole，6.9g)溶于8ml乙腈中并冷却到0℃。加入苯甲基2-(三氟甲磺酰基羟基)己酸(24.9mmole，8.8g)的4ml乙腈溶液。室温下将该反应搅拌4小时，使反应冷却到0℃。加入三苯基膦(2.84mmole，7.45g)和100ml二氯甲烷。在30分钟内滴加N-甲基哌啶(42.7mmole，4.2g)的15ml二氯甲烷溶液。在0℃温度下将反应搅拌4.5小时。将该反应物倾入冷的磷酸中，加入饱和碳酸氢钠。有机相经碳酸氢钠干燥并浓缩。残渣用20%乙醚的己烷液洗脱进行硅胶色谱而产生9.55g的氨基甲酸酯。(MS)，将该氨基甲酸酯(3.02mmole，1.40g)和甲酸铵(27.5mmole，1.75g)的10ml甲醇和10ml乙酸液加到10%pd/c中，将该反应物在室温下超声处理1.5小时，通过硅藻土过滤，并浓缩。该残渣用水洗释，加入固体NaHCO3。该中间体用氯仿提取、硫酸钠干燥，并浓缩而产生0.584g5-顺式-己基-L-脯氨酸叔丁基酯。(MS)计算C14H26NO2C，69.66;H，11.27;N，5.80。
实测C，69.62;H，11.16;N，5.51。
将1-[5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸(1.8mmole，0.50g，按实施例3将5-(2-氰基苯基)苯并咪唑与氢化钠和溴乙酸乙酯在DMF中反应制得的)溶于2ml DMF中并与5-顺式-己基-L-脯氨酸叔丁酯(1.8mmole，0.431g)、羟基苯并三唑和二环己基碳化二亚胺按实施例48进行反应。该腈酯用乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱，而产生583mg1-[1-氧代-2-[5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基-5-丁基-2-吡咯烷基羧酸叔丁酯。
1-[1-氧代-2-[5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基-5-丁基-2-吡咯烷基羧酸叔丁酯(1.06mmole，530mg)与三丁基锡叠氮化物(3.18mmole，1.05g)反应并按实施例33水解。将该四唑冷却到0℃加入三氟乙酸(1.0ml在0.2ml茴香醚中)。使该溶液升到室温30分钟。除去溶剂。残渣溶于1N NaOH中并用2N HCl酸化到pH3.5。滤出沉淀而产生177mg1-[1-氧代-2-[5(和6)-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基-5-己基-L-脯氨酸。分离位置异构体，并用加1%乙酸铵的乙腈洗脱的反相高效液相色谱使5-异构体纯化。1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基-5-己基-L-脯氨酸。(MS)熔点160-165℃计算C26H29N7O3·H2OC，61.77;H，6.18;N，19.39。
实测C，61.43;H，6.60;N，19.47。
实施例401-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-4，4-亚乙基二氧基-L-脯氨酸在0℃温度下，将铬酸溶液(10.66ml的浓H2SO4和13.4g CrO3稀释到55ml)滴加到在400ml丙酮中的N-苄酯基-4-反式-羟基-L-脯氨酸甲酯(0.054moles，15.0g)中，并搅拌1小时。加入甲醇(40ml)。搅拌该溶液用硅藻土过滤，浓缩并用在己烷中的乙酸乙酯液洗脱进行硅胶色谱。将所得酮(9.0mmole，2.5g)、1，2-亚乙基二醇(10ml)和对甲苯磺酸(0.5g)在100ml甲苯中回流16小时。加入Dean-Stark汽水阀除去水。将该混合物倾入冰水中，浓缩并进行硅胶色谱。经在50ml乙醇中加0.3g10%pd/c催化加氢除去保护基而产生421mg4，4-亚乙基二氧基-L-脯氨酸甲酯。(MS)将4，4-亚乙基二氧基-L-脯氨酸甲酯(1.23mmole，254g)、2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(1.23mmole，500mg)和羟基苯并三唑(1.23mmole，183.5mg)溶于5.0ml DMF。加入二环己基碳化二亚胺(1.23mmole，280mg)。按实施例15水解该产物并纯化而产生190mg。(MS)熔点150-155℃计算C29H33N7O5·2H2OC，58.48;H，6.26;N，16.46。
实测C，58.42;H，6.04;N，16.40。
实施例41N-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-L-天冬氨酸将L-天冬氨酸二甲酯(1.0mmole，0.161g)、2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(1.0mmole，0.405g)、羟基苯并三唑(1.00mmole，0.135g)和二环己基碳化二亚胺(1.0mmole，0.206g)按实施例19反应并纯化。所得酯按实施例37水解而产生0.12g N-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-L-天冬氨酸。(MS)熔点190-195℃
计算C26H29N7O5C，60.11;H，5.63;N，18.87。
实测C，60.92;H，5.84;N，17.51。
实施例42N-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-L-丝氨酸将丝氨酸甲酯(1.0mmole，0.119g)、二异丙基乙胺(1.0mmole，0.206g)，2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(1.0mmole，0.405g)，羟基苯并三唑(1.0mmole，0.135g)，和二环己基碳化二亚胺(1.0mmole，0.206g)按实施例37进行反应。所得酯(0.19mole，0.097g)按实施例37进行水解，而产生0.052g N-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-L-丝氨酸(MS)。
熔点170-180℃。
实施例431-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-2-氮杂环丁烷羧酸将2-氮杂环丁烷羧酸(39.6mmole，4.0g)溶于该44ml 1N氢氧化钠和30ml叔丁醇中。1小时内加入二碳酸二叔丁酯(Di-t-butyldicarbonate 39.6mmole，8.38g)。室温下将反应物搅拌过夜，用50ml己烷洗涤，并用2N HCl酸化到pH1.5。产物用乙醚提取。将醚液干燥并浓缩而产生6.15gN-t-Boc-氮杂环丁烷羧酸。将该酸(24.9mmole，5.0g)溶于DMF中并冷却到0°。加入碳酸钾(50mmole，7.0g)。溶液被搅拌30分钟，加入碘甲烷(50mmole，7.1g)。该反应物被搅拌5小时并倾入乙酸乙酯和盐水中。有机相用水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩。残渣用50%乙酸乙酯的己烷液洗脱进行硅胶色谱。油状物被冷却到0℃，加入三氟乙酸(7ml)。溶液被升到室温，并与二甲苯共沸而产生1.49g2-氮杂环丁烷羧酸甲酯三氟乙酸盐。
将上述盐溶于3ml DMF中并加入二异丙基乙胺(1.24mmole，0.215ml)而形成该盐的游离胺。然后将该游离胺与2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(1.24mmole，0.50g)反应，按实施例48纯化并水解而产生119mg1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-2-氮杂环丁烷羧酸。[MS]熔点115-119℃。
