用作α1-肾上腺素能受体拮抗剂的嘧啶二酮、嘧啶三酮、三嗪二酮、四氢喹唑啉二酮衍生物的制作方法

专利名称：用作α1-肾上腺素能受体拮抗剂的嘧啶二酮、嘧啶三酮、三嗪二酮、四氢喹唑啉二酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作α1-肾上腺素能受体拮抗剂的新的[3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基]-、[3-(4-苯基哌嗪-1-基)-2，2-二甲基丙基]-和[1-(4-苯基哌嗪-1-基-甲基)环丙-1-基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮、2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮，5，6-二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮和5，6，7，8-四氢-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮衍生物，用作治疗剂的用途以及其制备方法。
α1-肾上腺素能受体调节着平滑肌组织的收缩状态。例如，过强的交感神经活性会产生血管平滑肌的收缩，这将导致血压升高。因此发现α1-肾上腺素能受体拮抗剂可用作抗高血压剂。α1-肾上腺素能受体的刺激还会产生尿道和膀胱颈平滑肌的收缩，这将导致尿流出的阻力增加。因此α1-肾上腺素能受体拮抗剂用于治疗与阻塞性尿路病特别是由良性前列腺增生(BPH)引起的阻塞直接或间接相关的疾病(Lepor，H.The Prostate Supplement.1990，3，75-84)。然而，对尿流出产生治疗效果所需的α1-肾上腺素能受体拮抗剂的量能产生血压的过量降低和/或抑制维持体位变化时正常血压的机制(如体位性低血压)。因此，需要在不影响血压或不导致体位性低血压的前提下，能够选择性地降低前列腺和/或下泌尿道平滑肌中的活性过强的α1-肾上腺素能受体的α1-拮抗剂。
本申请的第一个方面涉及式I化合物及其药学可接受盐和N-氧化物 其中R1为乙酰氨基，氨基，氰基，三氟乙酰氨基，卤素，氢，羟基，硝基，甲磺酰氨基，2-丙炔氧基，选自(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷氧基和(C1-4)烷硫基的基团(此基团可由1-3个卤原子可选择地进一步取代)，或者为选自芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基、杂芳氧基和杂芳基(C1-4)烷氧基的基团(其中的芳基和杂芳基可由1-2个独立选自卤素和氰基的基团可选择地进一步取代)；R2为氰基，卤素，氢，羟基或选自(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基的基团(此基团可由1-3个卤原子可选择地进一步取代)；R3和R4均为氢或甲基，或者两者一起为1，2-亚乙基；以及R5为选自式(a)、(b)、(c)和(d)的基团 其中X为C(O)、CH2或CH(OH)；Y为CH2或CH(OH)；Z为N或C(R9)，其中R9为氢、(C1-6)烷基或羟基；R6为氢，选自(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基的基团(此基团可由1-3个卤原子可选择地进一步取代)，或者为选自芳基、杂芳基、芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C1-4)烷基的基团(其中的芳基和杂芳基可由1-3个选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基团可选择地进一步取代)；R7为(C1-6)链烷酰基，氨基甲酰基，氰基，二(C1-6)烷基氨基，卤素，氢，羟基，肟基甲基，(C1-6)烷基磺酰基，(C1-4)烷硫基，选自(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷氧基(C1-4)烷基的基团(此基团可由1-3个选自卤素、羟基或(C1-6)烷氧基的基团可选择地进一步取代)，或者为选自芳基、杂芳基、芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C1-4)烷基的基团(其中的芳基和杂芳基可由1-3个选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基团可选择地进一步取代)，或者R7和R9一起为1，4-亚丁基；以及各个R8独立地为氢，羟基，甲基或乙基。
本发明的第二个方面涉及含有与一种或多种适宜赋形剂混合的式I化合物的药物组合物。
本发明的第三个方面涉及制备式I化合物的方法。
除非另有指明，在说明书和权利要求书中使用的下述术语具有如下含义如在(C1-4)烷硫基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基中使用的“烷基”是指含一个至指定数目碳原子的直链或支链饱和烃基团，该烷基可由1-3个卤原子可选择地取代(如任意取代的(C1-4)烷硫基包括甲硫基、乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基等；任意取代的(C1-6)烷基包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等；以及任意取代的(C1-6)烷氧基包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)。
“链烷酰基”是指含一个至指定数目碳原于的基团-C(O)R(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等)。
如在(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基、(C3-6)环烷氧基或(C3-6)环烷基(C1-4)烷氧基中使用的“环烷基”是指含一个到定数目碳原子的饱和单环烃基基团(如包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基的(C3-6)环烷基；以及包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基的(C3-6)环烷氧基)。
如在芳基、芳基(C1-4)烷基、芳氧基和芳基(C1-4)烷氧基中使用的“芳基”是指由含6至14个碳原子的芳烃衍生出的有机基团，并包括可由1到两个独立地选自卤素和氰基的基团可选择取代的单环或稠合碳芳环基团(如苯基、萘基、蒽基、菲基等)。
如在杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基和杂芳基(C1-4)烷氧基中使用的“杂芳基”是指由含5到14个原于(其中1到5个原子为选自N、O或S的杂原子)的芳烃衍生的有机基团，并包括可由1到两个独立地选自卤素的氰基的基团可选择取代的单环、稠合杂环及稠合碳环和杂芳环基团(如噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、嘌呤基、异喹啉基、喋啶基、啶基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、哌嗪基等)。
“氨基甲酰基”是指氨基羰基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“1，4-亚丁基”是指基团-CH2·(CH2)2·CH2-。
“离去基团”具有有机合成化学常见的含义，即烷基化条件下可置换的原子或基团，包括卤素和烷烃磺酰氧基或芳烃磺酰氧基如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基，以及噻吩氧基、二卤代次膦酰氧基、四卤代磷氧基等等。
“有机金属碱”是指能与有机化合物反应得到式R-Met1的“金属化”化合物的碱，其中Met1为任何一价正电性金属元素，尤其是指烷基金属碱，并且优选烷基碱金属碱(如正丁基锂、正丁基钠、正丁基钾等等)。
“动物”包括人、除人之外的哺乳动物如狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪和鹿，以及非哺乳动物如鸟等等。
“疾病”特别包括动物或动物的某一部分的不健康状况，并且包括由给动物的医学治疗或兽医学治疗引起或易发生的不健康状况，也就是这种治疗的“副作用”。
“可选择”或“可选择地”是指所描述的事件或情况可以发生，也可以不发生；以及指这种描述包括事件或情况发生了和事件或情况没有发生。例如，短语“此基团可由1-3个卤原子可选择地取代”是指在不超出本发明的范围的情况下，此基团可以被取代，也可以不被取代。
“保护基团”具有合成有机化学中的常规含义，也就是指选择性地封闭多官能化合物中的某个反应位置的基团，以便化学反应可以选择性地在另一个未保护的反应位置上进行，并且在选择性反应完成后容易除去。
“保护剂”是指与多官能化合物反应并在反应性氮原子上产生保护基团的试剂。
与化合物或基团相关的“保护”是指反应位置被保护基团封闭的化合物或基团的衍生物。
“去保护”是指选择性反应已经进行后除去任何存在的保护基团。
“药学可接受”是指可用于制备通常是安全、无毒且既无药理问题又无其它不理想作用的药物组合物，既包括人的药用可接受又包括兽用可接受。
正如上文定义，“药学可接受盐”是指那些药学上可接受且具有所需的药理活性的盐。这类盐包括由无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸有氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸，硫酸等；或者包括由有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸有乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、对氯苯磺酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊基丙酸、1，2-乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、己酸、庚酸、邻-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、2-羟基乙磺酸、羟基萘甲酸、乳酸、月桂硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、4，4’-亚甲二(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、粘康酸、2-萘磺酸、草酸、3-苯基丙酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬酯酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等等。
药学可接受盐还包括当存在的酸性质子能与无机或有机碱反应时所形成的碱加成盐。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、三甲胺等等。
就式I化合物而言，“N-氧化物”是指氮以其氧化态形式存在的化合物，也就是O-N。式I化合物的N-氧化物可通过本领域普通技术人员所知的方法制备。
“治疗有效量”是指当对治疗疾病的动物给药时，此量足以对该疾病的治疗产生作用。
术语“q.s.”是指加入足以得到所述功能的量，例如，使溶液达所需的体积(即100％)。
疾病的“治疗”包括(1)预防易患疾病但又没有经历或表现疾病症状的动物中该疾病的发生；(2)抑制疾病，即阻止疾病的发展；或(3)缓解疾病，即使疾病减退。
异构是指化合物具有相同的分子式但其性质或其原子键合顺序或其原子空间排列却不相同的一种现象。原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。镜像互不相同的立体异构体被称为“非对映异构体”，而不能重叠的镜像的立体异构体被称为“对映体”，有时也称为光学异构体。与四个不同取代基键合的碳原子被称为“手性中心”。
含一个手性中心的化合物具有两个相对手性的对映体形式，并可以单个对映体或对映体混合物的形式存在。含等量相对手性的各对映体形式的混合物被称为“外消旋混合物”。含多个手性中心的化合物具有2n－1个对映体对，其中n为手性中心的数目。含多个手性中心的化合物可以单个非对映体或非对映体的混合物的形式存在，这种混合物被称为“非对映体混合”。
当存在一个手性中心时，此立体异构体可通过该手性中心的绝对构型表征。绝对构型是指与手性中心相连的取代基在空间的排列。这里所考虑的与手性中心相连的取代基是根据Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则排列的。绝对构型描述符R和S标在括号内，然后以连字符与化合物的化学名称相连。
式I化合物可以单个立体异构体或立体异构体混合物的形式存在。例如，R5为式(c)或(d)基团的式I化合物可在5，6-二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮部分的5-位和/或6-位上含有手性中心。当在5-位和6-位均存在手性中心时，可能有两个对映体对(即5R，6S/5S，6R对映体对(也称为顺式异构体)和5R，6R/5S，6S对映体对(也称为反式异构体))。对于本申请，当利用名称或结构式表示式I化合物时，没有指明其构型，应当理解为化合物的所有可能构型。
根据通常与“化学文摘”相一致的可接受的命名规则命名式I化合物。例如，R1为甲氧基及R2、R3和R4为氢的式I化合物命名如下当R5为式(a)基团、Z为CH以及R7为甲基时，命名为3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；当R5为式(a)基团、Z为C(R9)以及R7和R9一起为1，4-亚丁基时，命名为3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6，7，8-四氢-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮；当R5为式(a)基团、Z为N以及R7为甲基时，命名为4-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；以及当R5为式(c)基团和各R8为甲基时，命名为3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮。目前优选的实施方案尽管在本发明概述中给出了本发明的最广泛的定义，但有些式I化合物是优选的。例如，在优选的式I化合物中，R1为(C1-6)烷氧基(由1至3个氟原子可选择地进一步取代)或杂芳基；R2为氢、卤素、羟基或(C1-6)烷基；以及R5为式(a)、(b)和(c)的基团，其中R6为氢、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基、杂芳基(C1-4)烷基或选自苄基和苯基的基团(此基团可由1到3个选自卤素、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基团可选择地取代)以及R7为氨基甲酰基、氰基、卤素、氢、肟基甲基、羟基甲基或(C1-6)烷基(所述烷基可由1至3个氟原子可选择地取代)或与R9一起为1，4-亚丁基。
在特别优选的式I化合物中，R1为甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、噁唑基或吡咯基；R2为氢、氯、氟、羟基或甲基；以及R5为选自式(a)、(b)和(c)的基团，其中R6为氢、甲基、环己基甲基、吡啶基甲基、哌嗪基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、联苯甲基或选自苄基和苯基的基团(此基团可由1至3个选自氯、氟、甲基或甲氧基的基团可选择地进一步取代)以及R7为氨基甲酰基、氰基、卤素、氢、肟基甲基、羟基甲基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或与R9一起为1，4-亚丁基；X为CH2以及各个R8基团为氢或X为CH(OH)和其中一个R8基团为羟基。
在最优选的式I化合物中，R1为2，2，2-三氟乙氧基；R2为氢、氯、氟、羟基或甲基；R3和R4各自为氢；R5为式(a)基团，其中R7为氢或甲基和Z为C(R9)，其中R9为氢或甲基，或者R5为式(c)基团，其中X为CH(OH)，其中一个R8基团为羟基，而另一为甲基；以及R6为氢、甲基、环己基甲基、吡啶基甲基、哌嗪基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、联苯甲基或选自苄基和苯基的基团(此基团可由1至3个选自氯、氟、甲基或甲氧基的基团可选择地进一步取代)。药理学和效用本发明化合物的α1-肾上腺素能受体药理学可通过专业人员可意识到的方法测定。实施例38描述了试验化合物对α1-肾上腺素能受体调节的鼠离体主动脉平滑肌和兔膀胱平滑肌收缩的相对作用的体外测定。实施例39描述了试验化合物对α1-肾上腺素能受体调节的人离体动脉、前列腺和膀胱平滑肌收缩的相对作用的相对作用的体外测定。实施例40描述了在血压正常和自发性高血压的大鼠中，试验化合物降低血压的体内测定。实施例41描述了体内测定试验化合物对体位由仰卧变成垂直体位时维持基础血压的反射的作用。实施例42描述了试验化合物对α1-肾上腺素能受体调节的血压和尿道内压力增加的相对作用的体内测定。
总之，根据上述描述的方法测定本发明化合物的结果表明，该化合物选择性地抑制了α1-肾上腺素能受体，所述α1-肾上腺素能受体调节前列腺平滑肌和下泌尿道平滑肌的收缩状态。本发明化合物可在不产生血压降低和/或与上文所述α1-肾上腺素能受体拮抗剂有关的体位性低血压的前提下，降低尿流出的阻力。因此，本发明化合物可用于治疗与阻塞性尿路病特别是由良性前列腺增生引起的阻塞直接或间接相关的疾病。给药和药物组合物一般地，可利用本领域所知的任何常规的并能接受的方式服用治疗有效量的式I化合物，既可单独服用，也可与另外的式I化合物或另外的治疗剂组合服用。所述治疗有效剂量可根据疾病的严重性、接受治疗主体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力及其它因素在很宽范围内变化。式I化合物的治疗有效量可为每天每公斤体重0.1μg(μg/kg)至每天每公斤体重0.1mg(mg/kg)，典型的剂量为1μg/kg/天至10μg/kg/天。因此对于80kg的人来说，其治疗有效剂量为8μg/天至800mg/天，典型为80μg/天至0.8mg/天。
在无需经过实验并根据个人经验和本申请的公开的条件下，治疗这类疾病的本领域普通技术人员即能确定给定疾病的式I化合物治疗有效剂量。
一般地，式I化合物可以药物组合物形式通过下述一种路径进行给药口服、系统给药(如经皮吸收、鼻内或栓剂)或非肠道给药(如肌内、静脉或皮下)。组合物可采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、持续释放剂型、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或其它适当的组合物形式，所述组合物通常含有式I化合物与至少一种药学可接受的赋形剂。可接受的赋形剂为无毒、辅助给药并且对式I化合物的治疗效果没有不利作用。这类赋形剂可以是本领域技术人员通常可得到任何固体、液体、半固体，或对气雾剂组合物可以是气态赋形剂。
固态药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、干脱脂乳等等。液态和半固态赋形剂可选自水、乙醇、甘油、丙二醇及各种油，包括石油、动物油、植物油或合成油(如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等)。优选的液态载体，特别是用于注射溶液的载体，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和二元醇。
压缩气体可用于分散气雾剂形式的式I化合物。适用于此目的的惰性气体有氮气、二氧化碳、氧化氮等等。其它适合的药物载体及其剂型描述在A.R.Afonso Remington’s Pharmaceutical Science1985，17thed.Easton，Pa.Mack Publishing Company中。
式I化合物在组合物中的量可根据剂型、单位剂量的大小、赋形剂的种类及药学领域技术人员所知的其它因素在很宽范围内改变。一般地，最后组合物中含有0.000001％(重量)至10.0％(重量)式I化合物，优选0.00001％(重量)至1.0％(重量)，其余为赋形剂。
优选地，对于连续治疗，药物组合物以单个单位剂量形式给药，或者当特别需要减轻症状时，可以随意的单个单位剂量形式给药。含式I化合物的有代表性的药物剂型描述在实施例37中。化学式I化合物根据下文反应流程I中描述的方法可制备式I化合物流程I 其中L为离去基团以及R1、R2、R3、R4和R5各自如本发明概述中对式I的定义。
一般地，式I化合物可通过利用式3化合物或其保护的衍生物使式2的可选择取代的1-苯基哌嗪烷基化而制得，然后根据需要去除保护。烷基化反应可在100到250℃下进行1到3小时，典型反应温度为150到200℃，180至190℃为优选(进一步详细的条件可参见下文的实施例24)。另一方法是，反应可在40至90℃，典型地在70至80℃，优选回流温度下，在适当惰性有机溶剂(如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、适当溶剂的合适混合物等，优选乙腈)中、存在适当碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、2，4，6-三甲基吡啶等，优选碳酸钾)并且可选择地存在碘盐(如碘化钠、碘化锂、碘化四烷基铵如碘化四甲基铵等等，优选碘化钠)的条件下，进行6至72小时(进一步详细的条件可参见下文的实施例25)。
当存在氮保护基团时，可通过任何能除脱保护基团的方法去保护，以可接受的产率得到所需产品。应用于保护基团及其去除技术的详细描述可在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Syn-thesis，Johnm Wiley&Sons，Inc.1981中得到。例如，当保护基团为2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基时，脱保护的简便方法是在10至65℃，典型地在20至25℃，优选大约25℃下，在适当的惰性有机溶剂(如四氢呋喃(THF)、六甲基磷酰胺(HMPA)、任何适当溶剂的适当混合物等，优选THF)中，利用氟化四丁基铵进行8至24小时(进一步详细的条件可参见下文的实施例27)。当保护基团为甲氧基甲基时，脱保护可在20至100℃，典型地在70至90℃，优选大约回流温度下，在适当溶剂，典型地在水/醇(9∶1-1∶9)混合物(如水/甲醇、/乙醇、/异丙醇、/任何适当醇的混合物等)，优选在水/异丙醇(7∶1)中，利用浓盐酸进行2到14小时。
另外，式2或3中存在的任何羟基基团必须由适当的保护基团(如苄基、对甲氧基苄基、1-萘基甲基等，优选苄基)保护。通过氢化催化可方便地使苄基保护的羟基基团脱保护。在50至66℃，典型地在63至66℃，优选回流温度下，在适当溶剂，典型地在醇(如乙醇、甲醇、异丙醇、醇的任何适当混合物等)，优选甲醇中，在甲醇铵存在条件下，利用适当催化剂(如10％钯-碳(10％Pd/C)、氢氧化钯、乙酸钯等，优选10％Pd/C)进行氢化反应。另外，在20至50℃，典型地在23至27℃，优选25℃，在0至50psi，典型地在10至20psi，优选大约15psi下，利有催化剂在氢气气氛下处理，可除去苄基基团。
另外，根据下文反应流程II中描述的方法也可制备式I化合物流程II 其中L为离去基团以及R1、R2、R3、R4和R5各自如本发明概述中对式I的定义。
制备式I化合物的另一方法包括利用式5化合物使式H-R5化合物或其保护的衍生物烷基化，然后根据需要去除保护。烷基化反应可在10至40℃，典型地在20至25℃，优选大约20℃下，在适当惰性有机溶剂(如DMF、THF、乙腈、甲苯和水的混合物、适当溶剂的适当混合物等，优选THF)中，在存在适当碱(如碳酸钠、氟化四丁基铵氯化苄基三甲铵与氢氧化钠的混合物，氢氧化四丁基铵，碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等，优选碳酸钾)的条件下进行1至24小时(进一步详细的条件可参见下文的实施例30和31)。根据反应流程I中的方法进行脱保护反应。
另外，式4化合物的烷基化反应可通过在100至180℃，典型地在150至180℃，优选大约90℃下，在适当惰性有机溶剂(如三氟甲磺酸、DMF、NMP、THF、DME、甲苯、适当溶剂的适当混合物等，优选三氟甲磺酸)中，利用适当的甲硅烷基化试剂(如1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(HMDS)、N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、六甲基硅氧烷等，优选HMDS)处理式4化合物6至24小时，然后在60至150℃，典型地在60至110℃，优选大约70℃下，与纯的1摩尔当量式5反应或在适当的惰性有机溶剂(如三氟甲磺酸、无水苯、甲苯、1，2-二氯苯、适宜溶剂的任何适当混合物等，优选三氟甲磺酸)中与1摩尔当量式5反应0.25至15小时。根据上述步骤，制得下述的式I化合物1-(3-{4-[2-甲氧基苯基哌嗪-1-基]丙基}-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.216-218℃；C20H28N4O3·C2H2O2的元素分析计算值C，59.01；H，6.60；N，11.47％；实测值C，58.95；H，6.61；N，11.36％。式2化合物式2化合物可通过商业途径得到，或通过本领域普通技术人员所知的方法制备。例如通过将式6化合物与双(氯乙基)胺盐酸盐反应制备式2化合物 其中R1和R2各自如本发明概述中对式I的定义。该反应在110至170℃，典型地在140至165℃，优选回流温度下，在适当惰性有机溶剂(如正丁醇、叔丁醇、2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)、2-乙氧基乙醇、二甲苯、适当溶剂的任何合适混合物等，优选二甘醇二甲醚)中，在适宜的碱存在下，典型的碱为含氮碱(如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等)或碳酸盐碱(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等)并优选碳酸钾，以及可选择地存在碘盐(如碘化钠、碘化锂、碘化四烷基铵如碘化四甲基铵等，优选碘化钠)的条件下进行2至24小时(进一步详细的条件可参见下文的实施例13)。另外，反应可只在150至300℃，典型地在180至200℃，优选大约180℃下进行2至5小时。
优选地，在140至180℃，典型地在160至180℃，优选回流温度下，在适当溶剂(如二甲苯、二甘醇二甲醚、邻二氯苯、正己醇、适当溶剂的适当混合物等，优选邻二氯苯/正己醇(10∶1))中，将双(氯乙基)胺盐酸盐与式6化合物的酸加成盐，优选盐酸盐，反应1至8小时(进一步详细的条件可参见下文的实施例14)。
式2化合物也可通过将式7与可选择地保护的1-金属化哌嗪，一般为保护的1-哌嗪化锂，优选4-苄基-1-哌嗪化锂反应，然后脱保护而制得 其中L为离去基团，一般为卤素原子，优选氟，以及R1和R2各自如本发明概述中对式I的定义。被保护的1-金属化哌嗪可通过在适当惰性有机溶剂，优选醚(如THF、二乙醚、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、适当溶剂的适当混合物等，优选THF)中冷却被保护的哌嗪溶液至-70至10℃，典型地在-35至5℃，优选大约0℃，再以维持反应温度15℃以下，优选5℃以下的速率加入有机金属碱，一般为烷基金属碱优选烷基碱金属碱(如正丁基锂、正丁基钠、正丁基钾等，优选正丁基锂)，然后将反应在-70至45℃，一般为-10至35℃，优选大约25℃下进行10分钟至1小时而制得。
与式7化合物的反应是冷却含1-金属化哌嗪的溶液至-60至15℃，一般-45至10℃，优选大约0℃，再加入式7化合物，并且使反应在-10至30℃，一般15至25℃，优选大约25℃下进行30分钟至48小时。当保护基团为苄基时，去保护的简便方法是通过在20至50℃，一般23至27℃，优选25℃下，在0至50psi，一般10至20psi，优选大约15psi的氢气气氛中，在适当溶剂，一般在醇(如乙醇、甲醇、异丙醇、醇的适当混合物等)，优选甲醇中，利用适当的催化剂(如10％钯-碳(10％Pd/C)，氢氧化钯、乙酸钯等，优选10％Pd/C)处理。下文的实施例16给出了这里及上一自然段中提出的反应步骤的进一步详细描述。
制备R1为吡咯-1-基的式2化合物的简便方法包括将保护的4-(2-氨基苯基)哌嗪，优选4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-甲醛，与2，5-二甲氧基四氢呋喃反应，然后去保护。与1-甲醛的反应是在100至150℃，一般在110至120℃，优选回流温度下，在适当的溶剂，一般在酸(如浓乙酸、丙酸、三氟乙酸、适当酸的适当混合物等)，优选浓乙酸中进行1至3小时。脱保护反应是在20至65℃，一般在50至55℃，优选大约50℃下，在适当的溶剂，一般在醇(如乙醇、甲醇、异丙醇、醇的适当混合物等)，优选甲醇中，利用强碱(如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碱的适当混合物等，优选氢氧化钠)作用3至6小时而完成的。
4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-甲醛可通过将1-氯-2-硝基苯与哌嗪-1-甲醛反应得到4-(2-硝基-苯基)哌嗪-1-甲醛，然后再还原而制得。1-甲醛与2-硝基苯之间的反应是在50至100℃，一般在60至80℃，优选大约100℃下，在适当的溶剂(如DMF、NMP、乙腈、适当溶剂的达当混合物等，优选DMF)中进行20至50小时而完成的。还原反应是在20至65℃，一般在50至65℃，优选大约60℃下，在适当的溶剂，一般在醇(如乙醇、甲醇、异丙醇、醇的适当混合物等)，优选甲醇中，利用适当化学还原剂(如硼化镍、氯化亚锡等，优选硼化镍)作用1至20小时而完成。或者，还原反应可在20至50℃，一般在23至27℃，优选25℃下，在适当的溶剂，一般在醇(如乙醇、甲醇、异丙醇、醇的适当混合物等)，优选甲醇中，利用适当的催化剂(如10％钯-碳(10％Pd/C)氢氧化钯、乙酸钯等，优选10％Pd/C)在0至50psi，一般在10至20psi，优选大约15psi的氢气气氛中作用5至40小时而完成。下文的实施例17给出了这里及上一自然段中提出的反应步骤的进一步详细描述。
制备R2为羟基的式2化合物的简便方法包括R2为甲氧基的式2化合物的脱甲基化反应。所述脱甲基化反应是通过在100至200℃，一般在120至140℃，优选回流温度下，在适当的酸水溶液(如氢溴酸水溶液、吡啶盐酸盐、适当酸的适当混合物等，优选氢溴酸水溶液)中加热作用5至20小时而完成的(进一步的详细描述可参见下文的实施例18)。式3化合物一般地，式3化合物可通过利用式8化合物使式H-R5(式4)化合物或其保护的衍生物烷基化而制备 其中各个L为离去基团，以及R3和R4如本发明概述中对式I的定义，然后根据需要脱保护。所述反应在10至40℃，一般在20至30℃，优选大约25℃下，在适当惰性有机溶剂(如THF、DMF、乙腈、甲苯和水的混合物、适当溶剂的适当混合物等，优选DMF)中，在存在适当碱(例如，卤化四烷基铵如氟化四正丁基铵、溴化四正丁基铵、氯化苯基三甲基铵等等，四烷基铵的氢氧化物，含氢氧化钾的氯化四烷基铵、碳酸钾等，优选溴化四正丁基铵)的条件下进行1至24小时(进一步详细的描述可参见实施例19)。在式3化合物中，烷基化反应可在两个仲环氮的其中一个或两个上直接进行。适当的氮保护基团有利于烷基化反应的方向。所述适当保护基团包括甲氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基-甲基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等，优选甲氧基甲基。根据与反应流程I有关的描述的方法进行脱保护反应(进一步详细的描述可参见下文的实施例20)。
R6为氢的式3化合物可通过使相应的R6为苄基的式3化合物去苄基化而制得。所述去苄基化反应是通过在50至66℃，一般在62至66℃，优选回流温度下，在适当的溶剂，一般在醇(如甲醇、乙醇、2-乙氧基乙醇、适当醇的适当混合物等)，优选甲醇中，在钯催化剂(如10％钯-碳(10Pd/C)、湿的20％氢氧化钯-碳、钯墨等，优选10％Pd/C)存在条件下，利用甲酸铵进行3至96小时而完成的(进一步的详细描述可参见下文的实施例21)。
当R5为式(a)且其中R6为(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基或为选自芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C1-4)烷基(其中芳基和杂芳基可由1至3个选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基团进一步可选择取代)的基团的式3化合物，可通过在适当碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等，优选碳酸钾)存在条件下，将相应的R6为氢的式3化合物与1摩尔当量的适当烷基化试剂(如碘甲烷、苄基溴、4-甲基苄基溴、环己基甲基溴、哌嗪-2-基甲基溴、噻吩-2-基甲基溴、呋喃-3-基甲基溴、联苯-2-基甲基溴等)反应而制得。所述反应在22至70℃，一般在40至65℃，优选大约40℃下，在适当的溶剂(如DMF、NMP、THF、DME、适当溶剂的适当混合物等，优选DMF)中进行5至24小时。
L为羟基且R3和R4一起为1，2-亚乙基的式3化合物可通过分别水解相应的3-或1-(1-氰基环丙-1-基甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或1-(1-氰基环丙-1-基甲基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮，得到相应的1-环丙烷甲酸，再将此羧酸与氯甲酸甲酯反应得到相应的甲氧基羰基羧酸酯，然后还原此羧酸酯而制得。所述水解反应是在50至150℃，一般在100至120℃，优选回流温度下，将腈与酸一同加热(酸如浓盐酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、适当酸的适当混合物等，一般为浓乙酸和浓盐酸的混合物，优选大约20v/v乙醇/浓盐酸)1至5小时而完成的。
由羧酸转变成甲氧基羰基羧酸酯的反应是在-20至20℃，一般在0至10℃，优选大约0℃下，在适当惰性有机溶剂(如THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、适当溶剂的适当混合物等，优选THF)中进行0.2至2小时而完成的。羧酸酯的还原反应是在0至25℃，一般在10至20℃，优选大约20℃下，利用适当化学还原剂(如硼氢化钠、硼氢化锂等、优选硼氢化钠)进行1至3小时而完成的。L为甲磺酰氧基并且R3和R4一起为1，2-亚乙基的式3化合物是通过在0至25℃，一般在0至10℃，优选大约0℃下，在适当惰性有机溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、适当溶剂的适当混合物等，优选二氯甲烷)中，利用甲磺酰氯处理相应的L为羟基的式3化合物0.5至2小时而完成的。
适当的3-和1-(1-氰基环丙-1-基甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或1-(1-氰基环丙-1-基甲基)-2，4，5(1H，3H，5H)-嘧啶三酮是通过利用甲磺酸1-氰基环丙-1-基甲基酯使式H-R5化合物或其保护的衍生物烷基化而制得的。所述烷基化反应是在20至70℃，一般50至60℃，优选大约50℃下，在适当惰性有机溶剂(如DMF、THF、乙腈、适当溶剂的适当混合物等，优选DMF)中，在存在碱(如氢化钠、氢化钾、碳酸钾、六甲基二硅氮化锂、优选氢化钠)的条件下进行4至24小时而完成的。
甲磺酸1-氰基环丙-1-基甲基酯是在0至25℃，一般0至10℃，优选大约0℃下，在适当惰性有机溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、适当溶剂的适当混合物等，优选二氯甲烷)中，利用甲磺酰氯处理1-氰基环丙-1-基甲醇0.5至2小时而完成的。
1-氰基环丙-1-基甲醇是通过将1-氰基-丙烷-1-羧酸转变成1-氰基丙烷-1-羧酸甲氧羰基酯，然后再还原所得的羧酸酯而制得的。羧酸转变成羧酸甲氧羰基酯的反应以及接着的将其还原成相应醇的反应均是以与上文描述的由相应的1-环丙烷羧酸制备式3化合物的方法类似的方法进行的。下文的实施例22给出了这里及上三自然段中提出的反应步骤的进一步详细描述。
1-氰基环丙烷-1-羧酸是通过将1，2-二溴乙烷与氰基乙酸乙酯反应而制得。反述反应是在0至50℃，一般10至30℃，优选大约22℃下，在存在季铵氢氧化物水溶液(如氢氧化三乙基苄基铵、氢氧化四丁基铵等，优选氢氧化三乙基苄基铵)条件下进行0.5至2小时而完成的(进一步详细的描述可参见R.K.Singh，S.Danishefsky，J.Org.Chem.(1975)40，2969)。
式3化合物的N-氧化物可通过在-10至25℃，一般0至10℃，优选0℃下，在适当惰性有机溶剂(例如，卤化烃如二氯甲烷，优选二氯甲烷)中，利用氧化剂(如三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、3-氯过苯甲酸等)处理未氧化的式3化合物1至14小时而制得。式4化合物式4化合物可通过商业途径得到，或通过本领域普通技术人员所知的方法制备。例如，R6为氢的式4化合物可通过下述方法制备将R7为本发明概述中式I化合物定义的式R7CH2C(O)OR的乙酸酯(如异戊酸乙酯、甲氧基乙酸甲酯等)与甲酸乙酯反应得到相应的3-氧代丙酸酯，再将所得的3-氧代丙酸酯与硫脲反应得到相应的2-硫代-4(1H，3H)-嘧啶酮，然后将所得的硫代嘧啶酮转变成相应的嘧啶二酮。乙酸酯与甲酸乙酯之间的反应是在-10至40℃，一般0至25℃，优选大约10℃下，在适当溶剂(如乙醚、乙醇、THF、适当溶剂的适当混合物等，优选乙醚)中，在存在适当碱(如钠、氢化钠、氢化钾、乙醇钠等)的条件下进行20至90小时而完成的。与硫脲的反应是在20至100℃，一般50至80℃，优选大约75℃下，在适当溶剂，一般为醇(如乙醇、甲醇、异丙醇、醇的适当混合物等)，优选乙醇中进行1至10小时而完成的。硫代嘧啶酮转变成嘧啶二酮的反应是在50至120℃，一般70至110℃，优选大约100℃下，在适当溶剂(如水、乙醇、DMSO、适当溶剂的适当混合物等)中，利用含水酸(如浓盐酸)作用2至12小时而完成的(进一步详细的描述可参见下文的实施例2)。
R5为式(a)基团(其中R6为(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基或为选自芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C1-4)烷基的基团(所述芳基和杂芳基可由1至3个选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基团可选择地进一步取代)的式4化合物可通过在存在适当碱的条件下，将R6为氢的式4化合物与1摩尔当量的适当烷基化试剂反应而制得。此反应可根据上文描述的使R6为氢的式3化合物烷基化的方法进行(进一步详细的描述可参见下文的实施例5)。
另外，R5为式(a)基团(其中R6为(C1-6)烷基、杂环(C1-4)烷基、芳基(C1-4)烷基或杂芳基(C1-4)烷基)的式4化合物以及R5为式(a)基团的式4化合物的一些保护的衍生物可通过下述的方法制得在100至180℃，一般在150至180℃，优选大约90℃下，在适当惰性有机溶剂(如三氟甲磺酸、DMF、NMP、THF、DME、甲苯、适当溶剂的适当混合物等，优选三氟甲磺酸)中，利用适当的甲硅烷基化试剂(如1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(HMDS)、N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺、六甲基硅氧烷等，优选HMDS)处理相应的R6为氢的式4化合物6至24小时；然后在60至150℃，一般在60至110℃，优选大约70℃下，与1摩尔当量的烷基化试剂(如乙酸甲氧基甲酯、苄基溴等)或在适当惰性有机溶剂(如三氟甲磺酸、纯苯、甲苯、1，2-二氯苯、适当溶剂的适当混合物等，优选三氟甲磺酸)中与1摩尔当量的烷基化试剂反应0.25至15小时(进一步详细的描述可参见下文实施例6)。
R5为式(a)基团(其中R7为氰基)的式4化合物可通过将(Z)-1-氰基-2-乙氧基-N-乙氧基羰基-丙烯酰胺与R6如本发明概述中式I的定义的式NH2R6化合物或其保护的衍生物反应而制得。所述反应是在30至100℃，一般在50至70℃，优选大约60℃下，在适当溶剂(如水、乙醇、2-甲氧基乙醇、适当溶剂的适当混合物等，优选水)中进行0.1至2小时而完成的(进一步详细的描述可参见下文实施例1)。
R5为式(a)基团的被保护式4化合物可通过将相应的R6为氢的式4化合物与适当保护试剂(如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯、二碳酸二-叔-丁酯等)反应而制得。例如，保护基团为2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基的保护的式4化合物可通过在0至30℃，一般20至30℃，优选大约22℃下，在适当溶剂(如二氯甲烷、THF、DMF、NMP等，优选DMF)中，在存在适当碱(如二异丙基乙胺、二乙基苯胺、碳酸钾、氢化钠等，优选氢化钠)的条件下，将未保护的化合物与2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯反应1至16小时而制得(进一步详细的描述可参见下文实施例7)。
R5为式(a)基团(其中Z为C(R9)，R7和R9一起为-(CH2)4-以及R9为氢)的式4化合物(即5，6，7，8-四氢-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)可通过水解4-乙氧基-5，6，7，8-六氢-2(3H)-喹唑啉酮而制得。所述水解反应是在50至85℃，一般在60至70℃，优选大约65℃下，在适当溶剂，典型为醇(乙醇、甲醇、异丙醇、醇的适当混合物等)，优选乙醇中，与酸(如盐酸)反应0.5至5小时而进行的(进一步详细的描述可参见C.Bischoff&E.Schroder，J.f.prakt.Chemie1985，327，129-132)。4-乙氧基-5，6，7，8-六氢-2(3H)-喹唑啉酮是通过将2-氧代环己烷羧酸乙酯与氨基氰反应而制得。与氨基氰的反应是在25至100℃，一般在50至80℃，优选大约75℃下，在适当溶剂，典型为醇(如乙醇、甲醇、异丙醇、醇的适当混合物等)，优选乙醇中进行1至40小时而完成的。
R5为式(b)基团的式4化合物是通过利用适当烷基化剂(如碘甲烷、苄基溴、4-甲基苄基溴、环己基甲基溴、吡嗪-2-基甲基溴、噻吩-2-基甲基溴、呋喃-3-基甲基溴、联苯-2-基甲基溴等)使相应的P为保护基(如苄基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁氧基羰基等)以及R5为其中R6为氢的式(b)基团的式P-R5化合物烷基化，然后再脱保护而制得。类似地，R5为式(b)基团且R6为苄基的式4化合物也可利用苄基溴使相应的R6为氢的式4化合物烷基化，然后再脱保护而制得。
烷基化反应是通过在20至80℃，一般在30至50℃，优选大约50℃下，在适当溶剂(如DMF、NMP、THF、DME、适当溶剂的适当混合物等，优选DMF)中，在存在过量合适碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等，优选氢化钠)的条件下，与至少2摩尔当量的烷基化试剂反应4至40小时而完成的。
脱保护反应是在不去除由R6表示的基团的条件下，通过除脱保护基的任何方法而进行。例如，当保护基团为苄基时，去保护反应可在与去除R6为苄基的式3化合物的去苄基化的类似条件下进行(进一步详细的描述可参见下文实施例9)。当保护基团为2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基时，脱保护反应可在上文描述的去除式I化合物类似保护基团的条件下进行。
R7为羟基甲基的式4化合物可通过将相应的R7为氢的式4化合物与多聚甲醛反应而制得。所述反应是在20至100℃，一般在40至60℃，优选大约50℃下，在存在适当碱溶液(如氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等)的条件下进行40至90小时而完成的(进一步详细的描述可参见下文实施例3)。
R7为肟基甲基的式4化合物可通过利用改进的Reimer-Tie-mann反应(参见Gupta，V.S.&Huennekens，F.M.(1967)，Biochemistry，6(7)，2168)，将相应的R7为氢的式4化合物转变成2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛衍生物，然后再将此醛与羟胺盐酸盐反应而制得。转变成醛的反应是通过在10至100℃，一般在60至80℃，优选回流温度下，在氢氧化钠水溶液存在的条件下与氯仿反应0.5至15小时而完成的。与羟胺盐酸盐的反应是在20至100℃，一般在60至90℃，优选回流温度下，在适当溶液(如水、甲醇，1/1水/甲醇、适当溶剂的适当混合物等，优选1/1水/甲醇)中，在存在乙酸钾的条件下进行0.2至5小时而完成的。实施例4给出了这里提出的反应步骤的进一步详细描述。
R6为可选择取代的芳基或杂芳基的式4化合物可通过在100至180℃，一般在150至175℃，优选回流温度下，在适当惰性有机溶剂(如2，4，6-三甲基吡啶、二乙基苯胺、NMP、适当溶剂的适当混合物等，优选2，4，6-三甲基吡啶)中，在存在适当铜源(如氧化铜(I)、青铜、溴化铜(I)等，优选氧化铜(I))的条件下，将R6为氢的式4化合物与适当的烷基化试剂(如1-氟-4-碘苯、溴苯、2-溴吡啶等)反应4至20小时而制得(进一步详细的描述可参见下文实施例8)。
R5为式(c)基团(其中X为C(O))的式4化合物可通过将式H2NC(O)NHR6化合物(如脲、苄基脲等)与式(R8)2C(COOR)2(其中每个R6和R8如本发明概述式I中的定义)的丙二酸烷基酯反应制得。所述反应是在50至100℃，一般在60至70℃，优选回流温度下，在适当溶剂，一般在醇(如乙醇、甲醇、异丙醇、醇的适当混合物等)，优选甲醇中，在存在碱(如甲醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等，优选甲醇钠)的条件下进行的(进一步详细的描述可参见下文实施例10)。式5化合物一般地，式5化合物可通过将式2化合物与式8化合物反应而制得。此反应是在50至85℃，一般在70至80℃，优选回流温度下，在适当惰性有机溶剂(如乙腈、DMF、NMP、适当溶剂的适当混合物等，优选乙腈)中，在存在适当碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等，优选碳酸钾)的条件下进行2至16小时而完成的(进一步详细的描述可参见下文实施例28)。
L为羟基且R3和R4均为甲基的式5化合物是通过下述方法制备的利用被保护3-羟基-2，2-二甲基丙酰基卤化物(如3-苄氧基-2，2-二甲基丙酰氯)使式2化合物酰化，得到相应的被保护3-羟基-2，2-二甲基-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-1-丙酮；然后还原并脱保护得到相应的2，2-二甲基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-丙醇。所述酰化反应是在大约0℃下，在适当溶剂(如苯、二氯甲烷、适当溶剂的适当混合物等)进行0.1至6小时而完成的。所述还原反应是在回流温度下，在适当溶剂(如THF、适当溶剂的适当混合物等)中用合适的化学还原剂(如氢化铝锂等)进行1至30小时而完成的。保护基团为苄基的脱保护反应是在回流温度下，在适当溶剂，一般为醇(如甲醇、适当醇的适当混合物等)中，通过相转移催化氢化(如甲酸铵，Pd/C等)2至14小时而进行的。通过在大约25℃下，在适当溶剂(如二氯甲烷、吡啶、适当溶剂的适当混合物等)中，与适当的卤化试剂(对甲苯磺酰氯等)反应0.1至12小时，可将1-丙醇转变成相应的1-氯-2，2-二甲基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙烷。
保护的3-羟基-2，2-二甲基丙酰卤化物可通过下述方法制备使氰基乙酸乙酯甲基化，得到2-氰基-2-甲基丙酸；还原此丙酸并保护，得到保护的3-羟基-2，2-二甲基丙腈；水解保护的3-羟基-2，2-二甲基丙腈，得到保护的3-羟基-2，2-二甲基丙酸；然后将此丙酸转变成相应的酰卤。所述甲基化反应是在在大约20℃下，在适当溶剂(如水、适当溶剂的适当混合物等)中，在存在碱(如氢氧化三乙基苄基铵等)的条件下与适当甲基化试剂(如碘甲烷等)反应1至12小时而完成的。所述还原反应是在-5至0℃下，将所述丙酸与氯甲酸甲酯反应0.1至2小时，然后在大约20℃下，在适当溶剂(如THF、适当溶剂的适当混合物等)中，利用适当的化学还原剂(如氢硼化钠等)还原1至4小时而完成的。保护基团为苄基的保护反应是在大约-5℃下，通过将未保护的3-羟基-2，2-二甲基丙腈与苄基溴反应1至4小时而完成的。水解反应是在回流温度下，在适当溶剂，一般在醇(如甲醇、适当醇的适当混合物等)中，通过与碱溶液(如10％氢氧化钠等)反应2至12小时而完成的。转变成酰卤的反应是在大约25℃下，在适当溶剂(如苯、二氯甲烷、适当溶剂的适当混合物等)中，通过与适当卤化试剂(如草酰氯等)反应1至6小时而完成的。实施例29给出了这里及上一自然段提出的反应步骤的详细描述。式6化合物式6化合物可通过还原相应的硝基苯而制得。所述还原反应可通过与适当化学还原试剂反应或通过催化氢化反应而完成，并以上文描述的制备R1为吡咯-1-基的式2化合物中的还原4-(2-硝基苯基)-1-哌嗪甲醛类似的方法进行。适合于制备式6化合物的硝基苯可通过商业购到或通过本领域普通技术人员公知的方法制备。例如，适合的2-烃氧基硝基苯可在存在强碱(如叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、六甲基二硅氮化锂等，优选叔丁醇钾)的条件下，将2-氟硝基苯与适当的醇(例如，(C1-6)醇如甲醇、乙醇、2，2，2-三氟乙醇等；(C3-6)环醇如环丙基甲醇、2-环己基乙醇等；芳基醇如苯酚等；芳基(C1-4)醇如苄基醇；杂醇如2-吡啶醇等；杂(C1-4)醇如2-吡啶甲醇等等)反应制得。此反应是在-30至30℃，一般在-20至20℃，优选大约-10℃下，在适当溶剂(如1，2-二甲氧基乙烷、THF、叔丁基甲基醚、适当溶剂的适当混合物等，优选1，2-二甲氧基乙烷)中进行0.2至2小时而完成的(进一步详细的描述可参见下文实施例11)。