计算C26H29N7O3·1.7HClC，56.82;H，5.63;N，17.84。
实测C，56.70;H，5.47;N，17.53。
实施例441-[1-氧代-2-[5-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-3-吡咯烷基羧酸将氢化铝锂(7.50g)的150ml THF的混悬液冷却到-5℃，滴加1-苯甲基-5-氧代-3-吡咯烷羧酸甲酯(0.064mole，15.0g)的THF溶液。将该混合物加热到40℃维持16小时，加入水(25ml)。该混合物被过滤并用乙醚提取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩而产生11.65gN-苯甲基-3-羟基甲基吡咯烷。(MS)。将75ml2N硫酸中的乙醇(0.06mole，11.5g)滴加到搅拌的二氧化铬(0.15mole，15.0g)的100ml 2N硫酸溶液中。室温下，将该溶液搅拌16小时。将该溶液用250ml热水中的水合氢氧化钡(0.317mmole，100g)处理。滤去固体物并用水洗涤，该水溶液用乙醚提取。将二氧化碳鼓泡通入该溶液直到pH为7.0。将该溶液过滤并浓缩而产生4.5g N-苯甲基-3-吡咯烷羧酸盐。(MS)。该油状物被溶于50ml甲醇中，将干燥的HCl气体鼓泡通入该溶液。将该溶液加热到近回流维持4小时并浓缩，残渣用碳酸氢钠水溶液中和。该产物用乙醚提取，干燥并浓缩而产生3.0g N-苯甲基-3-吡咯烷基羧酸甲酯。
将N-苯甲基-3-吡咯烷基羧酸甲酯(0.0133mole，3.0g)在15ml醇外加0.6g10%pd/c中脱苄基，过滤并浓缩。(MS)。将胺(1.24mmole，0.5g)、2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(1.24mmole，0.16g)和水合1-羟基苯并三唑(1.24mmole，184mg)溶于3ml DMF中，并冷却到0℃。加入二环己基碳化二亚胺(1.24mmole，200mg)。将该反应搅拌48小时并按实施例48进行处理，产生205mg1-[1-氧代-2-[5-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-3-吡咯烷基羧酸。(MS)熔点121-127℃。
计算C27H31N7O3·0.75HClC，61.31;H，6.05;N，18.54。
实测C，61.42;H，5.90;N，18.45。
实施例452-[2-苯甲基-5(和6)-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸将2-(3，4-二氨基苯基)苄腈(2.4mmole，0.50g)溶于3ml乙醇。加入盐酸乙基苯乙酰胺化物(ethyl phenylacetamidate hydrochloride 2.88mmole，0.573g)(由HCl气体鼓泡通入乙腈和乙醇中制得)。该反应在蒸汽浴上加热10分钟，加入乙酸乙酯和盐水。分出有机相，干燥并浓缩。将产物从乙酸乙酯和己烷中沉淀出来并过滤而产生290mg2-苯甲基-5-(2-氰基苯基)-1H苯并咪唑。(MS)熔点133-140℃计算C21H15N3C，81.53;H，4.89;N，13.58。
实测C，81.33;H，5.12;N，13.40。
将2-苯甲基-5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑(0.81mmole，250mg)溶于1ml DMF中，加入氢化钠(0.97mmole，40mg的60%液)。将溶液搅拌10分钟。加入2-溴辛酸乙酯(0.97mole，242mg)。搅拌20分钟后，加入乙醚。有机相用饱和氯化铵洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩，将残渣溶于三丁基锡叠氮化物(2.0mmole，0.7g)中并在85℃温度下加热32小时。该反应混合物用10%己烷/乙醚，然后乙酸乙酯洗脱，进行硅胶色谱，该材料用2ml的2N NaOH水解。水相用乙醚洗涤。用2N HCl将pH调为4.0。收集沉淀并干燥。经反相高效液相色谱分离位置异构体而产生38mg2-[2-苯甲基-5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸和46mg2-[2-苯甲基-6-[2-(2H-四唑-5-基)苯基-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸。(MS)计算C29H30N6O2·1.5H2OC，66.78H，6.38;N，16.11。
实测C，66.96;H，6.61;N，15.25。
实施例461-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]吲哚-1-基]-4-羟基-L-脯氨酸将DMF中的氢溴酸4-羟基-L-脯氨酸内酯(0.88mmole，170mg，实施例13)与二异丙基乙胺(0.101ml)反应，然后与2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]吲哚-1-基]辛酸(0.74mmole，300mg，实施例20)、二环己基碳化二亚胺和羟基苯并三唑反应。按实施例13将所得腈酯转变为四唑并水解而产生75mg1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]吲哚-1-基]-4-羟基-L-脯氨酸。(MS)熔点122-128℃计算C28H32N6O4C，65.10;H，6.24;N，16.27。
实测C，65.00;H，6.26;N，15.99。
实施例472-[5-羧基苯基)-4-氮杂-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸将2′-溴乙酰基苯(0.1mole，20.0g)与甲醇钠(0.13mole)的150ml甲醇液反应，并按J.Org.Chem.454525(1988)的方法用Gold试剂(0.13mole，21.2g)处理。中间体用75-100%乙酸乙酯的己烷液洗脱，进行硅胶色谱纯化。所得胺溶于含有1，1-双(甲基硫代)-2-硝基乙烯(0.074mole，12.3g)和乙酸钠(22.5g)的乙醇中，并回流2小时。另加45g的乙酸钠，该溶液继续回流16小时。将反应物浓缩，加入乙酸乙酯和水。将有机相干燥并蒸发。产物用25-100%乙酸乙酯的己烷梯度液洗脱，进行硅胶色谱，而产生2.6g2-氨基-6-(2-溴苯基)-3-硝基吡啶。(MS)计算C11H8BrN3O2C，44.92;H，2.74;N，14.29。
实测C，44.96;H，2.64;N，14.11。
将2-氨基-6-(2-溴苯基)-3-硝基吡啶(8mmole，2.5g)与氰化铜(8.8mmole，0.80g)在50ml DMF中回流16小时。将反应冷却，用乙酸乙酯和水提取，并过滤。将有机相干燥并浓缩。(MS)。经在乙酸乙酯和乙醇(1∶1)及1.0g的5%pd/c中加氢而使硝基还原。将反应物过滤并浓缩，该二胺(3.33mmole，700mg)在50ml甲酸中回流2小时。加入水和乙酸乙酯。用2N NaOH调pH到9.5。将该溶液干燥，并蒸去乙酸乙酯。中间体溶于乙醇中并过滤。将乙醇溶液真空浓缩，而产生700mg2-[5-[2-羧基苯基)-4-氮杂-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸乙酯。(MS)将该氮杂苯并咪唑(3mmole，660mg)溶于DMF中。加入氢化钠(3mmole，120mg60%矿物油悬浮液)。再加入2-溴辛酸乙酯(3mmole，717mg)。将反应搅拌16小时。该反应物用乙酸乙酯提取并用水洗涤。将乙酸乙酯液干燥并蒸发。中间体用25-50%乙醇的乙酸乙酯梯度液洗脱的硅胶色谱纯化，而产生52mg2-[5-(2-羧基苯基)-4-氮杂-1H-苯并咪唑-1-基]辛酯乙酯，和214mg2-[6-(2-羧基苯基)-4-氮杂-1H-苯并咪唑-1-基]辛酯乙酯。(MS)计算C23H35N3O7·0.4H2OC，57.37;H，7.33;N，8.73。