另外，适合的2-烃氧基硝基苯可通过在60至160℃，一般在140至160℃，优选大约150℃下，在适当惰性有机溶剂(如DMF、NMP、THF、DMSO、适当溶剂的适当混合物等，优选DMF)中，在存在适当碱，一般为含氮的碱(如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等)或碳酸盐碱(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等)，优选碳酸钾的条件下，将相应的2-硝基苯酚与R1-L化合物反应10至24小时而制得(进一步详细的描述可参见下文实施例12)。在R1-L中，L为离去基团(甲磺酰氧基为典型)；R1为2-丙炔基，选自(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基和(C3-6)环烷基(C1-4)烷基的基团(此基团可由1-3个卤原子可选择地进一步取代)，或者为选自芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C1-4)烷基(其中芳基和杂芳基可由1-3个选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基可选择地进一步取代)的基团。式7化合物式7化合物可通过商业购到或通过本领域普通技术人员公知的方法制得。例如，L为氟、R1为噁唑-2-基和R2为氢的式7化合物(即2-氟-1-噁唑-2-基苯)可通过将2-氟苯甲酰氯-2-溴乙胺氢溴酸盐反应，得到2-氟-1-(4，5-二氢噁唑-2-基)苯，然后再氧化而制得。与2-溴乙胺氢溴酸盐的反应是在50至100℃，一般在100至110℃，优选回流温度下，在适当溶剂(如苯、二氯甲烷、DMF、甲苯、THF、适当溶剂的适当混合物等，优选苯)中，在存在适当碱，一般为含氮的碱(如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等，优选三乙胺)的条件下进行2至20小时而完成。所述与适当氧化剂(如过氧化镍水合物、二氧化锰等，优选过氧化镍水合物)的氧化反应是通过在20至150℃，一般在50至20℃，优选回流温度下，在适当溶剂(如苯、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、萘烷、适当溶剂的适当混合物等，优选苯)中进行2至40小时而完成的。实施例15给出了这一自然段提出的方法步骤的进一步详细描述。另外的方法R5为式(c)基团(其中X为CH(OH)及一个R8为顺式羟基)或式(d)基团(其中一个R8为顺式羟基)的式I化合物可通过分别羟基化相应的R5为式(a)或(b)基团(其中Z为CH)的式I化合物而制得。所述羟基化反应可通过下述方法进行在0至40℃，一般在10至25℃，优选大约20℃下，在适当含水溶液(如1∶9至9∶1的含水DMSO、DMF混合物等，优选5∶1的DM-SO/水)中，利用酸(如甲酸、三氟乙酸等)和N-溴琥珀酰亚胺处理4至24小时；然后在-10至30℃，优选大约10℃下，利用适当碱水溶液(如碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠水溶液等，优选碳酸氢钠水溶液)处理10至30分钟，使PH值中和至7-8(进一步详细的描述可参见下文实施例35)。
R6为氢的式I化合物可通过R6为苄基的式I化合物的去苄基化反应而制得。所述去苄基化反应可在与上文描述的R6为苄基的式3(a)化合物去苄基化反应类似的条件下进行(进一步详细的描述可参见下文实施例32)。
R6为(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基或选自芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C1-4)烷基的基团(所述芳基和杂芳基可由1至3个选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基团可选择地取代)的式I化合物可通过将R6为氢的式I化合物与适当的烷基化试剂(如硫酸二甲酯、苄基溴、4-甲基苄基溴，环己基甲基溴，吡啶-2-基甲基氯、1，6-二甲基苄基氯、4-氯苄基氯、吡嗪-2-基甲基溴、噻吩-2-基甲基溴、呋喃-3-基甲基溴、联苯-2-基甲基溴等)反应而制得。典型地，所述反应是在10至50℃，一般在20至25℃，优选20℃下，在适当惰性有机溶剂(如THF、DME、DMF、适当溶剂的适当混合物等，优选THF)中，在存在适当碱(例如，卤化四烷基铵如氟化四丁基铵、氯化苄基三甲基铵等，氢氧化四烷基铵，含氢氧化钾的氯化四烷基铵，碳酸钾等，优选氯化四丁基铵)的条件下进行1至20小时而完成的(进一步详细的描述可参见下文实施例33)。
R6为可选择取代的芳基或杂芳基的式I化合物可通过在100至180℃，一般在150至170℃，优选回流温度下，在适当惰性有机溶剂(如2，4，6-三甲基吡啶、二乙基苯胺、NMP、适当溶剂的适当混合物等，优选2，4，6-三甲基吡啶)中，在存在适当铜源(如氧化铜(I)、青铜、溴化铜(I)等，优选氧化铜(I))的条件下，将R6为氢的式I化合物与适当的烷基化试剂(如1-氟-4-碘苯、溴苯、2-溴吡啶等)反应4至24小时而制得。
R7为氨基甲酰基的式I化合物可通过在50至100℃，一般在70至85℃，优选回流温度下，利用酸(三氟乙酸(TFA)、浓硫酸、适当酸的适当混合物等，优选TFA)处理R7为氰基的式I化合物0.1至96小时而制得(进一步详细的描述可参见下文实施例34)。
R1为氨基的式I化合物可通过氢化R1为硝基的式I化合物而制得。所述氢化反应是在15至40psi，一般在15至30psi，优选大约15psi的压力下，在20至40℃，一般在20至30℃，优选大约25℃的温度下，在适当醇溶剂(如乙醇、甲醇、适当醇的适当混合物等，优选乙醇)中，与适当催化剂(如10％Pd/C、氢氧化钯、乙酸钯等，优选10％Pd/C)反应4至24小时而完成的。
R1为乙酰氨基、三氟乙酰氨基或甲磺酰氨基的式I化合物可通过将R1为氨基的式I化合物分别与乙酐、三氟乙酐或甲磺酰氯反应而制得。所述反应是在0至40℃，一般在0至10℃，优选大约0℃下，在适当惰性有机溶剂(如吡啶、2，6-二甲基吡啶、二氯甲烷、三乙胺、适当溶剂的适当混合物等，优选吡啶)中进行0.5至3小时而完成的。
R1、R2和/或R5为羟基的式I化合物可通过R1、R2和/或R5为甲氧基的式I化合物的去甲基化反应而制得。所述的去甲基化反应是在80至180℃，一般在100至160℃，优选回流温度下，在适当惰性有机溶剂(如二甲基亚砜(DMSO)、NMP、HMPA、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、适当溶剂的适当混合物等，优选DMSO)中，与适当的去甲基化试剂(如氰化钠、三溴化硼、三氯化硼等，优选氰化钠)反应2至24小时而完成的。另外，一个方法是所述的去甲基化反应可在回流温度下，与适当含水酸(如氢溴酸水溶液、吡啶盐酸盐、适当酸的适当混合物等，优选氢溴酸水溶液)反应5至20小时而完成的。根据上文描述的方法制备了下列化合物3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-羟基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.192-194；C19H22F4N4O4(C2H2O2)1.5的元素分析计算值C，48.39；H，4.55；N，9.03％；实测值C，48.20；H，4.61；N，9.18％。
R2为卤素的式I化合物可通过R2为氢的式I化合物的卤化反应而制得。所述的卤化反应是在0至100℃，一般在20至60℃，优选20℃以下，在适当惰性有机溶剂(如DMF、DMSO、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、NMP、适当溶剂的适当混合物等，优选DMF)中，与适当的卤化试剂(如NCS、NBS等)反应1至48小时而完成的。
R2为氰基的式I化合物可通过R2为卤素的式I化合物的氰基去卤反应而制得。所述反应是在150至220℃，优选大约200℃下，在适当惰性有机溶剂(如NMP、DMPU、DMF、适当溶剂的适当混合物等，优选NMP)中，与氰化铜(I)反应8至24小时而完成的。
通过将游离碱形式的式I化合物与药学可接受的无机或有机酸反应可将式I化合物制备成药学可接受的酸加成盐。另外，式I化合物的药学可接受的碱加成盐可通过将游离酸形式的式I化合物与药学可接受的无机或有机碱反应而制得。适用于制备式I化合物的药学可接受盐的无机和有机的酸和碱已在本申请的定义部分提出了。另外，式I化合物的盐可通过起始原料或中间体的盐制得。
式I化合物的游离酸或游离碱可由相应的碱加成盐或酸加成盐制得。例如，通过利用适当的碱(如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可将酸加成盐形式的式I化合物转变成相应的游离碱。利用适当的酸(如盐酸等)处理，可将碱加成盐形式的式I化合物转变成相应的游离酸。
式I化合物的N-氧化物可通过在大约0℃下，在适当的惰性有机溶剂(例如，卤代烃如二氯甲烷)中，利用氧化剂(如三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间氯过苯甲酸等)处理未氧化的式I化合物而制得。另外，式I化合物的N-氧化物可由适当的起始原料的N-氧化物制得。
未氧化形式的式I化合物可通过在0至80℃下，在适当的惰性有机溶剂(如乙腈、乙醇、水合二噁烷等)中，利用还原剂(如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理式I化合物的N-氧化物而制得。
正如本领域普通技术人员所知道的，式I化合物可制备成单个的异构体或异构体混合物。非对映的异构体具有截然不同的物理性能(如熔点、沸点、溶解性、反应性等)；利用这些非相似性可容易地将其分离开。例如，非对映体可通过色谱分离，或者优选地，通过以溶解性不同为基础的分离/拆分技术将其分离。光学异构体可通过将外消旋混合物与光学活性拆分试剂反应形成一对非对映体化合物而分离。然后，异构体可通过上文描述的分离非对映体的任何方法分离，再通过任何不产生外消旋作用的有效方法回收纯的光学异构体以及拆分试剂。尽管光学异构体的拆分可在式I化合物的共价非对映衍生物中进行，但以可以离解的复合物为优选，如结晶的非对映体盐。适当的拆分酸包括酒石酸、O-硝基酒石酸(tar-tranilic acid)、扁桃酸、苹果酸、通常的2-芳基丙酸以及樟脑磺酸。
式I化合物的单个异构体可通过直接或选择性结晶的方法或通过本领域普通技术人员所知的任何其它方法分离。用于拆分式I化合物立体异构体的技术的更为详细的描述可在Jean Jacque，AndreCollet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolu-tions，John Wiley&Sons，Inc.(1981)中得到。另外，式I化合物单个异构体可通过使用起始原料的异构体形式制得。
概括地，本发明的一个方面是制备式I化合物及其药学可接受盐和N-氧化物的方法 其中R1为乙酰氨基，氨基，氰基，三氟乙酰氨基，卤素，氢，羟基，硝基，甲磺酰氨基，2-丙炔氧基，选自(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷氧基和(C1-4)烷硫基的基团(此基团可由1-3个卤原子可选择地进一步取代)，或者为选自芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基、杂芳氧基和杂芳基(C1-4)烷氧基的基团(其中的芳基和杂芳基可由1-2个独立选自卤素和氰基的基团可选择地进一步取代)；R2为氰基，卤素，氢，羟基或选自(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基的基团(此基团可由1-3个卤原子可选择地进一步取代)；R3和R4均为氢或甲基，或者两者一起为1，2-亚乙基；以及R5为选自式(a)、(b)、(c)和(d)的基团 其中X为C(O)、CH2或CH(OH)；Y为CH2或CH(OH)；Z为N或C(R9)，其中R9为氢、(C1-6)烷基或羟基；R6为氢，选自(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基的基团(此基团可由1-3个卤原子可选择地进一步取代)，或者为选自芳基、杂芳基、芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C1-4)烷基的基团(其中的芳基和杂芳基可由1-3个选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基团可选择地进一步取代)；R7为(C1-6)链烷酰基，氨基甲酰基，氰基，二(C1-6)烷基氨基，卤素，氢，羟基，肟基甲基，(C1-6)烷基磺酰基，(C1-4)烷硫基，选自(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷氧基(C1-4)烷基的基团(此基团可由1-3个选自卤素、羟基或(C1-6)烷氧基的基团可选择地进一步取代)，或者为选自芳基、杂芳基、芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C1-4)烷基的基团(其中的芳基和杂芳基可由1-3个选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基团可选择地进一步取代)，或者R7和R9一起为1，4-亚丁基；以及各个R8独立地为氢，羟基，甲基或乙基，所述方法包括(a)用式2化合物或其保护的衍生物 其中R1和R2各自如上文式I中的定义，使式3化合物或其保护的衍生物烷基化 其中L为离去基团，R3、R4和R5各自如上文式I中的定义，然后需要时脱保护；或(b)用式5化合物 其中L为离去基团，R1、R2、R3和R4各自如上文式I中的定义，使式H-R5化合物烷基化；以及(c)任选地进一步使R6为苄基的式I化合物去苄基，得到R6为氢的式I化合物；(d)任选地进一步使R6为氢的式I化合物烷基化，得到R6为(C1-6)烷基，(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基或为选自芳基、杂芳基、芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C1-4)烷基(其中芳基和杂芳基可由1至3个选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基团可选择地进一步取代)的基团的式I化合物；(e)任选地进一步氧化式I化合物，得到N-氧化物衍生物；(f)任选地进一步还原式I化合物的N-氧化物衍生物，得到未氧化形式；(g)任选地将式I化合物进一步转变成药学可接受盐；以及(h)任选地将式I化合物的盐形式进一步转变成非盐形式。
在任一上述方法中，所引用的式I是指其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如本发明概述中提出的最广泛的定义的式I。所述方法特别适用于这里的优选实例。
实施例实施例1
1-(4-(甲氧基苄基)-5-氰基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮下列是制备R5为式(a)基团的式4化合物，其中Z为CH，R6为4-甲氧基苄基和R7为氰基。
大约为70℃下，将(Z)-1-氰基-2-乙氧基-N-乙氧基羰基丙烯酰胺(1g，4.71mmol)、4-甲氧基苄基胺(1.29g，9.42mmol)和水(15ml)的混合物加热10分钟。冷却反应混合物，并利用10N盐酸(1ml)处理。收集固体，用水清洗，真空干燥，利用乙醇/氯仿重结晶得到1-苄基-5-氰基-1-(4-甲氧基苄基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(788mg，3.06mmol)。
实施例25-丙-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮下列是制备R5为式(a)基团的式4化合物，其中Z为CH，R6为氢和R7为丙-2-基。
将钠(2.84g，123.5mmol)的无水乙醚(27ml)悬浮液冷却至0℃，再滴入异戊酸乙酯(23.04ml，135mmol)、甲酸乙酯(16.65ml，206mmol)和无水乙醚(19ml)的混合物。在0℃下冷却混合物48小时，再在25℃下静置24小时，然后真空浓缩。残留物与硫脲(5.95g，78mmol)和无水乙醇(44ml)一同回流搅拌7小时。浓缩混合物并将残留物溶解在水(40ml)中。用乙醚洗涤，用浓盐酸处理并冷却至0℃。收集固体，用乙醇重结晶。将结晶体悬浮在10％的含水氯乙酸(11ml)中，加热回流悬浮液8小时，然后冷却。收集固体并用乙醇重结晶得到5-丙-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.284-286℃。
根据实施例2的方法，只是利用甲氧基乙酸甲酯代替异戊酸乙酯，可得到5-甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。
实施例35-羟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮下列是制备R5为式(a)基团的式4化合物，其中Z为CH，R6为氢和R7为羟基甲基。
在50℃下，将尿嘧啶(9g，8.03mmol)、多聚甲醛(3g)和0.42N氢氧化钾(125ml)的混合物加热90小时。用水(350ml)稀释反应混合物，用DowexR50离子交换树脂(30g，H型，100-200目)一起搅拌，过滤，真空浓缩至体积为20ml，然后冻干。收集固体并用水(50ml)重结晶得到5-羟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(9.5g，65.04mmol)，m.p.260-300℃(分解)。
实施例45-肟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮下列是制备R5为式(a)基团的式4化合物，其中Z为CH，R6为氢和R7为肟基甲基。
加热回流尿嘧啶(6g，53.5mmol)、50％氢氧化钠(12ml，150mmol)和氯仿(5ml)的混合物，在15分钟内加入另外的氯仿(20ml)。加热回流混合物4小时，然后在50℃下利用水抽吸器浓缩。残留物溶解在水(5ml)中，用5N盐酸处理溶液。在DowexR50上色谱纯化该溶液，用水洗脱，得到2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛(1.79g，11.2mmol)。
加热回流2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛(1.79g，12.8mmol)、甲醇(35ml)和水(35ml)的混合物，然后加入羟胺盐酸盐(905mg，13mmol)、乙酸钾(1.28g，13mmol)和水(15ml)的混合物。冷却混合物并收集固体，用水洗涤，用水/甲醇重结晶得到5-肟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(1.68g，10.8mmol)。
实施例51-苄基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮下列是制备R5为式(a)基团的式4化合物，其中Z为CH，R6为苄基和R7为甲基。
在25℃下，将胸腺嘧啶(7.68g，61mmol)、苄基溴(10.55g，16mmol)、碳酸钾(17.05g，123mmol)和DMF(90ml)的混合物搅拌12小时。将反应混合物倾入水(500ml)中，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残留物用己烷/乙酸乙酯重结晶得到1-苄基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(9.4g，43.9mmol)，m.p.170-173℃。
根据实施例5的方法，只是利用不同的起始原料代替苄基溴和/或5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，得到式3和4的下列化合物用3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和吡啶-4-基甲基氯替代，得到3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮替代，得到1-苄基-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.154-155℃；用5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮替代，得到1-苄基-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮替代，得到1-苄基-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；m.p.194-195℃；用6-甲基-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮替代，得到4-苄基-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，m.p.143-146℃；用2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛替代，得到1-苄基-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛；用6-氰基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮替代，得到1-苄基-6-氰基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用2，4(1H，3H)-嘧啶二酮替代，得到1-苄基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用4-甲氧基苄基溴替代，得到1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用2，4-二甲基苄基溴替代，得到1-(2，4-二甲基苄基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用2-甲基苄基溴替代，得到1-(2-甲基苄基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用联苯-3-基甲基溴替代，得到1-联苯-3-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用环己基甲基溴替代，得到1-环己基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用吡嗪-2-基甲基氯替代，得到1-吡嗪-2-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用吡啶-4-基甲基氯替代，得到1-吡啶-4-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用吡啶-3-基甲基氯替代，得到1-吡啶-3-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用呋喃-2-基甲基氯替代，得到1-呋喃-2-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用呋喃-3-基甲基氯替代，得到1-呋喃-3-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用噻吩-2-基甲基氯替代，得到1-噻吩-2-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；以及利用甲基碘替代，得到1，5-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。
实施例61-甲氧基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮下列是制备R5为式(a)基团的式4化合物的被保护衍生物，其中Z为C(CH3)，R7为甲基以及保护基为甲氧基甲基。
在90℃、轻微回流下，将胸腺嘧啶(100g，0.79mol)、三氟甲磺酸(2ml，20mmol)和HMDS(418ml，1.98mol)的混合物搅拌加热16小时，然后在80℃真空蒸馏以除去过量的HMDS。用三氟甲磺酸(1.5g，20mmol)处理混合物，然后以反应温度不超过95℃的速率加入乙酸甲氧基甲酯(88ml，0.89mol)。反应混合物在70℃下加热20分钟，真空蒸馏以除去所形成的副产物乙酸三甲基甲硅烷基酯。将反应混合物倒入异丙醇(800ml)中，搅拌18小时。收集固体，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到1-甲氧基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(116g，0.68mol)。