实测C，57.97;H，6.71;N，8.75。
将该酯在蒸汽浴上在10ml乙醇和1ml5N NaOH中加热30分钟，冷却，并浓缩，加入水。该溶液用乙酸乙酯洗涤。用2N HCl调pH到3.0。产物用乙酸乙酯提取，干燥并浓缩而产生17mg的2-[5-(2-羧基苯基)-4-氮杂-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸。(MS)计算C21H23N3O4·1.3H2OC，62.30;H，6.38;N，10.38。
实测C，62.64;H，6.13;N，10.08。
实施例481-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-苯氧基-L-脯氨酸将N-苄酯基-4-反式-羟基-L-脯氨酸甲酯(35.84mmole，10.0g)溶于100ml THF中，并冷却到0℃。加入苯酚(51.96mmole，4.90g)和三苯基膦(51.96mmole，13.82g)。在1小时内滴加偶氮二羧酸二乙酯(Diethylazodi Carboxylate，51.96mmole，9.44ml)，同时维持0到-5℃温度。该反应在室温下搅拌16小时。将溶液浓缩。加入50%乙醚的己烷液。过滤固体物，将溶液浓缩为黄色油状物。该油状物用20-40%乙醚的己烷梯度液洗脱进行硅胶色谱而产生3.01g，N-苄酯基-4-顺式-苯氧基-L-脯氨酸甲酯。(MS)计算C20H21NO5C，67.59;H，5.96;N，3.94。
实测C，67.29;H，6.00;N，4.00。
将N-苄酯基-4-顺式-苯氧基-L-脯氨酸甲酯在乙酸乙酯外加5%pd/c中加氢，过滤并浓缩。将该胺(3.24mmole，716mg)、2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(3.24mmole，733mg)和羟基苯并三唑(3.56mmole，480mg)溶于4ml DMF中。加入二环己基碳化二亚胺(3.56mmole，733mg)。将该溶液搅拌过夜。加入乙酸乙酯。将溶液过滤，用水洗涤，干燥并浓缩。该酯用1-3%甲醇的氯仿溶液洗脱进行硅胶色谱。立体异构体的混合物用40%乙腈的含有1%乙酸铵的水溶液洗脱，进行反相高效液相色谱分离。各酯于室温下，在1ml2N NaOH中搅拌1小时而水解。将溶液过滤。用1N HCl调pH到3.5。收集固体物并干燥而产生1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-苯氧基-2-吡咯烷羧酸。
异构体A220mg(MS)熔点160-165℃计算C33H35N7O4·1.5HClC，61.13;H，5.67;N，15.12。
实测C，61.05;H，5.56;N，14.96。
异构体B250mg(MS)熔点158-165℃计算C33H35N7O4·1.3HClC，61.83;H，5.71;N，15.29。
实测C，61.99;H，5.59;N，15.07。
实施例491-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-4-顺式-4-氟苯氧基-L-脯氨酸仿照实施例40，将N-苄酯基-4-反式-羟基-L-脯氨酸甲酯(35.84mmole，10.0g)转变为顺式-4-氟苯氧基衍生物而产生2.20g N-苄酯基-4-顺式-4-氟苯氧基苯基-L-脯氨酸甲酯。
仿照实施例48的方法，将N-苄酯基-4-顺式-4-氟苯氧基苯基-L-脯氨酸甲酯加氢并与2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(1.24mmole，0.50g)反应，而产生127mg1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-4-顺式-4-氟苯氧基-L-脯氨酸。(MS)熔点131-140℃。
计算C33H34N7O4F·1.5H2OC，59.48;H，5.37;N，14.71。
实测C，59.71;H，5.16;N，14.57。
实施例501-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]-7-三氟甲基己基]-4-顺式-苯氧基-L-脯氨酸。
乙酰乙酸乙酯与氢化钠和4-三氟甲基丁基溴反应，然后按实施例11用N-溴琥珀酰亚胺进行溴化反应而产生2-溴-7-三氟甲基己酸乙酯。
5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑与氢化钠和2-溴-7-三氟甲基己酸乙酯反应。按实施例8腈酯用三丁基锡叠氮化物转变为四唑，并用氢氧化钠水解而产生7-三氟甲基-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸。
7-三氟甲基-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(1.69mmole，0.750g)与顺式-苯氧基-L-脯氨酸甲酯(2.19mmole，523mg)、羟基苯并三唑(1.86mmole，250mg)和二环己基碳化二亚胺(1.86mmole，380mg)在5ml DMF中按实施例48进行反应。所得酯用氢氧化钠水解而产生526mg的1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]-7-三氟甲基己基]-4-顺式-苯氧基-L-脯氨酸。(MS)计算C32H30N7O4F3·0.9HClC，57.67;H，4.67;N，14.71。
实测C，57.80;H，4.60;N，14.60。
实施例511-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-4-反式-苯氧基-L-脯氨酸将N-苄酯基-4-顺式-羟基-L-脯氨酸甲酯(24.20mmole，6.75g)溶于100ml THF中并冷却到0℃。加入三苯基膦(35.1mmole，9.33g)然后加入苯酚(35.1，3.31g)，接着在1小时内滴加偶氮二羧酸二乙酯(35.1mmole，6.40ml)。室温下将反应搅拌48小时。除去溶剂，残渣溶于乙醚并过滤。浓缩滤液并用10-25%乙酸乙酯的己烷梯度液洗脱，进行硅胶色谱，而产生4.12gN-苄酯基-4-反式苯氧基-L-脯氨酸甲酯。
按实施例48将N-苄酯基-4-反式-苯氧基-L-脯氨酸甲酯加氢并与2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(1.1mmole，400mg)反应，而产生196mg1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-4-反式-苯氧基-L-脯氨酸。(MS)熔点128-133℃计算C33H35N7O4F3·0.5HClC，64.77;H，5.85;N，16.02。
实测C，64.82;H，5.95;N，16.26。
实施例521-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基]苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-硫代苯氧基-L-脯氨酸将三乙胺(0.06mole，8.4ml)、对甲苯基磺酰氯(0.04moles，7.75g的98%浓度)和4-二甲基氨基吡啶(146mg)加到N-苄酯基-4-反式-羟基-L-脯氨酸甲酯(0.04mole，11.1g)的75ml CHCl3中。室温下将反应搅拌23小时，倾入冰水中，用水洗涤，干燥并浓缩。残渣用25-40%乙酸乙酯的己烷洗脱进行硅胶色谱，将所得甲苯磺酸酯(23.2mmole，10g，)加到含有苯硫酚(49.0mmole，5.4g)的钠(50mmole，1.15g)的乙醇(60ml)溶液中并搅拌16小时。将反应物浓缩，加入水和二氯甲烷。有机相用饱和碳酸氢钠和水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩。残渣用20%乙酸乙酯的己烷洗脱，硅胶色谱纯化，而产生6.0g N-苄酯基-4-顺式-硫代苯氧基-L-脯氨酸甲酯。
将N-苄酯基-4-顺式-硫代苯氧基-L-脯氨酸甲酯(16.5mmole，6.02g)溶于18ml1N氢氧化钠、30ml甲醇和5ml THF中，并在室温下搅拌16小时。将反应浓缩，加入水和乙醚。用2N HCl酸化水层并用乙酸乙酯提取。干燥乙酸乙酯溶液并蒸发而产生N-苄酯基-4-顺式-硫代苯氧基-L-脯氨酸甲酯(MS)。
将酸(5.877g，16.5mmole)溶于冰醋酸和HBr中并回流1小时来除去苄酯基。将反应物浓缩，加入异丙醇(twice)并蒸发而产生4.1g的仍含一些异丙醇的油状物。该酸溶于甲醇中并冷却到-30℃。加入浓HCl(1.55ml)，将反应搅拌冷却2小时，并在室温下搅拌24小时。反应物浓缩，加入水，加入10%碳酸氢钠。用二氯甲烷提取产物，干燥并蒸发而产生1.97g4-顺式-硫代苯氧基-L-脯氨酸甲酯。
按实施例48，将4-顺式-硫代苯氧基-L-脯氨酸甲酯(1.75mmole，465mg)与2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(1.24mmole，0.5g)反应并水解，而产生308mg1-[1-氧代-2-[5-[2-[2H-四唑-5-基]苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-硫代苯氧基-L-脯氨酸。(MS)熔点分解140℃计算C33H35N7O3S·0.75HClC，62.21;H，5.66;N，15.39。
实测C，62.25;H，5.71;N，15.08。
实施例531-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-4-顺式-苯基砜-L-脯氨酸将1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-硫代苯氧基-L-脯氨酸(0.165mmole，100mg)溶于2ml甲醇中，并在冰浴中冷却。加入0.5ml水中的高碘酸钠(0.198mmole，43mg)。室温下将反应搅拌过夜，过滤并浓缩。残渣溶于加入的痕量甲醇和乙酸乙酯中，而产生51mg1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-4-顺式-苯基砜-L-脯氨酸。(MS)实施例541-[1-氧代-2-[5-[2-[(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-(3-吡啶氧基)-L-脯氨酸按实施例48转变N-苄酯基-4-反式-羟基-L-脯氨酸甲酯(17.9mmole，5.0g)而产生2.93g的N-苄酯基-4-顺式-3-吡啶氧基-L-脯氨酸甲酯。
按实施例48，将N-苄酯基-4-顺式-3-吡啶氧基-L-脯氨酸甲酯脱保护基，与2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(1.24mmole，0.50g)反应。用3-10%甲醇的CHCl3梯度液洗脱，硅胶色谱分离立体异构体。各酯按实施例48水解而产生1-[1-氧代-2-[5-[2-[(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-(3-吡啶氧基)-L-脯氨酸。
异构体A157mg(MS)。
熔点230℃(分解)。
计算C32H34N8O4·0.68HClC，62.05;H，5.64;N，18.09。
实测C，62.11;H，5.80;N，17.86。
异构体B227mg(MS)。
熔点230℃(分解)计算C32H34N8O4·0.68HClC，62.05;H，5.64;N，18.09。
实测C，62.07;H，5.77;N，18.02。
实施例55N-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-L-苯基丙氨酸按实施例37，将盐酸L-苯基丙氨酸(1.75mmole，380mg)、二异丙基乙胺(1.93mmole，0.34ml)、2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(1.24mmole，0.50g)、羟基苯并三唑(1.36mmole，184mg)和二环己基碳化二亚胺(1.36mmole，280mg)反应。用2%甲醇的氯仿液洗脱，硅胶色谱分离立体异构体。按实施例37水解各异构体，而产生N-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-L-苯基丙氨酸。
异构体A187mg(MS)熔点165℃(分解)。
计算C31H33N7O3·0.9HClC，63.75;H，5.85;N，16.79。
实测C，63.86;H，6.00;N，16.09。
异构体B80mg(MS)。
熔点160℃(分解)计算C31H33N7O3·0.89HClC，63.75;H，5.85;N，16.79。
实测C，63.76;H，5.85;N，16.70。
实施例561-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-苯基-L-脯氨酸在0℃温度下，将苯基溴化镁(0.180mole，60ml的3M乙醚液)加到N-苄酯基-4-酮基-L-脯氨酸(0.0722mol，19.0g)的300ml THF溶液中，并在室温下搅拌过夜。冷却下加入400ml10%氯化铵，并用5N HCl酸化为pH3.0。中间体用乙酸乙酯提取、干燥并浓缩。残渣溶于2N NaOH中，用乙醚洗涤，并用2N HCl酸化，中间体用乙酸乙酯提取，干燥并浓缩而产生N-苄酯基-4-顺式-苯基-反式-羟基-L脯氨酸。(MS)将该醇(0.022mole，7.60g)在20ml三氟乙酸和20ml二氯甲烷中回流。将溶液浓缩并溶于乙醚中。将溶液冷却到0℃，用重氮甲烷处理并浓缩。残渣用乙酸乙酯己烷液洗脱，进行硅胶色谱，而产生4.25g N-苄酯基-4-顺式-苯基-L-脯氨酸甲酯。(MS)。将该酯溶于5ml乙酸乙酯和25ml甲醇中并于32磅/平方英寸(psi)压力下，以250mg5%pd/c催化加氢2.5小时。溶液经硅藻土过滤并浓缩而产生450mg的4-顺式-苯基-L-脯氨酸甲酯。
将4-顺式-苯基-L-脯氨酸甲酯(1.63mmole，0.33g)，2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(1.24mmole，0.50g)，羟基苯并三唑(1.36mmole，184mg)和二环己基碳化二亚胺(1.36mmole，280mg)在DMF中按实施例13反应，纯化并水解而产生270mg1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-苯基-L脯氨酸。(MS)熔点160-164℃。
计算C33H35N7O3·1.5HClC，63.20;H，5.87;N，15.63。
实测C，63.17;H，5.77;N，15.41。