按类似于实施例5的方法，只是用不同的起始原料代替胸腺嘧啶和/乙酸甲氧基甲基酯，得到下列式4化合物用5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和苄基溴替代，得到1-苄基-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.187-189℃；用5-甲氧基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和苄基溴替代，得到1-苄基-5-甲氧基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.134-136℃；用6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和苄基溴替代，得到1-苄基-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.228-230℃；用5-肟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和苄基溴替代，得到1-苄基-5-甲肟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.172-174℃；以及用对-甲苯磺酸2，2，2-三氟乙基酯替代，得到1-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。
实施例71-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮下列是制备R5为式(a)基团的被保护式4化合物，其中Z为CH，R7为氢以及保护基为2-(三甲基甲硅烷基)甲基苄基。
用己烷(2×200ml)清洗60％的氢化钠(2g，50mmol)矿物油溶液，冷却至0℃。用DMF(200ml)稀释溶液，然后在30分钟内，分批加入尿嘧啶(5.6g，50mmol)。用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(8.8ml，50mmol)处理混合物，再温热至25℃并静置4小时。用水(500ml)稀释反应混合物，用乙醚(4×100ml)萃取。用盐水洗涤合并的提取液，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。硅胶色谱纯化残留物，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(1.8g，7.4mmol)，m.p.120-122℃。
根据实施例7中的方法，只是利用不同的起始原料代替尿嘧啶和/或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯，得到下列保护的式4化合物用5-丙-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和二碳酸二叔丁酯替代，得到5-丙-2-基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸叔丁酯；用5-甲硫基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和二碳酸二叔丁酯替代，得到5-甲硫基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸叔丁酯；用5-呋喃-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和二碳酸二叔丁酯替代，得到5-呋喃-2-基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸叔丁酯；用5-甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮替代，得到1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-5-甲氧基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮；以及用5-羟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮替代，得到1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-5-羟基甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮。
实施例81-和3-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮下列是制备R5为式(a)基团的式4化合物，其中Z为CH，R6为4-氟苯基和R7为甲基；以及制备R5为式(b)基团的式4化合物，其中Z为CH，R6为4-氟苯基和R7为甲基。
在搅拌条件下，在氩气气氛中将胸腺嘧啶(5g，39.6mmol)、1-氟-4-碘苯(9.68g，5ml，43.6mmol)、氧化铜(I)(6.24g，43.6mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(200ml)的混合物加热回流12小时。将反应混合物冷却至25℃，用二氯甲烷(300ml)稀释，用5％硫酸(5×300ml)洗涤并浓缩。快速硅胶色谱纯化残留物，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到1-(4-氟-苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮-(1.85g，9.2mmol)，m.p.212-214℃，以及3-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(2.39g，10.2mmol)，m.p.229-231℃。
根据实施例8中的方法，只是利用溴苯代替1-氟-4-碘苯，得到5-甲基-1-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.200-202℃，以及5-甲基-3-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.258-260℃。
实施例93-苄基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮下列是制备55为式(b)基团的式4化合物，其中Z为CH，R6为苄基和R7为甲基。
将1，3-二苄基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(2g，6.5mmol)、5％钯-碳(3g)和0.4N甲酸铵(250ml甲醇溶液)回流加热1.5小时。然后过滤反应混合物并真空浓缩。硅胶柱色谱纯化残留物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到3-苄基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.208-210℃。
根据实施例9中的方法，只是利用不同的起始原料代替1，3-二苄基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，制得下列式4化合物用2，4-二苄基-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮替代，得到2-苄基-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，m.p.141-142℃；用1，3-二苄基-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，得到3-苄基-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，以及；用1，3-二苄基-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，得到3-苄基-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。
实施例101-苄基-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮下列是制备R5为式(C)基团的式4化合物，其中X为C(O)，R6为苄基和各R8为甲基。
将甲醇钠(0.343g，14.9mmol)、苄基脲(1.6g，10.6mmol)、二甲基丙二酸二乙酯(1.9g，10mmol)和甲醇(15ml)的混合物加热回流6小时。浓缩反应混合物，在5℃下，残留物与水(30m1)搅拌然后加入盐酸。收集固体，用水洗涤，干燥得到1-苄基-5，5-二甲基-2，4-6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮，m.p.136-137℃。
实施例114-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺下列是制备R1为2，2，2-三氟乙氧基和R2为氟且位于4-位上的式6化合物。
向叔丁醇钾(98.8g，0.88mol)的1，2-二甲氧基乙烷(145ml)浆状液中加入三氟乙醇(88g，64ml，88mol)溶液，维持反应温度在11℃以下。然后在0至5℃冷却混合物1.5小时，在2.5小时内、-10℃下，加入到2，4-二氟硝基苯(135g，0.85mol)的1，2-二乙氧基乙烷(150ml)溶液中。在-10℃下冷却混合物1小时，然后加入磷酸二氢钾水溶液(13g，130ml)。将混合物温热至25℃，加入固体磷酸二氢钾(7g)。用甲基叔丁基醚(600ml)和水(300ml)稀释混合物，分离有机相，用甲基叔丁基醚(100ml)稀释，用水(2×400ml)洗涤，通过硅藻土(2g)过滤，真空浓缩得到4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)硝基苯(13g，57.2mmol)。
在搅拌条件下，将20％氢氧化钯-碳(30mg)的乙酸乙酯(3ml)浆状液氢化17小时，然后加入4-氟-2-三氟乙氧基硝基苯(3g，13mmol)的乙酸乙酯(6ml)溶液。在搅拌条件下，将混合物氢化16小时，在硅藻土上过滤，用乙酸乙酯(10ml)洗涤，用4.3M氢氯酸(3ml，13mmol异丙醇溶液)稀释并真空浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯(25ml)中，浓缩浆状物，用乙酸乙酯(25ml)稀释，再浓缩并用乙酸乙酯(5ml)稀释。搅拌浆状物17小时，用乙酸乙酯(10ml)稀释，再搅拌5小时。收集固体，用乙酸乙酯(3ml)洗涤，在60℃下真空干燥，得到4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺盐酸盐(2.5g，10.4rmmol)，m.p.203-204℃。
实施例122-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺下列是制备R1为2，2，2-三氟乙氧基和R2为氢的式6化合物。
在140℃下，将2-硝基苯酚(18.8g，135mmol)、对-甲苯磺酸2，2，2-三氟乙酯(34.36g，135mmol)、碳酸钾(18.7g，135mmol)和DMF(200ml)的混合物加热16小时。然后冷却反应混合物，用水(600ml)稀释，用乙醚/己烷(1∶1；3×400ml)提取。用饱和的碳酸氢钠(3×100ml)和盐水洗涤合并的提取液，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到油状1-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-硝基苯(27g，117mmol)。
在25℃、15psi压力下，在搅拌条件下，将1-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-硝基苯(15g，68mmol)、氧化铂水合物(100mg)和无水乙醇(80ml)的混合物氢化18小时。然后过滤反应混合物，浓缩。硅胶柱色谱纯化残留物，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱得到2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺(10.4g，54.5mol)，m.p.49-50℃。
实施例131-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪下列是制备R1为2，2，2-三氟乙氧基和R2为氢的式2化合物。
将2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺(2.85g，14.9mmol)、二(2-氯乙基)胺盐酸盐(2.66g，14.9mmol)、碳酸钾(2.06g，14.9mmol)、碘化钠(0.45g，3mmol)和二(2-甲氧基乙基)醚(7.3ml)的混合物加热回流8小时。冷却反应混合物，用浓氢氧化铵处理，倒入(30ml)水中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。用水(2×30ml)和盐水(1×30ml)洗涤合并的提取液，干燥(Mg2SO4)并真空浓缩。硅胶柱色谱纯化残留物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪(2.93g，11.2mmol)，m.p.107-108℃。
按照实施例13的方法，但用其它原料替代2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺，可制得下述式2化合物用4-氯-2-甲氧基苯胺替代上述苯胺，制得油状1-(4-氯-2-甲氧苯基)哌嗪；用4-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺替代上述苯胺，得到泡沫状1-[4-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪；用4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺替代上述苯胺，并用氢氯酸的乙醇溶液重结晶，得1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐，m.p.206-208℃；用5-氟-2-甲氧基苯胺替代上述苯胺，得到1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪，m.p.181-183℃。用4-氟-2-乙氧基苯胺替代上述苯胺，得油状1-(4-氟-2-乙氧基苯基)-哌嗪；用2-(三氟甲氧基)苯胺替代上述苯胺，得到油状1-(2-三氟甲氧苯基)-哌嗪；用4-氟-2-甲氧基苯胺替代上述苯胺，并用氢氯酸的乙醇溶液重结晶，得到1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪盐酸盐，m.p.202-204℃；用5-氯-2-甲氧基苯胺替代上述苯胺，得到1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪；用5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺替代上述苯胺，制得1-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-哌嗪；用2-氨基联苯替代上述苯胺，制得油状1-联苯-2-基哌嗪；用4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺替代上述苯胺并用氢氯酸的乙醇溶液重结晶，得1-[4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-哌嗪，m.p.215℃(分解)；用4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺替代上述苯胺，制得1-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪；用2-三氟甲基苯胺替代上述苯胺，制得1-(2-三氟甲基苯基)-哌嗪；用2-正丙基苯胺替代上述苯胺，制得1-(2-正丙基苯基)-哌嗪，m.p.213-215℃；用2-新戊氧基苯胺替代上述苯胺，制得1-(2-新戊氧基苯基)-哌嗪；用2-(2-丙炔氧基)苯胺替代上述苯胺，制得1-[2-(2-丙炔氧基)苯基]-哌嗪；用2-环丙基苯胺替代上述苯胺，制得1-(2-环丙基苯基)哌嗪二盐酸盐，m.p.124-133℃；用2-苄基苯胺替代上述苯胺，制得1-(2-苄基苯基)哌嗪；用N-(2-氨基苯基)乙酰胺替代上述苯胺，制得N-(2-哌嗪-1-基苯基)-乙酰胺；用N-(2-氨基苯基)三氟乙酰胺替代上述苯胺，制得N-(2-哌嗪-1-基-苯基)三氟乙酰胺；用4-甲基-2-甲氧基苯胺替代上述苯胺制得1-(4-甲基-2-甲氧基苯基)哌嗪，m.p.207-224℃；用2-溴-4-氟苯胺替代上述苯胺，制得1-(2-溴-4-氟苯基)哌嗪；用2，4-二(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺替代上述苯胺，制得1-[2，4-二(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪；和用2-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-甲基苯胺替代上述苯胺，制得1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-甲基苯基]哌嗪。
实施例141-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-哌嗪下述内容是制备其中R1为2，2，2-三氟乙氧基且R2代表位于4-位上的氟的式2化合物。
将双(2-氟乙基)胺盐酸盐(14.3g，80mmol)，2-(4-氟-2，2，2-三氟乙氧基苯胺盐酸盐(20g，81mmol)[按实施例11制备]，邻-二氯-苯(40ml)和正己醇(4ml)的混合物加热回流4小时。使反应混合物冷至80℃，用乙酸乙酯(100ml)缓慢稀释并冷却至25℃。收集固体，用乙酸乙酯(20ml)洗涤并于60至65℃下真空干燥，得到1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪二盐酸盐(20.1g，56.4mmol)，m.p.208-210℃。
实施例152-氟-1-噁唑-2-基苯以下是制备其中L为氟，R1为噁唑-2-基且R2为氢的式7化合物。
将2-氟苯甲酸(4.5g，32.14mmol)，草酰氯(4.1ml，48.2ml)，DMF(2滴)和二氯甲烷(40ml)的混合物加热回流2小时。冷却反应混合物至25℃，然后搅拌约12小时并浓缩。残留物缓慢加到含2-溴乙基胺氢溴酸盐(5.7g，28mmol)，三乙胺(21ml，160mmol)和苯(200ml)的悬浮液内。将混合物加热回流12小时，冷却至25℃，再搅拌12小时并用水稀释。分出水层并用二氯甲烷(2×50ml)提取。合并的提取液用MgSO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得2-氟-1-(4，5-二氢噁唑-2-基)苯(1.96g，11.9mmol)。
将2-氟-1-(4，5-二氢噁唑-2-基)苯(4.5g，27.3mmol)，过氧比镍水合物(7g)和苯(40ml)的混合物加热回流24小时。冷却反应混合物至25℃，然后过滤并通过旋转蒸发浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得2-氟-1-恶唑-2-基苯(0.5g，3.07mmol)。
实施例161-(2-噁唑-2-基苯基)哌嗪)以下是制备其中R1为噁唑-2-基且R2为氢的式2化合物。
冷却N-苄基哌嗪(3.56g，20.2mmol)和THF(25ml)混合物至0℃并加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，7.6ml，19mmol)。混合物在搅拌下于0℃下冷却30分钟，于25℃搅拌1小时，然后冷至0℃并缓慢加入2-氟-1-噁唑-2-基苯(1.1g，6.75mmol)。温热反应混合物至25℃，然后搅拌90分钟并用水稀释。分出水层并用乙酸乙酯提取(3×30ml)。合并的提取液用盐水清洗，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得4-苄基-1-(2-噁唑-2-基苯基)哌嗪(0.805g，2.52mmol)。
将4-苄基-1-(2-噁唑-2-基苯基)哌嗪(0.906g，2.84mmol) [按上段所述方法制得]，10％钯-碳(1g)和甲醇(20ml)混合物于25℃在氢气气氛下(15psi)搅拌4小时。然后过滤反应混合物并通过旋转蒸发浓缩，得1-(2-噁唑-2-基苯基)哌嗪(0.480g，2.1mmol)。
按实施例16所述的方法，但用2，4-二氟-1-噁唑-2-基-苯替代2-氟-1-噁唑-2-基苯，制得1-(4-氟-2-噁唑-2-基苯基)哌嗪。
实施例171-(2-吡咯-1-基苯基)哌嗪以下是制备其中R1为吡咯-1-基且R2为氢的式2化合物。
将1-氯-2-硝基苯(6.54g，41.5mmol)，哌嗪-1-甲醛(4.7g，41.5mmol)和DMF(18ml)的混合物于100℃加热48小时。反应混合物然后被冷却，用水稀释并用乙酸乙酯(3X)提取。合并的提取液用水洗，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱，得4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-甲醛(3.2g，13.7mmol)。
将4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-甲醛(3.57g，15.2mmol)[按上段所述制得]，10％钯-碳和乙醇(50ml)的混合物于25℃在氢气气氛下(15psi)搅拌大约12小时。然后过滤反应混合物并浓缩，得4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-甲醛(2.91g，14.1mmol)，m.p.129-133℃。
加热回流含4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-甲醛(1.27g，6.2mmol)，2，5-二甲氧基四氢呋喃(1.13g，8.6mmol)和浓乙酸(4ml)的混合物1.75小时。然后冰浴冷却反应混合物，水/冰稀释并用二氯甲烷提取。二氯甲烷提取液先用氢氧化钠水溶液，然后用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，二氯甲烷/甲醇(97.5/2.5)洗脱，得油状4-(2-吡咯-1-基-苯基)-哌嗪-1-甲醛(1.12g，4.4mmol)。
将4-(2-吡咯-1-基苯基)哌嗪-1-甲醛(1.12g，4.4mmol)，氢氧化钠(440mg，11mmol)和甲醇(10ml)的混合物在50℃加热14小时。冷却反应混合物至大约25℃，然后在水(20ml)和二氯甲烷(30ml)之间分配。分离水相并用二氯乙烷(3×3ml)提取。合并的二氯甲烷用盐水洗涤，干燥(K2CO3)。残留物通过硅胶柱色谱纯化用1％至5％甲醇/0.1％三乙胺/二氯乙烷梯度洗脱，得1-(2-吡咯-1-基-苯基)哌嗪(0.77g，3.4mmol)。
按实施例17所述方法，但用4-氯-3-硝基甲苯替代1-氯-2-硝基苯，得1-(4-甲基-2-吡咯-1-基苯基)哌嗪。
实施例181-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-羟基苯基]哌嗪以下是制备其中R1为2，2，2-三氟乙氧基且R2为氢的式2化合物。
将1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-哌嗪(1.87g，6.4mmol)和48％氢溴酸水溶液(5ml)混合物加热回流17小时。冷却反应混合物，然后真空浓缩。残留物在约55℃下溶于乙醇(10ml)内并冷却此溶液至0℃。收集固体，冷乙醇(3×10ml)洗涤并于约80℃下真空干燥，得1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-羟基苯基]哌嗪氢溴酸盐，m.p.190-194。元素分析C12H14F3N2O2·(HBr)0.5·H2O计算值C，43.00；H，5.27；N，8.37％；实测值C，43.41；H，4.97；N，8.36％。
实施例191-甲氧基甲基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下是制备式3化合物的被护衍生物，其中L为氯，R3和R4各自为氢，R5为式(a)基团，其中Z为CH，R7为甲基且保护基为甲氧甲基。
将1-甲氧甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(115g，0.68mol)[按实施例6所述制备]，氢氧化钠(29.7g，0.74mol)，四正丁基溴化铵(10.9g，30mmol)和DMF(350ml)混合物在25至35℃下剧烈搅拌至得到几乎均相溶液为止。然后冷却混合物至25℃并加入1-溴-3-氯丙烷(73.5ml，0.75mol)。混合物在搅拌下于25至35℃下加热16小时，然后分配于乙酸乙酯(250ml)和水(600ml)之间。含水层用乙酸乙酯(4×50ml)提取，并将合并的提取液用稀氢氧化钠及水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得油状1-甲氧甲基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(154.4g，0.63mol)。