实施例571-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-4-苯甲基-L-脯氨酸将溴化苯甲基三苯基鏻(0.15mole，66.07g)分批加到氢化钠(0.15mole，6.0g矿物油中60%悬浮液)的350mlDMSO混悬液中，并在70-80℃下加热直到溶解。冷却溶液，滴加50ml DMSO中的N-苄酯基-4-酮基-L-脯氨酸(0.025moles，13.2g)。将溶液在70℃下加热4小时，并在室温下搅拌过夜。加入15g碳酸氢钾的11水溶液。该溶液用乙醚洗涤，并用2N HCl酸化到pH4.0。产物用氯仿液干燥并浓缩。所得油状物用乙醚研制。乙醚液用10%碳酸氢钠提取，水层用2N HCl酸化。该酸用乙醚提取，将有机溶液干燥并浓缩。(MS)。在0℃下，用过量的重氮甲烷将乙醚中的酸(5.9mmole，2.0g)酯化，并用乙酸乙酯的己烷液洗脱进行硅胶色谱。将酯(2.7mmole，0.9g)溶于20ml甲醇中，并在30psi气压下，以pd/c(200mg)加氢4小时而除去保护基。溶液经硅藻土过滤并浓缩而产生400mg4-苯甲基-L-脯氨酸甲酯。(MS)将4-苯甲基-L-脯氨酸甲酯(1.75mmole，381mg)、2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(1.24mmole，0.50g)、羟基苯并三唑(1.36mmole，184mg)和二环己基碳化二亚胺(1.36mmole，280mg)溶于1.5ml DMF中，按实施例13纯化并水解而产生240mg1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-4-苯甲基-L-脯氨酸。(MS)熔点127-131℃计算C34H37N7O3·0.5H2OC，67.98;H，6.35;N，15.91。
实测C，68.13;H，6.35;N，15.91。
实施例581-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-苯甲氧基-L-脯氨酸将4-顺式-苯甲氧基-2-L-脯氨酸甲酯(用类似于实施例48中4-顺式-苯氧基-L-脯氨酸甲酯的方法制备的)与2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸反应，按实施例48纯化并水解而产生420mg1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-苯甲氧基-L-脯氨酸。(MS)熔点149-155℃(混合物)计算C34H37N7O3·1.3HClC，62.34;H，5.89;N，14.97。
实测C，62.33;H，5.83;N，14.82。
实施例591-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4，4-二甲氧基-L-脯氨酸将N-苄酯基-4-酮基-L-脯氨酸(7.3mmole，2.0g，见实施例40)和对甲苯磺酸(35mg)溶于60ml甲醇中并回流16小时。加入Dean-Stark汽水阀，除去水。将混合物倾入冰水中，并用乙酸乙酯提取。将有机相干燥并浓缩。经在40psi压力下，在加0.5g pd/c的乙酸乙酯中加氢1小时，而使产物脱去保护基。将溶液过滤并浓缩而产生880mg的4，4-二甲氧基-L-脯氨酸甲酯。(MS)4，4-二甲氧基-L-脯氨酸甲酯(1.35mmole，0.257g)和2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(1.23mmole，0.5g)在羟基苯并三唑和二环己基碳化二亚胺存在下，按实施例15反应，而产生0.220g1-[1-氧代-2-[5-2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4，4-二甲氧基-L-脯氨酸。(MS)计算C28H36N7O5·H2OC，60.10;H，6.39;N，16.92。
实测C，60.36;H，6.24;N，17.37。
实施例602-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]-6-甲基-5-庚烯酸将氢化钠分批加到搅拌的乙酰乙酸乙酯(0.1mole，13.0g)的300ml THF溶液中。将该溶液搅拌30分钟。在30分钟内滴加5-溴-2-甲基-2-戊烯(0.11mole，17.9g)。室温下搅拌溶液40小时。将溶液真空浓缩，加入乙酸乙酯和水。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。经0-40%乙酸乙酯的梯度液洗脱，硅胶高效液相色谱纯化而产生4.5g2-乙酰基-6-甲基-5-庚烯酸乙酯。
将2-乙酰基-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(0.016mole，3.5g)按实施例16的方法用甲醇钠和N-溴琥珀酰亚胺处理，而产生2.1g2-溴-6-甲基-5-庚烯酸甲酯。
按实施例16的方法，将2-溴-6-甲基-5-庚烯酸甲酯(6.34mmole，1.49g)加到5-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑(6.44mmole，1.41g)和氢化钠(7.75mmole，0.31g矿物油60%悬浮液)溶液中，而产生1.5g2-[5(和6)-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-甲基-5-庚烯酸甲酯。(MS)按实施例33的方法，将2-[5(和6)-(2-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-甲基-5-庚烯酸甲酯(4.02mmole，1.5g)溶于三丁基锡叠氮化物(3ml)，转变为四唑并纯化，而产生0.31g2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]-6-甲基-5-庚烯酸甲酯。
按实施例33的方法，将2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]-6-甲基-5-庚烯酸甲酯(0.7mmole，0.30g)水解，而产生0.22g的2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]-6-甲基-5-庚烯酸。(MS)计算C22H22N6O2C，65.66;H，5.51;N，20.88。
实测C，65.76;H，5.55;N，20.70。
实施例611-[5(和6)-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-2-戊基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸将2-(3，4-二氨基苯基)苄腈(4.3mmole，0.9g)和盐酸乙基己酰胺化物(ethyl hexanoamidate hydrochloride)溶于20ml乙醇中并搅拌2.5小时。真空中除去溶剂，残渣溶于乙酸乙酯中并用水，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥并浓缩。残渣用1∶1乙酸乙酯/已烷洗脱，进行硅胶色谱，而产生1.0g5-(2-氰基苯基)-2-戊基-1H-苯并咪唑。
将5-(2-氰基苯基)-2-戊基苯并咪唑(3.46mmole，1.0g)溶于20ml DMF中。加入氢化钠(4.75mmole，0.19g在矿物油中为60%)。将溶液搅拌20分钟，加入溴代乙酸乙酯(5.2mmole，0.58ml)。搅拌溶液30分钟。将混合物倾入水中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤乙酸乙酯液，干燥并浓缩而产生1.2g的油状物。该油状物溶于10ml三丁基锡叠氮化物，并在90℃温度下加热48小时。将乙腈、水和乙酸(90ml，8∶1∶1)加到该溶液中。将溶液搅拌1小时并用每份200ml己烷洗涤5次。浓缩乙腈溶液，残渣溶于乙酸乙酯中并用盐水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩。残渣溶于10ml甲醇中，并用100ml乙酸乙酯沉淀之。收集固体物并干燥，而产生1-[5(和6)-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-2-戊基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸。(NMR)，(MS)。
实施例621-[1-氧代-2-[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-4-顺式-(4-羟基苯氧基)-L-脯氨酸按实施例48制备N-苄酯基-4-顺式-(4-叔丁氧基苯氧基)-L-脯氨酸甲酯。(MS)计算C24H29NO6C，67.43;H，6.84;N，3.28。
实测C，67.15;H，6.84;N，3.30。
按实施例48，将N-苄酯基-4-顺式-(4叔丁氧基苯氧基)-L-脯氨酸甲酯(2.48mmole)脱保护基并与2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛酸(2.48mmole，1.0g)、羟基苯并三唑(2.73mmole，368mg)和二环己基碳化二亚胺(2.73mmole，560mg)反应。该酯溶于5ml2%茴香醚的三氟乙酸中，并在室温下搅拌3小时。反应物浓缩后，按实施例48水解该酯。分离立体异构体。(MS)计算C33H35N7O5·0.5HClC，63.12;H，5.67;N，15.59。
实测C，63.12;H，5.67;N，15.61。
实施例631-[1-氧代-2-[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-(4-甲氧基苯氧基)-L-脯氨酸按实施例48制备N-苄酯基-4-顺式-(4-甲氧基苯氧基)-L-脯氨酸甲酯。(MS)计算C21H23NO6C，65.44;H，6.01;N，3.63。
实测C，65.40;H，6.07;N，3.90。
按实施例48制备1-[1-氧代-2-[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-(4-甲氧基苯氧基)-L-脯氨酸。(MS)熔点162-170℃计算C34H37N7O5C，65.48;H，5.98;N，15.72。
实测C，65.74;H，5.97;N，15.64。
以类似于实施例12的方法制备下列化合物
实施例642-[1-[5-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]己基]-1-(2H-四唑-5-基)甲基咪唑(MS)产率26%。
计算C25H26N12C，60.46;H，5.42;N，21.68。
实测C，60.48;H，5.42;N，20.89。
实施例652-[1-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]戊基]-1H-咪唑-1-乙酸(MS)产率34%。
计算C24H24N8·C2H4O2C，58.47;H，5.45;N，30.30。
实测C，57.93;H，5.29;N，30.16。
以类似于实施例48的方法制备下列化合物实施例661-[1-氧代-2-[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-(4-羧甲基苯氧基)-L-脯氨酸(MS)熔点159-169℃分解计算C35H37N7O6·0.32HClC，63.37;H，5.67;N，14.78。
实测C，63.38;H，5.78;N，14.79。
式Ⅰ的化合物是血管紧张肽Ⅱ和强力拮抗剂。使用肾上腺小球分析(adrenal glomerulosa assay)测定式Ⅰ所代表的化合物阻滞血管紧张肽Ⅱ受体结合的能力。以兔主动脉试验体系评价拮抗血管紧张肽诱导血管收缩的能力。
肾上腺小球试验体系Ⅰ125-血管紧张肽Ⅱ与肾上腺膜结合按常规在96-孔滤板中进行。经差速离心从鼠肾上腺的被膜部分(附着于小球层)制得肾上腺膜。简单地说，用安置在位置5上的Palytron，将被膜在含有蔗糖，250mM;MgCl2，1mM;和tris，5mM pH7.5和4℃的溶液中均化20秒钟。在4℃温度下，将均浆轻轻地搅拌15分钟，然后经1000×g，4℃离心10分钟。以30，000xg，4℃，将上清液离心30分钟，并将所得的沉淀重新混悬在50mMtris中。将膜制剂在-70℃温度下分成等分贮藏备用。Ⅰ125-血管紧张肽Ⅱ与肾上腺膜的结合于室温下，在含有亲水聚偏氟乙烯膜(0.45μm，微孔-GV多筛孔(Millipore-GV multiscreen))的96-孔板中进行90分钟。每250μl培养物含有下列成分(最终浓度)tris，50mM;NaCl，120mM;MgCl2，5mM;二硫苏糖醇，1mM;牛血清白蛋白，0.05%;Ⅰ125-血管紧张肽Ⅱ，0.1nM;和肾上腺膜蛋白，8-15μg。加入拮抗剂浓度为从10nM到100μM。在0.1μM硫砷凡纳明1(Sar1)、异亮氨酸8(Ⅰle8)、血管紧张肽Ⅱ存在下，测量非-特异性结合。经真空过滤终止结合。用300μl冰冷却洗液(tris，50mM;NaCl，120mM;MgCl2，5mM;二硫苏糖醇，1mM)将截留在滤器上的受体-配位体配合物洗涤3次，干燥滤器盘，取出并在γ记数器中以52%效率记数。特异性结合相当于总结合的96%(大约150fmol血管紧张肽Ⅱ/mg蛋白)。用4参数计算模型(4 Parameter logistics model，Nonlin，SAS Institute)来计算每种化合物置换50%Ⅰ125血管紧张肽Ⅱ结合的抑制剂的摩尔浓度(ⅠC50)。用Cheng prusoff公式计算的数据表示为KⅠ(μm)。见Cheng et al.，Biochem.Pharmacol.223099(1973)。
兔主动脉试验体系以颈离位方式，将新西兰白兔(Hazelton，2-3Kg)处死。切除胸主动脉并清除额外的脂肪和连结组织。将环状组织(3mm宽)安装在两个L型不锈钢挂钩之间的10ml组织浴中。将下端的挂钩系在固定柱上。上端挂钩系在一个强力移位换能器(force displacement transducer，Grass model FT.0.3)上。将浴室保持在37℃，充95%O2/5%CO2气体，并含有下列组合物的生理溶液(mM)NaCl，117;葡萄糖，5.6;NaH2PO4，1.0;MgSO4，0.7;KCl，5.2;CaCl2，1.8;NaHCO3，26;和盐酸酚受拉明，0.003。
环用2g的张力平衡1小时。平衡期间，将组织每15分钟经溢流洗涤一次。然后将环暴露于10-8M血管紧张肽Ⅱ(AⅡ)并任其收缩直到达到稳定状态。然后将组织每15分钟洗涤1小时。每小时进行重复直到AⅡ反应稳定，然后获得对AⅡ的累积浓度反应曲线(10-10到10-7M)。在浓度反应曲线结束时，将组织每2分钟洗涤一次直到达到基线张力为止，然后每15分钟洗涤30分钟。重复对AⅡ的浓度反应曲线前，以10μl体积的DMSO加入化合物，并使其培养30分钟。对AⅡ的收缩按对照曲线中(第一次AⅡ浓度反应曲线)中所获得的最大收缩的百分数来表示。用4参数计算模型(Nonlin，SAS Institute)来计算每个曲线的EC50′s(收缩组织到对照最大值1/2时的浓度)。以PA2表示效力(定义为-logKB，这里KB＝[拮抗剂摩尔浓度]/[(有拮抗剂的EC50AⅡ/没有拮抗剂的EC50AⅡ)-1])。
采用上面所描述的方法，评价本发明所代表的化合物，并通过使用兔主动脉试验体系发现由PA2测量的抑制活性至少为4.1，因此表明并确证本发明的化合物可用作有效的血管紧张肽Ⅱ的拮抗剂。
表1实施例 肾上腺小球 兔主动脉(KI,μm) (pA2)1 3.86 6.72 9.45 6.33 5.60 7.64 * 5.35 0.36 7.46 0.085 7.17 * 7.68 * 7.09 0.029 7.710 * 6.6