按实施例19的方法，但用其它原料替代1-甲氧甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，制得下述式3化合物或它们的被保护衍生物用1-苄基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮为替代原料，制得油状1-苄基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.48-50℃；用4-苄基-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作为替代原料，制得2-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；用2-苄基-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作为替代原料，制得4-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；用1-(4-甲氧苄基)-5-氰基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-1-(4-甲氧苄基)-5-氰基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-苄基-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得油状1-苄基-3-(3-氯丙基)-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-苄基-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-苄基-3-(3-氯丙基)-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得油状3-(3-氯丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-苄基-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-苄基-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用3-苄基-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-苄基-1-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-甲基-1-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-甲基-3-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-(3-氯丙基)-5-甲基-3-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用3-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-(3-氯丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-苄基-5-氰基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-苄基-3-(3-氯丙基)-5-氰基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-联苯-3-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-联基-3-基甲基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-(2-甲基苄基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-1-(2-甲基苄基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-(2，4-二甲基苄基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-1-(2，4-二甲基苄基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-环己基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-1-环己基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-甲基-1-吡嗪-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡嗪-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-苄基-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛作为替代原料，制得1-苄基-3-(3-氯丙基)-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛；用1-呋喃-2-基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-呋喃-2-基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1，5-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-1，5-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-甲基-1-噻吩-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-噻吩-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-呋喃-3-基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-呋喃-3-基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-甲基-1-吡啶-4-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-4-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-苄基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-苄基-3-(3-氯丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-甲基-1-吡啶-3-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-3-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-甲基-1-吡啶-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用3-苄基-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-苄基-1-(3-氯丙基)-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-苄基-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-苄基-3-(3-氯丙基)-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.72-74℃；用3-苄基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得油状3-苄基-1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-苄基-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-苄基-3-(3-氯丙基)-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，m.p.100-101℃；用5-羟基甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-羟基甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-5-甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-5-甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-丙-2-基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸叔丁酯作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-丙-2-基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸叔丁酯；用1-(2，2；2-三氟乙氧基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-1-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用5-甲硫基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸叔丁酯作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-甲硫基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸叔丁酯；和用5-呋喃-2-基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸叔丁酯作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-呋喃-2-基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸叔丁酯。
实施例203-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下是制备式3化合物，其中L代表氯，R3和R4各自代表氢且R5代表式(a)基团，其中Z代表CH，R6代表氢和R7代表甲基。
将1-甲氧基甲基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(40.4g，0.16mol)和异丙醇(200ml)的混合物加热至60℃并加入到回流的浓盐酸(200ml)内，加入速度应保持反应混合物缓慢回流。将混合物加热回流3小时，然后蒸馏除去甲醇副产物。混合物在92℃加热4.5小时，冷至25℃，倒入水(650ml)中，氢氧化钠饱和并用乙酸乙酯(5×300ml)提取。合并的提取液用碳酸氢钠及水洗涤并真空浓缩。残留物用甲苯/异丙醇(10∶1，55ml)重结晶并收集固体，己烷洗涤并于60℃干燥(15g，第一批产物)。浓缩母液并收集固体，干燥(第二批产物)并与第一批产物合并，得3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(19.8g，94mmol)，m.p.145-147℃。
实施例213-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下是制备式3化合物，其中L代表氯，R3和R4各自代表氢且R5代表式(a)基团，其中Z代表CH，R6代表氢和R7代表甲基。
将1-苄基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(1g，3.41mmol)[按实施例19所述制得]，10％钯-碳(1g)和0.1M甲酸铵/甲醇(340ml)的混合物在氩气氛中加热回流3小时。冷却反应混合物至25℃，然后过滤并真空浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化，己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(0.52g，2.57mmol)，m.p.117-121℃。
按实施例21所述的，但用其它原料替代1-苄基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，制得下述式3化合物或其被保护衍生物用4-苄基-2-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作为替代原料，制得2-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；用2-苄基-2-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作为替代原料，制得4-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；用3-苄基-1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用3-苄基-1-(3-氯丙基)-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-(3-氯丙基)-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用3-苄基-1-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-苄基-3-(3-氯丙基)-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-苄基-3-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-苄基-3-(3-氯丙基)-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-苄基-5-甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-嘧啶三酮作为替代原料，制得5-甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-嘧啶三酮；和用1-苄基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；实施例22甲磺酸-1-(1-苄基-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-嘧啶-3-基甲基)环丙-2-基甲基酯以下是制备式3化合物，其中L代表甲磺酰氧基，R3和R4-同代表1，4-亚丁基且R5代表式(a)基团，其中Z代表CH，R6代表苄基和R7代表甲基。
将1-氰基-1-丁酸(2g，18mmol)，无水三乙胺(3.3ml，23.5mmol)和THF(25ml)的混合物冷却至-5℃-0℃，加入氯甲酸甲酯(1.7ml，21.5mmol)和THF(10ml)混合物，加入速度应维持反应混合物的温度在-5℃-0℃。搅拌混合物30分钟，冷却至0℃并过滤(其间用THF(5×10ml)洗涤)。将合并的滤液在氩气氛中冷却至0℃并在＜10℃下加到硼氢化钠(2.04g，53.9mmol)和水(12.5ml)的混合物内。混合物在25℃搅拌2小时，10％盐酸处理并浓缩。残留混合物用10％碳酸氢钠处理并用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干。残留物用快速硅胶色谱纯化，己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得油状1-氰基环丙-1-基甲醇(1.16g，11.9mmol)。
将1-氰基环丙-1-基甲醇(4.31g，44.4mmol)[按上步所得]，三乙胺(9.04ml，64.8mmol)和二氯甲烷(78ml)的混合物在氩气气氛中冷却至0至5℃，缓慢加入甲磺酰氯(4.67ml，59.9mmol)。混合物在0-5℃搅拌冷却3小时，然后用水稀释并用二氯甲烷提取。提取液用5％碳酸氢钠洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干，得甲磺酸1-氰基-环丙-1-基甲基酯。
0-5℃下，将甲磺酸1-氰基环丙-1-基甲基酯和DMF(78ml)混合物加到1-苄基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(9.1g，42.2mmol)，60％氢化钠(1.95g，48.8mmol)和DMF(117ml)的混合物内。混合物在45-55℃下加热20小时，然后用水(20ml)和饱和氯化铵(20ml)稀释，并用乙酸乙酯提取。提取液先用水，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干。残留物用快速硅胶色谱纯化，己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得1-苄基-3-(1-氰基环丙-1-基甲基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(10.4g，35.2mmol)。
将1-苄基-3-(1-氰基环丙-1-基甲基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(10.4g，35.2mmol)，乙酸(37.4ml)和浓盐酸(164.4ml)的混合物加热回流2小时。然后用水(150ml)稀释反应混合物并用二甲烷提取。提取液用5％氢氧化钠(3X)提取。合并的水相用10％盐酸处理并用二氯甲烷提取。用水洗二氯甲烷提取液，干燥(MgSO4)，并浓缩至干，得1-(1-苄基-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-嘧啶-3-基甲基)-1-环丙烷羧酸(11.03g，35.1mmol)。
将1-(1-苄基-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-嘧啶-3-基甲基)-1-环丙烷羧酸(11g，35mmol)，三乙胺(6.46ml，45.6mmol)和THF(138ml)的混合物在氩气氛中冷却至0℃并加入氯甲酸甲酯(3.23ml，42mmol)和THF(20ml)的混合物，加入速度应维持反应混合物的温度为0℃。混合物在0-2℃下搅拌冷却30分钟，然后过滤(期间用THF(3×50ml)洗涤)。在氩气气氛中将合并的滤液冷却至0℃并在＜10℃下加到硼氢化钠(3.29g，87mmol)和水(23.3ml)的混合物中。搅拌混合物2小时，用水(20ml)稀释，10％盐酸处理，盐水(40ml)稀释并用乙酸乙酯(4×100ml)提取。合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干。残留物用快速硅胶色谱纯化，己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得1-(1-苄基-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-嘧啶-3-基甲基)环丙-1-基甲醇(9.52g，31.7mmol)，m.p.81.5℃。
将1-(1-苄基-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-嘧啶-3-基甲基)-环丙-1-基甲醇(1.95g，6.5mmol)，三乙胺(1.32ml，9.5mmol)和二氯甲烷(20ml)的混合物在氩气氛中冷却至0-5℃并缓慢加入甲磺酰氯(0.69ml，8.85mmol)。混合物在0-5℃下搅拌冷却2小时，然后用水(20ml)稀释并用二氯甲烷提取。提取液用5％碳酸氢钠洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干，得甲磺酸1-(1-苄基-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-嘧啶-3-基甲基)环丙-1-基甲基酯。
实施例23以下制备式3化合物，其中L代表氯，Z代表CH，R3和R4各自代表氢且R5代表式(a)基团，其中R6代表1-氧化吡啶-4-基甲基及R7代表甲基。
3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4-二氧代(1H，3H)-嘧啶-1-基甲基吡啶1-氧化物将3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-4-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(0.54g，1.84mmol)[按实施例4所述制得]和二氧甲烷(20ml)的混合物冷却至0℃，用3-氯过氧苯甲酸(技术等级，0.55g，2.2mmol)处理，搅拌10小时，然后分配于碳氢钠水溶液(20ml)和二氯甲烷(50ml)之间。分出有机层，用10％硫酸钠(1×10ml)及盐水(1×10ml)洗涤并真空浓缩，得3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-嘧啶-1-基甲基吡啶-1-氧化物(0.53g，1.7mmol)。
实施例24
3-{3-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。
以下制备式I化合物，其中R1代表甲氧基，R2代表氯且位于4-位上，R3和R4各自代表氢且R5代表式(a)基团，其中Z代表CH，R6代表氢及R7代表甲基。
将3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(223mg，0.98mmol)[按实施例19所述制得]和1-(4-氯-2-甲氧基-苯基)哌嗪(200mg，0.98mmol)[按实施例12所述制得]的混合物在180-190℃下加热搅拌2小时，使之冷却至25℃，然后通过制备性硅胶薄层色谱纯化，用二氯甲烷/(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵-60∶10∶1)(7∶3)洗脱，得3-{3-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。游离碱用氯化氢的甲醇溶液重结晶，得3-{3-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪基-1-基]-丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.182-184℃。元素分析C19H25ClN4O3·(HCl)2计算值C，48.25；H，5.92；N，11.84％；实测值C，48.55；H，5.81；N，11.85％；按实施例24所述方法，但用其它原料替代4-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪和/或3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，制得下述式I化合物用1-[4-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-哌嗪作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-{3-[4-(4-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.180-182℃；元素分析C20H24ClN4O3·C4H4O4计算值C，49.19；H，4.84，N，9.57％；实测值C，49.29；H，4.78；N，9.40％；用1-(2-呋喃-2-基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸1-叔丁酯作为替代原料并用草酸醇溶液重结晶，得3-{3-[4-(2-呋喃-2-基苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮草酸盐，m.p.225-226℃；用1-(4-氟-2-羟基苯基)-哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4-二氧代(1H，3H)-1-嘧啶羧酸1-叔丁酯作为替代原料并用氢溴酸醇溶液重结晶，得3-{3-[4-(4-氟-2-羟基苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮氢溴酸盐，m.p.265-268℃；元素分析C18H23FN4O3·HBr；计算值C，41.24；H，4.81；N，10.69％；实测值C，41.44；H，4.91；N，10.61％；用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲硫基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸1-叔丁酯作为替代原料，得3-{3-[4-(4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.183-186℃(分解)；元素分析C20H25F4N4O3·HCl计算值C，46.83；H，4.91；N，10.92％；实测值C，46.91；H，5.01；N，10.78％；用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-丙-2-基-2，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸1-叔丁酯作为替代原料，得3-{3-[4-(2-(4-氟-2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-5-丙-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.204-206℃；元素分析C22H28F4N4O3·(HCl)1.5·(H2O)0.5计算值C，49.28；H，5.73；N，10.45％；实测值C，49.57；H，5.62；N，10.42％；和用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-呋喃-2-基-2，，4-二氧代-(1H，3H)-1-嘧啶羧酸1-叔丁酯作为替代原料，并用草酸醇溶液重结晶，得3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-呋喃-2-基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮草酸盐，m.p.202-206℃；元素分析C23H25F3N4O2·C2H2O4计算值C，52.81；H，4.78；N，9.85％；实测值C，52.68；H，4.89；N，9.61％。