11 * 6.712 * 7.413 0.0042 7.514 1.08 6.015 * 7.116 * 7.217 * 7.218 * 7.219 * 6.620 * 7.721 2.26 7.922 1.72 7.723 * 6.024 13.7 6.425A * 6.5B 7.326 5.72 6.427 2H 5.43 6.71H 7.028 14.3 5.429 19.2 5.430 * 6.531 * 7.332 * 6.733 * 6.834 0.062 7.235 * 6.736 * 6.437 0.0814 7.138 * 6.1
39 * 6.240 0.25 6.641 0.10 7.042 0.265 6.543 0.069 7.244 0.199 6.845 * 5.746 * 6.847 * 6.448 * 8.249 * 7.450 * 7.251 * 6.252 * 6.953 * 7.654 * 8.455 * 4.156 * 7.357 * 6.958 * 7.359 * 5.860 * 6.261 * 5.462 * 8.563 * 8.964 * 7.065 * 6.366 * 9.1＊表示无效数据本文所使用的“药用有效量”一词，代表本发明化合物的量，该量在哺乳动物中能够阻滞血管紧张肽Ⅱ受体。当然，按本发明施用的化合物的具体剂量将取决于病例的具体环境，包括所给予的具体化合物，施药的途径、所治疗的具体症状、及类似的种种考虑。化合物能通过各种途径给予，包括口服、直肠、透皮吸收、皮下、静脉内、眼内、肌内或鼻内途径。典型的日剂量包含约0.01mg/Kg到约20mg/Kg的本发明活性化合物。优选的日剂量约为0.05到10mg/Kg，理想地约0.1到约5mg/Kg。
本文所使用的“治疗(treating)”一词，描述为消除疾病、症状或紊乱的目的而对病人的治疗和护理。“治疗”一词包括施用本发明的化合物预防症状的发作，减轻症状，或消除疾病、症状或紊乱。
本文所使用的“增强识别能力”一词，描述使需要此种治疗的病人增强记忆和学习能力。例如包括患与年龄有关的精神损害和Alzheimer病引起的识别障碍的病人。
优选给药前将式Ⅰ化合物制成制剂。所以，本发明的另一实施方案是药用制剂，该制剂含有式Ⅰ化合物和一种或多种药用可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
通过已知的方法使用公知易得的组分来制得本发明药用制剂。在本发明组合物的制造中。通常活性组分与载体混合，或用载体稀释，或包裹在胶囊、小香袋、纸或其它容器形式的载体中。当载体作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料作为活性组合媒介物、赋形剂或介质。因此，该组合物的形式为片剂、丸剂、粉剂、粉剂、锭剂、小香袋、扁形胶囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(固体或在液体介质中)、含有高达10%(重量)活性化合物的软膏、软或硬明胶胶囊、栓剂、灭菌注射溶液和灭菌包装粉剂。
适合载体、赋形剂和稀释剂的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维类，聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯或丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。另外制剂可包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和混悬剂、防腐剂、甜味剂或芳香剂。本发明的组合物可采用本领域中公知的方法，制成在给予病人后可提供快速、持续或延迟释放活性组分的制剂。
优选组合物被制成单位剂量形式，每剂含有约5到500mg，更通常约25到约300mg的活性组分。“单位剂量形式”一词指适于人体受试者和其它哺乳动物施用的单元剂量的物理分散单位，每单位含有经计算能产生理想的治疗效果的预定量的活性材料，及相关的合适的药用载体。
下列制剂实施例仅仅是说明性的并不试图以任何方式限定本发明的范围。
制剂1使用下列组分制得硬明胶胶囊量(mg/胶囊)1-[1-氧代-2-[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-(4-叔丁氧基苯氧基)-L-脯氨酸250干淀粉200
硬脂酸镁10总量460mg将以上组分混合并以460mg量填充到硬明胶胶囊中。
制剂2使用以下组分制备片剂量(mg/囊)1-[1-氧代-2-[5-[2-磺基苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-(4-硫代甲氧基苯氧基)-L-脯氨酸250微晶纤维素400雾状二氧化硅(Silicon dioxide，fumed)10硬脂酸5总量665mg将组分混合并压制形成片重665mg的片剂。
制剂3制备含有下列成分的气雾溶液量(mg/囊)1-[1-氧代-2-[5-[2-磺苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-(4-羟基苯氧基)-L-脯氨酸0.25乙醇29.75喷射剂22(氯二氟甲烷)70.00
总量100.00将活性化合物与乙醇混合，将混合物加到部分喷射剂22中，冷却到-30℃，并转移到填充装置中。然后按所要求量加到不锈钢容器中，并用剩余的喷射剂稀释之。然后将阀门部件安装到容器上。
制剂4按如下方法制备每片含有60mg活性组分的片剂量(mg/囊)1-[1-氧代-2-[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-(4-甲氧基苯氧基)-L-脯氨酸60mg淀粉45mg微晶纤维素35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4mg羧甲基淀粉钠4.5mg硬脂酸镁0.5mg滑石粉1mg总量150mg将活性组分、淀粉和纤维类通过美国筛第45号筛目并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后通过美国筛第14号筛目。将所产生的颗粒在50℃温度下干燥，并通过美国筛第18号筛目。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉先通过美国筛第60号筛目。然后加到颗粒中，混合后，在制片机上压制而产生片重为150mg的片剂。
制剂5按如下方法制备每粒含有80mg药物的胶囊量(mg/囊)1-[1-氧代-2-[5-[2-磺苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-(4-亚甲基磷酸)-L-脯氨酸80mg淀粉59mg微晶纤维素59mg硬脂酸镁2mg总量200mg将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过美国筛第45号筛目，并以200mg量填充到硬明胶囊中。
制剂6按如下方法制备每粒含有225mg活性组分的栓剂量(mg/囊)1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基]苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-(4-羧甲基苯氧基)-L
-脯氨酸 225mg饱和脂肪酸甘油酯2，000mg总量2，255mg将活性组分通过美国筛第60呈筛目并混悬在用所需最少热预先熔化的饱和脂肪酸甘油中。然后将混合物倾入称量为2g容量的栓模中并任其冷却。
制剂7按如下方法制备每5ml剂量含有有50mg药物的混悬剂量(mg/囊)1-[1-氧代-2-[5-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-4-反式-(4-甲氧基苯氧基-L脯氨酸50mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆1.25ml苯甲醇溶液0.10ml芳香剂适量着色剂适量纯水加到总量5ml将药物通过美国筛第45号筛目并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合而形成调匀的糊剂。将苯甲酸溶液、芳香剂和着色剂用一些水稀释，并在搅拌下加入其中。然后将足够的水加入而形成所要求的体积。
制剂8按如下方法可制得静脉制剂量(mg/囊)1-[1-氧代-2-[5-[2-磺苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-苯氧基-L脯氨酸250mg药渗盐水 1000mg将以上组分的溶液以每分钟1ml的速度静脉输注于需治疗的患者。
权利要求
1.下式的化合物，及其适于药用的盐或溶剂化物 其中R1为CO2H，SO3H，PO3H2，CONHSO2R8，或5-四唑基；R2为H，-OH；-OCOCH3，卤素，C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基；R3为 X为-(CH2)mCONH-，-(CH2)mNHCO-，-CH2-，-O-，-NH-，或-(CH2)mCO-；R4为 ，C4-C9直链烷基，或C4-C9直链三氟烷基，其条件为当R4为C4-C9直链烷基或三氟烷基时，R3必需是(a)或(d)；R5为H，C1-C5烷基，C1-C5三氟烷基，(CF2)nCF3，苯甲基，-(CH2)mN(C1-C3烷基)2，-(CH2)mNH(C1-C3烷基)，-CH2-1-吡咯烷，-(CH2)nCO2H或 R6为(CH2)pR1，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4三氟烷基)，-COO(C1-C4烷基)，-COO(C1-C4三氟烷基)，-CONH(羟基C1-C4烷基)， R7为C4-C9直链烷基，C4-C9直链三氟烷基，C4-C9直链烯基，或C4-C9直链三氟烯基；R8为苯基，C1-C4烷基取代苯基，C1-C5烷基，或C1-C5三氟烷基；R9为(CH2)pR1，或C1-C4烷基；R10为H或C1-C3烷基；R11为H，C1-C4烷基，卤素，或-(CH2)r苯基；R12为H，-(CH2)pR1，C1-C7烷基，C1-C7三氟烷基，卤素，取代或未取代苯基，3-吡啶基，2-嘧啶基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，取代或未取代的稠合双环，取代或未取代的稠合三环，或当m为0，为4，4-亚乙二氧基；R13为O或S；R14为H或CH3；R15为H或-(CH2)qR16；R16为OH，NH2，或CO2H；R17为H，OH，C1-C4烷氧基，CO2H，SO3H，PO3H2，CONHSO2R8，或四唑基；Y为天然存在的氨基酸R基；X′为-O-，-(CH2)p-，或-S-；m分别为0或1；n分别为1，2或3；p分别为0，1，2，3或4；q为1，2，3，或4；r分别为0，1，2，或3；其条件为当R6为(l)或(m)，且R12不为H时，(m)的羧基或(l)的四唑基位于2位；并且当R6为(l)或(m)，m是O，且R12是H时，(m)的羧基或(l)的四唑基位于2位或3位。
2.权利要求1的化合物，其中R3为 R5为H;且R4为 。
3.下式化合物 其中R7为C4-C9直链烷基;X′为-O-;R12取代或未取代苯基，取代或未取代稠合二环，或取代或未取代稠合三环;而m是1。
4.1-[1-氧-2-[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基]辛基-4-顺-(4-(羧甲基苯氧基)-L-脯氨酸或其适于药用的盐或溶剂化物。
5.包含血管紧张肽Ⅱ抑制量的如权利要求1至4之一的化合物，与其相结合的一种或多种药用可接受的载体，稀释剂，或赋形剂的药用制剂。
6.下式的化合物其中R1′为 NO2，羧基，或经保护的羧基;R2′为 R2为H。-OH，OCOCH3，卤素，C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基;R5为H，C1-C5烷基，C1-C5三氟烷基，(CF2)nCF3，苯甲基，-(CH2)m-N(C1-C3烷基)2，-(CH2)m-NH(C1-C3烷基)，-CH2-1-吡咯烷，-(CH2)nCO2H，或 R10为H或C1-C3烷基;R14为H或CH3;R15为H或-(CH2)qR16;R16为OH，NH2或CO2H;Y为天然存在的氨基酸R基;m分别为0或1;n分别为1，2或3;r为0，1，2或3。
7.制备权利要求1至4任一化合物的方法，其中包括水解下式的化合物 R1′为CO2R′，SO3H，PO3H2，CONHSO2R8或5-四唑基;R2为H，-OH，-OCOCH3，卤素，C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基;R3′为 X为-(CH2)mCONH-，-(CH2)mNHCO-，-CH2-，-O-，-NH-，或-(CH2)mCO-;R4′为 C4-C9直链烷基，或C4-C9直链三氟烷基，其条件是R4′为C4-C9直链烷基或三氟烷基时，R3′必需是(a)或(d)。R5′是H，C1-C5烷基，C1-C5三氟烷基，(CF2)nCF3，苯甲基，-(CH2)mN(C1-C3烷基)2，-(CH2)m-NH(C1-C3烷基)，-CH2-1-吡咯烷基，-(CH2)nCO2R′，或 R5′为(CH2)pR1′，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4三氟烷基)，-COO(C1-C4烷基)，-COO(C1-C4三氟烷基)，-CONH(羟基-C1-C4烷基)， R7是C4-C9直链烷基，C4-C9直链三氟烷基，C4-C9直链烯基，或C4-C9直链三氟烯基;R8是苯基，C1-C4烷基取代苯基，C1-C5烷基或C1-C5三氟烷基;R9′是(CH2)pR1′或C1-C4烷基;R10是H或C1-C3烷基;R11是H，C1-C4烷基，卤素，或-(CH2)r-苯基;R12′是H，-(CH2)pR1′，C1-C7烷基，C1-C7三氟烷基，卤素，取代或未取代苯基，3-吡啶基，2-嘧啶基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，取代或未取代稠合双环，取代或未取代稠合三环，或当m为0，为4，4-亚乙基二氧基;R13为O或S;R14为H或CH3;R15为H或-(CH2)qR16′;R16′为OH，NH2或CO2R′;R17为H，OH，C1-C4烷氧基，CO2R′，SO3H，PO3H2，CONHSO2R8，或四唑基;Y为天然存在的氨基酸R基。R′为酯基;X′为-O-，-(CH2)p-，或-S-;m分别为0或1;n分别为1，2或3;p分别为0，1，2，3或4;q为1，2，3，或4;和r分别为0，1，2或3;其条件是R1′或R3′含有一或多个-CO2R′官能团。
8.根据权利要求7的方法制备的权利要求1-4任一要求保护的化合物。
9.一种下式的化合物 其中R7一个是C4-C9直链烷基;X′是-O-;R12是取代的或未取代的苯基。
全文摘要
本发明提供了新的杂环衍生物，其药用制剂，和其作为哺乳动物血管紧张肽Ⅱ拮抗剂的用途。
文档编号C07D401/12GK1101908SQ93108420
公开日1995年4月26日 申请日期1993年6月3日 优先权日1992年6月3日
发明者D·B·博伊, W·S·马歇尔, W·普法弗, R·L·西蒙, S·L·赖弗, A·D·帕考维茨, J·K·里尔, M·I·施坦堡, K·J·弗拉舍, V·苏劳迪范, C·A·怀特西 申请人:伊莱利利公司