实施例251-苄基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下制备式I化合物，其中R1代表甲氧基，R2，R3和R4各自代表氢且R5代表式(a)基团，其中Z代表CH，R6代表苄基且R7代表甲基。
将1-苄基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(550mg，1.87mmol)[按实施例19所述制得]，1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(367g，1.87mmol)，碘化钠(623g，3.75mmol)，碳酸钾(260mg，1.81mmol)和乙腈(50ml)的混合物搅拌回流8小时。反应混合物然后倾入水(200ml)内并用二氯甲烷(3×100ml)提取。合并的提取液被干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化，己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得油状1-苄基-3-{3[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(800mg，1.78mmol)。游离碱用氢氯酸醇溶液重结晶，得1-苄基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮盐酸盐，m.p.195-198℃。元素分析(C26H32N4O3·(HCl)2计算值C，59.88；H，6.57；N，10.74％；实测值C，59.71；H，6.64；N，10.73％；按实施例25所示，但用其它原料替代3-(3-氯丙基)-1-苄基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和/或1-(2-甲氧苯基)哌嗪，制得下述式I化合物或其被保护衍生物用3-苄基-1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-苄基-1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.209-211℃；元素分析C26H32N4O3·(HCl)2计算值C，59.88；H，6.57；N，10.74％；实测值C，59.85；H，6.57；N，10.70％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪作为替代原料，制得1-苄基-3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.87-89℃；分析C27H31F3N4O3·HCl计算值C，55.91；H，6.08；N，9.66％；实测值C，56.20；H，5.96；N，9.33％；用1-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪作为替代原料，制得1-苄基-3-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.165-167℃；分析C26H31FN4O3·(HCl)2计算值C，57.88；H，6.16；N，10.38％；实测值C，57.67；H，6.20；N，10.30％；用1-[4-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得1-苄基-3-{3-[4-氯-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.156-158℃；元素分析C27H30F3N4O3·C4H4O4计算值C，55.07；H，5.22；N，8.29％；实测值C，55.22；H，5.16；N，8.30％；用3-(氯丙基)-1-苄基-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-苄基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.239-241℃；元素分析C27H34N4O3·(HCl)2计算值C，60.55；H，6.77；N，10.46％；实测值C，60.33；H，6.79；N，10.37％；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪作为替代原料，制得1-苄基-3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.178-180℃；元素分析C26H31FN4O3·(HCl)2计算值C，57.50；H，6.20；N，10.32％；实测值C，57.42；H，6.14；N，10.13％；用1-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪作为替代原料，制得1-苄基-3-{ 3-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.184-186℃；元素分析C26H31ClN4O3·(HCl)2计算值C，55.86；H，5.96；N，10.00％；实测值C，55.53；H，5.85；N，9.95％；用3-(3-氯丙基)-1-苄基-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-苄基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.240-241℃；元素分析C26H29F3N4O3·(HCl)2计算值C，54.26；H，5.43；N，9.73％；实测值C，53.97；H，5.40；N，9.59％；用3-(3-氯丙基)-5-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得5-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.248-249℃(分解)；元素分析C27H31N5O4·(HCl)1.5计算值C，57.67；H，6.18；N，12.46％；实测值C，57.68；H，6.02；N，12.36％；用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得1-苄基-3-{3-[4-(4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.145-146℃；元素分析C27H30F4N4O3·C4H4O4计算值C，57.22；H，5.26；N，8.61％；实测值C，57.07；H，5.28；N，8.46％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯)-丙基-1-(2，4-二甲基苄基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1-(2，4-二甲基苄基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.113-115℃；元素分析C29H37F3N4O3·(HCl)2计算值C，55.04；H，6.16；N，8.85％；实测值C，55.33；H，6.00；N，8.64％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯)-丙基-1-(2-甲基苄基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1-(2-甲基苄基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.172-174℃；元素分析C28H34F3N4O3·HCl计算值C，57.93；H，6.16；N，9.65％；实测值C，57.86；H，6.02；N，9.55％；用3-(3-氯丙基)-1-苄基-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-苄基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p，202-204℃；元素分析C28H36N4O3·HCl计算值C，65.30；H，7.28；N，10.88％；实测值C，65.07；H，7.24；N，10.74％；用3-(3-氯丙基)-1-苄基-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-苄基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.183-185℃；元素分析C27H34N4O3·(HCl)2计算值C，60.55；H，6.77；N，10.46％；实测值C，60.40；H，6.86；N，12.25％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-联苯-3-基甲基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-联苯-3-基甲基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.93-94℃；元素分析C33H35F3N4O3·HCl计算值C，63.06；H，5.77；N，8.92％；实测值C，61.66；H，5.90；N，8.50％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-苄基-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-苄基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.180-181℃；元素分析C28H33F3N4O3·HCl计算值C，58.56；H，6.11；N，9.76％；实测值C，58.83；H，6.11；N，9.77％；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪和1-(3-氯丙基)-3-苄基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-苄基-1-{3-{4-(4-氟-2-甲氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.210-212℃；元素分析C26H31FN4O3·(HCl)2计算值C，57.88；H，6.16；N，10.38％；实测值C，57.50；H，6.18；N，10.62％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-苄基-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-苄基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.221-222℃；元素分析C28H33F3N4O3·(HCl)1.1计算值C，58.37；H，6.06；N，9.72％；实测值C，58.38；H，5.96；N，9.58％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-(3-氯丙基)-3-苄基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-苄基-1-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.168-169℃；元素分析C27H31F3N4O3·(HCl)1.9计算值C，55.01；H，5.69；N，9.50％；实测值C，54.95；H，5.59；N，9.43％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-环己基-甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-环己基甲基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.130-132℃；元素分析C27H37F3N4O3·HCl计算值C，57.99；H，6.88；N，10.02％；实测值C，58.01；H，6.80；N，9.87％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-吡嗪-2-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-1-吡嗪-2-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.149-151℃；元素分析C25H29F3N6O3·C4H4O4计算值C，53.08；H，5.44；N，12.81％；实测值C，52.87；H，5.13；N，12.83％；用1-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪和3-苄基-1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-苄基-1-{3-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.194-195℃；元素分析C26H31ClN4O3·(HCl)2计算值C，55.63；H，6.03；N，9.98％；实测值C，55.82；H，5.94；N，9.85％；用1-[4-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-苄基-1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-苄基-1-(3-{4-[4-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.251-252℃；元素分析C27H30F3ClN4O3·HCl计算值C，53.55；H，5.49；N，9.25％；实测值C，53.74；H，5.26；N，9.37％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-苄基-3-(3-氯丙基)-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-苄基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.178℃；元素分析C29H35F3N4O3·HCl计算值C，59.03；H，6.32；N，9.49％；实测值C，59.08；H，6.26；N，9.52％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-苄基-3-(3-氯丙基)-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-苄基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.125-127℃；元素分析C27H28F6N4O3·HCl计算值C，52.65；H，4.91；N，9.10％；实测值C，52.44；H，4.79；N，8.92％；用1-苄基-3-(3-氯丙基)-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛作为替代原料，并用富马酸的醇的溶液重结晶，制得1-苄基-3-{3-[4-[2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛富马酸盐，m.p.198℃；元素分析C26H30N4O4·(C4H4O4)0.5计算值C，64.37；H，6.16；N，10.72％；实测值64.07；H，6.25；N，11.12％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-苄基-3-(3-氯丙基)-5-氰基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-苄基-3-(3-{4-[2-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-氰基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.142-143℃；元素分析C27H28F3N5O3·HCl1.2·(H2O)0.5计算值C，57.50；H，5.18；N，12.42％；实测值C，55.93；H，5.22；N，11.94％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-呋喃-2-基-甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-呋喃-2-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.132-134℃；元素分析C25H29F3N4O3·(HCl)2计算值C，51.81；H，5.39；N，9.66％；实测值C，51.89；H，5.44；N，9.55％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-三氟甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-三氟甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.225-226℃；元素分析C20H22F6N4O3·(HCl)2计算值C，43.06；H，4.43；N，10.04％；实测值C，43.12；H，4.59；N，9.81％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-1，5-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1，5-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.212-213℃；元素分析C21H27F3N4O3·(HCl)2计算值C，49.12；H，5.69；N，10.91％；实测值C，48.97；H，5.68；N，10.77％；用1-[4-氟-2-甲氧基苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-(3-{4-[4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.196-197℃；元素分析C19H25FN4O3·(HCl)2计算值C，49.79；H，6.16；N，12.22％；实测值C，50.13；H，6.37；N，12.27％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-(3-氯丙基)-3-苄基-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得1-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-3-苄基-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.125-127℃；元素分析C28H33F3N4O3·C2H2O2计算值C，58.62；H，5.84；N，8.55％；实测值C，58.63；H，5.67；N，8.42％；用1-[4-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-(3-{4-[4-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.205-206℃；元素分析C20H24F3ClN4O3·(HCl)2计算值C，43.53；H，5.10；N，10.15％；实测值C，43.77；H，5.10；N，10.13％；用1-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪和1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-{3-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.154-155℃；元素分析C19H25ClN4O3·(HCl)2计算值C，44.05；H，6.37；N，10.81％；实测值C，44.26；H，6.08；N，10.46％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-(3-氯丙基)-5-甲基-1-噻吩-2-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-1-噻吩-2-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.103-106℃；元素分析C20H22F6N4O3·(HCl)2计算值C，53.03；H，5.48；N，9.89；实测值C，53.25；H，5.31；N，9.52％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-苄基-3-(3-氯丙基)-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得1-苄基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲醛富马酸盐，m.p.175℃；元素分析C27H29F3N4O4·C4H4O4计算值C，56.58；H，5.14；N，8.66％；实测值C，57.42；H，5.13；N，8.61％；用1-[4-羟基-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[4-羟基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.232-242℃；元素分析C20H25F3N4O3·(HCl)计算值C，49.63；H，5.59；N，11.02％；实测值C，49.62；H，5.65；N，10.66％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-呋喃-3-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1-呋喃-3-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.128-131℃；元素分析C25H29F3N4O4·(HCl)2计算值C，50.26；H，5.57；N，9.38％；实测值C，50.55；H，5.25；N，9.22％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-(3-氯丙基)-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得1-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.201-203℃；元素分析C21H27F3N4O3·C4H4O4计算值C，53.95；H，5.61；N，10.06；实测值C，53.92；H，5.71；N，10.00％；用3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得二(3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.210-212℃；元素分析(C25H31N5O3)2·C4H4O4计算值C，66.33；H，6.59；N，13.68％；实测值C，63.49；H，6.65；N，13.58％；用3-苄基-1-(3-氯丙基)-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-苄基-1-(3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.164-166℃；元素分析C27H34N4O3·C4H4O4计算值C，64.35；H，6.62；N，9.68％；实测值C，64.57；H，6.67；N，9.71％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)富马酸盐，m.p.122-124℃；元素分析C26H30F3N5O3·C4H4O4计算值C，56.07；H，5.49；N，10.90％；实测值C，56.36；H，5.55；N，10.61％；用3-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.232-234℃；元素分析C19H24N4O3·(HCl)2计算值C，51.19；H，6.68；N，12.56％；实测值C，51.11；H，6.47；N，12.44％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-苄基-3-(3-氯丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-苄基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐；元素分析C26H29F3N4O3·(HCl)2计算值C，53.43；H，5.52；N，9.59％；实测值C，53.22；H，5.34；N，9.37％；用1-[4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用氢溴酸的醇溶液重结晶，制得3-(3-{4-[4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.86-90℃；元素分析C21H27F3N4O3·HBr计算值C，48.38；H，5.41；N，10.75％；实测值C，48.73；H，5.62；N，10.51％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.218-220℃；元素分析C20H25F3N4O3·(HCl)2计算值C，48.10；H，5.44；N，11.22％；实测值C，47.85；H，5.48；N，11.08％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-3-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-1-吡啶-3-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.158-160℃；元素分析C26H30F3N5O3·C4H4O4计算值C，56.55；H，5.93；N，10.30％；实测值C，56.27；H，5.82；N，10.05％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-1-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.190-192℃；元素分析C26H29F3N4O3·C4H4O4计算值C，58.25；H，5.38；N，9.06％；实测值C，58.11；H，5.45；N，9.20％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-(3-氯丙基)-5-甲基-3-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用富马酸的醇的溶液重结晶，制得1-(3-{ 4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-3-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐；元素分析C26H29F3N4O3·C4H4O4计算值C，57.41；H，5.46；N，8.93％；实测值C，57.37；H，5.45；N，8.63％；用1-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.228-230℃；元素分析C19H24N4O3·(HCl)2计算值C，51.39；H，6.63；N，12.62％；实测值C，51.14；H，6.36；N，12.38％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.217-219℃；元素分析C20H25F3N4O3·(HCl)2计算值C，48.10；H，5.44；N，11.22％；实测值C，47.96；H，5.46；N，11.15％；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.235-237℃；元素分析C19H25FN4O3·(HCl)2计算值C，49.20；H，6.21；N，12.08％；实测值C，49.02；H，6.22；N，12.01％；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-3-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-1-吡啶-3-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐；元素分析C25H30FN5O3·C4H4O4计算值C，57.90；H，6.03；N，11.64％；实测值C，58.07；H，5.93；N，11.34％；用1-(4-氟-2-乙氧基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用氢溴酸的醇溶液重结晶，制得3-(3-[4-{4-(4-氟-2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮氢溴酸盐；m.p.224-227℃；元素分析C21H29FN4O3·HBr计算值C，44.54；H，5.52；N，9.89％；实测值C，44.22；H，5.48；N，9.76％；用1-(4-氟-2-噁唑-基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用草酸的醇溶液重结晶，制得3-{3-[4-(4-氟-2-噁唑--2-基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮草酸盐；m.p.207-210℃；元素分析C21H24FN5O3·C2H2O4计算值C，54.86；H，5.20；N，13.91％；实测值C，54.71；H，5.30；N，13.93％；用1-(2-噁唑-2-基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用草酸的醇溶液重结晶，制得3-{3-[4-(2-噁唑-2-基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮 草酸盐；m.p.214-215℃；元素分析C21H25F5O3·C2H2O4计算值C，55.13；H，6.11；N13.85％；实测值C，55.22；H，5.70；N，14.15％；用3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-吡啶-2-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得(3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-1-吡啶-2-基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，系一泡沫体；元素分析C25H31N5O3·(C4H4O4)1.5·(H2O)0.25计算值C，59.27；H，6.02；N，11.15％；实测值C，59.25；H，6.13；N，11.27％；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得(3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.227-229℃；元素分析C21H25FN4O3·(HCl)2计算值C，48.82；H，6.20；N，11.98％；实测值C，48.72；H，5.87；N，11.72％；用2-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，2H)-二酮)作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得二(2-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮富马酸盐，m.p.235-237℃；元素分析(C18H25N5O3)2·C4H4O4计算值C，56.93；H，6.57；N，16.60％；实测值C，56.97；H，6.59；N，16.54％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和4-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得二[4-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮]富马酸盐，m.p.242-245℃；元素分析(C19H24F3N5O3)2·C4H4O4计算值C，51.48；H，5.45；N，14.29％；实测值C，51.20，H，5.29；N，14.20％；用4-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得4-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮富马酸盐，m.p.204-206℃；元素分析C18H25N5O3·C4H4O4计算值C，54.54；H，6.24；N，14.45％；实测值C，54.28；H，6.38；N，14.65％；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪和4-(3-氯丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得4-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮富马酸盐，m.p.193-195℃；元素分析C18H25F3N5O3·C4H4O4计算值C，51.75；H，5.56；N，13.72％；实测值C，51.93；H，5.56；N，13.91％；用1-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用氢溴酸的醇溶液重结晶，制得3-{3-[4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮氢溴酸盐，m.p.64-73℃；元素分析C20H25F3N4O3·(HBr)0.25计算值C，53.78，H，5.70；N，12.54％；实测值C，54.39；H，6.09；N，12.61％；用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.186-188℃；元素分析C21H27F4N4O3·(HCl)2计算值C，47.46；H，5.31；N，10.54％；实测值C，47.67；H，5.34；N，10.64％；用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.225-228℃；元素分析C20H24F4N4O3·(HCl)2计算值C，46.12；H，5.06；N，10.83％；实测值C，46.28；H，4.98；N，10.66％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和甲磺酸1-(1-苄基-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-嘧啶-3-基甲基)环丙-1-基甲酯作为替代原料，制得1-苄基-3-(1-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基}环丙1-基甲基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，系一油状物；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪和1-苄基-3-(3-氯丙基)-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得1-苄基-3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮富马酸盐，m.p.168-169℃；元素分析C27H33FN4O3·(C4H4O4)0.5·(H2O)0.5计算值C，61.80；H，6.44；N，9.94％；实测值C，61.72；H，6.25；N，10.02％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-苄基-3-(3-氯丙基)-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得1-苄基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮)富马酸盐，m.p.176-177℃；元素分析C28H33F3N4O4·C4H4O4计算值C，58.00；H，5.63；N，8.45％；实测值C，58.20；H，5.62；N，8.48％；用1-苄基-3-(3-氯丙基)-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得1-苄基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮)富马酸盐，m.p.184℃；元素分析C27H34N4O3·(C4H4O4)0.5计算值C，61.95；H，6.60；N，9.17％；实测值C，62.00；H，6.89；N，9.45％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-(3-氯丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.220-222℃；元素分析C26H28F4N4O3·(HCl)2(H2O)0.1计算值C，52.46；H，5.11；N，9.41％；实测值C，52.21；H，4.91；N，9.26％；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-吡啶-4-基甲基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1-吡啶-4-基甲基-5-甲基-2，4(1，3H)-嘧啶二酮)富马酸盐，系一泡沫体。元素分析C25H30FN5O3·(C4H4O4)1.5计算值C，58.03；H，5.65；N，10.91％；实测值C，57.92；H，5.71；N，11.00％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)盐酸盐，m.p.166-168℃；元素分析C26H28F4N4O3·(HCl)2·(C4H10O)0.3计算值C，56.34；H，5.56；N，9.66％；实测值C，56.06；H，5.76；N，9.36％；用1-(2-吡咯-1-基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-{3-[4-(2-吡咯-1-基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮氢溴酸盐，m.p.249-252℃；元素分析C22H27N5O2·HBr计算值C，55.60；H，5.95；N，14.80％；实测值C，55.49；H，6.10；N，14.04％；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)嘧啶-1-基甲基吡啶1-氧化物作为替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4-二氧代-(1H，3H)-嘧啶-1-基甲基吡啶1-氧化物富马酸盐，m.p.120-122℃；元素分析C26H30F3N5O4·(C4H4O4)1.5计算值C，54.31；H，5.13；N，9.9O6％；实测值C，54.55；H，5.15；N，9.93％；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)氢溴酸盐，m.p.179-181℃；元素分析C21H26F4N4O3·HBr计算值C，46.76；H，5.05；N，10.39％；实测值C，47.13；H，5.15；N，10.21％；用3-(3-氯丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和2-(3-氯丙基)-6-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作为替代原料，制得2-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-6-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪和2-(3-氯丙基)-6-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作为替代原料，制得2-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-羟基甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-羟基甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-(2-氯苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-氟-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-氟-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-[2-(4-氟-2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-氯-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-氯-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-5-甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-5-甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，系一油状物；用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-5-羟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-5-羟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，系一油状物；和用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪和2-(3-氯丙基)-6-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作为替代原料，制得2-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-6-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮。
实施例263-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-二甲氨基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下是制备式I化合物的被保护衍生物，其中R1为2，2，2-三氟乙氧基，R2为氟且位于4-位上，R3和R4各自为氢且R5为式(a)基团，其中Z为CH，R7为二甲氨基且保护基为2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基。
将3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-氯-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(0.5g，0.84mmol)[按实施例25所述制得]，二甲胺水溶液(40％，3ml)及乙醇(3ml)的混合物在密封管中于130℃下加热3小时。浓缩反应混合物并将残留物用硅胶柱色谱纯化，二氯甲烷/甲醇(95∶5+3％氢氧化铵)洗脱，得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]丙基)-5-二甲氨基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(0.26g，0.44mmol)。
实施例273-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下是制备其中R1为2，2，2-三氟乙氧基，R2，R3和R4各自为氢且R5为式(a)基团，其中Z为CH以及R6和R7各自为氢的式I化合物。
将3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(273mg，0.5mmol)[按实施例25制得]，四丁基氟化铵(2mmol)及THF(5ml)的混合物于25℃搅拌24小时。然后浓缩反应混合物并将残留物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(160mg，0.39mmol)。此游离碱用氢氯酸的乙醇溶液重结晶，得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.247-249℃。元素分析C19H23F3N4O3·(HCl)2计算值C，47.01；H，5.19；N，11.54％；实测值C，46.84；H，5.18；N，11.34％。
按实施例27所述方法，但用其它原料替代3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，制得下述式I化合物用3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并通过用富马酸的乙醇溶液重结晶，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.187℃。元素分析C19H22F4N4O3·C4H4O4计算值C，50.55；H，4.80；N，10.25％；实测值C，50.46；H，4.75；N，10.13％。用2-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-6-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮作为替代原料，并通过用富马酸的乙醇溶液重结晶，制得双-[2-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮]富马酸盐，m.p.213-215℃。元素分析(C19H24F3N5O3)2·C4H4O4计算值C，51.96；H，5.40；N，14.43％；实测值C，52.23；H，5.38％；N，14.35％。用2-{3-{4-[4-氟-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮作为替代原料，并通过用富马酸的乙醇溶液重结晶，制得2-{3-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮富马酸盐，m.p.201-203℃；用3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-羟甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并通过用富马酸的乙醇溶液重结晶，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-羟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.181℃；元素分析C20H24F4N4O4·(C4H4O4)0.5计算值C，50.18；H，5.49；N，10.18％；实测值C，49.98；H，5.49；N，10.01％；用3-{3-[4-[(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.240-242℃；元素分析C18H23ClN4O2·HCl·(H2O)0.75计算值C，52.37；H，6.23；N，13.57％；实测值C，52.14；H，6.03；N，13.54％；用3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-氟-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.187-189℃；元素分析C19H21F5N4O3·(HCl)2计算值C，43.77；H，4.44；N，10.74％；实测值C，43.52；H，4.35；N，10.83％；用3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-氯-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为起始原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-氯-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.210-212℃；元素分析C19H21F4N4O3·C4H4O4·(CH4O)0.5计算值C，47.28；H，4.56；N，9.39％；实测值C，47.44；H，4.28；N，9.08％；用3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-5-二甲氨基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-二甲氨基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.182-184℃；元素分析C21H27F4N5O3·C4H4O4计算值C，50.93；H，5.30；N，11.88％；实测值C，50.82；H，5.35；N，11.62％；用3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-5-甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲氧基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.188-189℃；元素分析C20H24F4N4O4·(HCl)2计算值C，45.04；H，4.91；N，10.51％；实测值C，44.88；H，4.87；N，10.40％；用3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-5-羟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为起始原料，用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-羟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.143℃；元素分析C20H25F3N4O4·C2H2O2计算值C，51.41；H，5.34；N，9.89％；实测值C，51.15；H，5.56；N，10.29％；以及用2-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基]-6-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得2-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮富马酸盐，m.p.204-206℃；元素分析C19H23F4N5O3·(C4H4O4)0.5计算值C，49.63；H，4.92；N，13.15％；实测值C，49.03；H，5.12；N，13.19％。
实施例281-溴-3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙烷以下是制备其中L为溴，R1为2，2，2-三氟乙氧基且R2，R3及R4各自均为氢的式5化合物在氮气气氛下，将4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪(2.37g，9.1mmol)，1-溴-3-氯丙烷(14.34g，9ml，91.1mmol)，碳酸钾(1.88g，13.6mmol)和乙腈(40ml)的混合物加热回流16小时。使反应混合物冷却至25℃，然后过滤并真空浓缩。残留物进-步于60℃真空浓缩除去过量的1-溴-3-氯丙烷。残留物通过硅胶快速色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到1-氯和1-溴-3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙烷(1.4g)。
实施例291-氯-2，2-二甲基-3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙烷以下是制备其中L为氯，R1为2，2，2-三氟乙氧基以及R2为氢且R3和R4各为甲基的式5化合物。
将氰基乙酸乙酯(5g，4ml，44mmol)，三乙基苄基氯化铵(10.05g，44mmol)，碘甲烷(11ml，177mmol)以及50％氢氧化钠(88ml)的混合物在20℃搅拌2小时。然后反应混合物用水220(ml)稀释并分离水相，用乙醚洗涤，用浓盐酸处理并用乙醚(3×50ml)提取。合并的提取液用盐水(1×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得2-氰基-2-甲基丙酸(4.3g，37.5mmol)。
将2-氰基-2-甲基丙酸(4.1g，36.1mmol)，干燥三乙胺(6.6ml，46.9mmol)和THF(70ml)的混合物在氩气气氛中冷却至-5℃至0℃之间，加入氯甲酸甲酯(3.4ml，43.3mmol)。氩气氛下搅拌混合物1小时，0℃下过滤(用THF洗涤)并再冷却至0℃，然后以保持反应混合物的温度低于10℃的速率加入硼氢化钠(4.1g，108mmol)和冷水(25ml)的混合物。混合物于20℃搅拌2.5小时，用10％盐酸处理，用盐水(1×40ml)洗涤并用乙酸乙酯(4×40ml)提取。合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物用硅胶色谱纯化，己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得3-羟基-2，2-二甲基-丙腈(2.7g，27.1mmol)。
用己烷(3×2ml)洗涤60％氢化钠(367.1mg，15.3mmol)溶液并悬浮于DMF(2ml)。将悬浮液冷却至-10℃，然后加入3-羟基-2，2-二甲基丙腈(1.4g，13.9mmol)和DMF(8ml)的混合物。混合物于-10至-5℃搅拌冷却25小时，然后加入苄基溴(1.7ml，13.9mmol)。搅拌冷却混合物2小时(-5℃)，水(10ml)稀释并用乙醚(3×10ml)提取。合并提取液并用水(1×10ml)及盐水(1×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得3-苄氧基-2，2-二甲基丙腈(2.5g，13.2mmol)。
将3-苄氧基-2，2-二甲基丙腈(2.5g，13.2mmol)，10％氢氧化钠水溶液(10ml)及甲醇(150ml)的混合物加热回流8小时，然后浓缩。将残留物溶于水(30ml)并将此溶液用二氯甲烷(2×10ml)洗涤，10％盐酸处理并用乙酸乙酯(4×20ml)提取。合并的提取液用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得3-苄氧基-2，2-二甲基丙酸(1.6g，7.5mmol)。
冷却3-苄氧基-2，2-二甲基丙酸(1.6g，7.5mmol)，苯(10ml)和DMF(2滴)的混合物至0至5℃，然后缓慢加入草酰氯(0.98ml，11.2mmol)。将混合物在20至25℃间搅拌1.5小时，浓缩。将残留物溶于苯(10ml)并将溶液再浓缩(重复一次)。然后将残留物溶于苯(6ml)并冷却此溶液至0℃，加入冷的(0℃)1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-哌嗪(2.1g，8.24mmol)和苯(6ml)的混合物。混合物于0℃冷却15小时，然后加入三乙胺(3ml，21.3mmol)。再搅拌混合物20分钟，用10ml饱和碳酸钠稀释并用二氯甲烷(3×15ml)提取。水洗合并的提取液(1×10ml)，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，己烷/乙酸乙酯(8∶2)洗脱，得3-苄氧基-2，2-二甲基-1-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-1-丙酮(2.8g，6.4mmol)。
将氢化铝锂(0.49g，12.8mmol)和THF(5ml)的悬浮液冷却至0℃并加到3-苄氧基-2，2-二甲基-1-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-1-丙酮(2.8g，6.4mol)的12ml THF溶液内。加热回流混合物2小时，并缓慢用水稀释，过滤并浓缩。将残留物溶于水中并将此溶液用二氯甲烷(4×30ml)提取。合并的提取液用水(1×25ml)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物用硅胶色谱纯化，己烷/乙酸乙酯(8∶2)洗脱，得3-苄氧基-2，2-二甲基-1-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙烷(2.6g，6.2mmol)。
加热回流3-苄氧基-2，2-二甲基-1-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}-丙烷(2.5g，6mol)，10％钯-炭(2.8g)，甲酸铵(3.8g，59.6mmol)及甲醇(130ml)的混合物1小时。冷却反应混合物至约25℃，然后通过硅藻土过滤(过滤过程中用甲醇及饱和碳酸钠(20ml)洗涤)并浓缩。将残留物溶于水中并用二氯甲烷(3×20ml)洗涤溶液。合并的提取液被干燥(MgSO4)和浓缩。残留物用硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(8∶2)洗脱，得2，2-二甲基-3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-1-丙醇(1.6g，5.1mol)。
将2，2-二甲基-3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-1-丙醇(991mg，2.9mmol)，三乙胺(0.4ml，2.9mmol)，对甲苯磺酰氯(678mg，3.4mmol)，4-二甲氨基吡啶(35mg，0.29mmol)和二氯甲烷(15ml)的混合物在20至25℃搅拌8小时。热后过滤反应混合物并浓缩，并将残留物用硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(95∶5)洗脱，得1-氯-2，2-二甲基-3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙烷(238mg，0.67mol)。
实施例303-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基]-5，6，7，8-四氢-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮以下是制备其中R1为甲氧基，R2，R3和R4各自为氢且R5为式(a)基团，其中Z为C(R9)，R6为苄基且R7和R9一同表示1，4-亚丁基的式I化合物。
将5，6，7，8-四氢-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(665mg，4mmol)，1-氯-和1-溴-3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙烷(1.4g)[按实施例28所述制得]，碳酸钾(552mg，4mmol)及干燥DMF(20ml)的混合物在氩气氛中于65℃加热16小时。然后冷却反应混合物至25℃，过滤，用二氯甲烷洗涤并于70℃真空浓缩。残留物通过硅胶制备薄层色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6，7，8-四氢-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮(838mg，1.8mmol)，m.p.148-150℃。元素分析C23H30F3N4O3·HCl·(H2O)2.5计算值C，49.56；H，5.97；N，10.05％；实测值C，47.26；H，5.90；N，9.55％。
按实施例30所述方法，但用其它原料替代1-氯-和1-溴-3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙烷，制得下述式I化合物用1-氯-和1-溴-3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]丙烷作为替代原料，制得3-{3[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6，7，8-四氢-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮，m.p.230-232℃；元素分析C20H29FN4O3·(HCl)2·(H2O)0.5计算值C，53.99；N，6.38；N，11.45％；实测值C，52.75；H，6.28；N，11.03％；以及用1-氯-和1-溴-3-[4-(2-甲氧苯基)-哌嗪-1-基]丙烷作为替代原料，制得3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6，7，8-四氢-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮，m.p.212-214℃；元素分析C22H30N4O3·(HCl)2·(H2O)0.3计算值C，55.41；H，6.89；N，11.75％；实测值C，55.19；H，6.95；N，11.55％；实施例311-苄基-3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]-丙基}-5-肟基甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮以下是制备其中R1代表甲氧基，R2，R3和R4各自代表氢且R5代表式(a)基团，其中Z代表CH，R6代表苄基以及R7代表肟基甲基的式I化合物。
将1-溴-3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]-丙烷(1.09g，3.5mmol)[按实施例25所述制得]，1-苄基-5-肟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(0.86g，3.5mmol)，四丁基氟化铵(4.5g，17.5mmol)和乙腈(50ml)的混合物于25℃搅拌24小时。然后真空浓缩反应混合物并将残留物溶于乙酸乙酯(50ml)。此溶液用水(3×50ml)及盐水(1×50ml)洗涤并通过硅胶制备薄层色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)和1％氢氧化铵洗脱，得1-苄基-3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-肟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(250mg，0.6mmol)。此游离碱用富马酸的乙醇溶液重结晶，得1-苄基-3-{ 3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-肟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.198-200℃；元素分析26H31N5O4·C4H4O4计算值C，59.78；H，6.02；N，11.62％；实测值C，59.74；H，6.03；N，11.83％；按实施例31所述方法，但用其它原料代1-溴-3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙烷和/或1-苄基-5-肟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，制得下述式I化合物用1-氯-3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙烷及5，6-二氢2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用氢氯酸的乙醇溶液重结晶，制得3-(3-{ 4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.186-189℃；元素分析C19H24F4N5O3·(HCl)2计算值C，44.10；H，5.06；N，10.83％；实测值C，43.99；H，5.16；N，10.78％；和用1-氯-2，2-二甲基-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基和1-苄基-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-苄基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2，2-二甲基丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。
实施例323-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下是制备其中R1代表甲氧基，R2，R3和R4各自代表氢且R5代表式(a)基团，其中Z代表CH，R6代表氢且R7代表甲基的式I化合物。
将1-苄基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(809mg，1.8mmol)[按实施例25所述制得]，10％钯-炭(800mg)和0.1N甲酸铵甲醇溶液(180ml，18mmol)的混合物加热回流10小时。然后过滤并真空浓缩反应混合物。用硅胶(30g)柱色谱纯化残留物，用乙酸乙酯洗涤，得3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(459mg，1.28mmol)，m.p.168-170℃。游离碱用氢氯酸甲醇溶液重结晶，得3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.245-248℃。元素分析C19H26N4O3·(HCl)2计算值C，50.99；H，6.71；N，12.52％；实测值C，51.06；H，6.47；N，12.58％；按实施例32所述，用其它原料替代1-苄基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，制得下述式I化合物用1-苄基-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.135-137℃；元素分析C22H29F3N4O3·(HCl)2计算值C，48.85；H，6.06；N，10.36％；实测值C，48.84；H，5.95；N，10.21％；用3-苄基-1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.239-242℃；元素分析C19H26N4O3·(HCl)2计算值C，52.90；H，6.54；N，12.98％；实测值C，53.32；H，6.53；N，13.13％；用1-苄基-3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.240-242℃；元素分析C19H25FN4O3·(HCl)2计算值C，50.78；H，6.05；N，12.46％；实测值C，50.60；H，6.03；N，12.22％；用1-苄基-3-{3-[4-(2-(2，2，2-(三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.169-171℃；元素分析C20H25F3N4O3·(HCl)2计算值C，47.93；H，5.47；N，11.18％；实测值C，48.06；H，5.52；N，10.88％；用1-苄基-3-{3-[4-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.237-239℃；元素分析C20H28N4O3·(HCl)2计算值C，53.93；H，6.78；N，12.58％；实测值C，53.73；H，6.77；N，12.36％；用1-苄基-3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲氧甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并在富马酸醇溶液中重结晶，制得3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲氧甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，系一泡沫体；元素分析C20H28N4O4·C4H4O4计算值C，56.13；H，6.47；N，10.91％；实测值C，56.22；H，6.47；N，11.02％；用1-苄基-3-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-{3-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.270℃(分解)；元素分析C19H25FN4O3·(HCl)2计算值C，55.27；H，6.35；N，13.57％；实测值C，55.03；H，6.30；N，13.56％；用1-苄基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.257℃(分解)；元素分析C19H23N4O3·(HCl)1.1计算值C，50.42；H，5.36；N，12.38％；实测值C，50.36；H，5.62；N，12.21％；用1-苄基-3-{3-[4-(4-氟-2-(2，2，2-(三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并在富马酸的醇溶液中重结晶，制得3-{3-[4-(4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.190-192℃’元素分析C20H24N4O3·C4H4O4计算值C，51.40；H，5.03；N，9.99％；实测值C，51.45；H，5.07；N，9.92％；用1-苄基-3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.244-246℃；元素分析C20H28N4O3·(HCl)2计算值C，52.87；H，6.88；N，12.33％；实测值C，53.06；H，6.71；N，12.27％；用1-苄基-3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.169-171℃；元素分析C21H27N4O3·(HCl)2计算值C，49.13；H，5.69；N，10.91％；实测值C，49.01；H，5.82；N，11.20％；用3-苄基-1-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.202-203℃；元素分析C20H25F3N4O3·(HCl)2计算值C，47.25；H，5.54；N，11.02％；实测值C，46.98；H，5.73；N，10.82％；用1-苄基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.237-238℃；元素分析C21H30N4O3·(HCl)1.9计算值C，59.63；H，7.38；N，13.24％；实测值C，53.24；H，6.70；N，11.54％；用1-苄基-3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.198-199℃；元素分析C21H27F3N4O3·(HCl)2计算值C，48.28；H，5.78；N，10.72％；实测值C，48.26；H，5.81；N，10.77％；用1-苄基-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮富马酸盐，m.p.200℃；元素分析C21H27F3N4O4·(C4H4O4)0.5·(CH4O)1.5计算值C，52.31；H，6.27；N，9.96％；实测值C，51.95；H，5.91；N，10.35％用1-苄基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮富马酸盐，m.p.196℃；元素分析C20H28N4O4·C4H4O4·(H2O)0.5计算值C，56.13；H，6.48；N，10.91％；实测值C，56.02；H，6.43；N，10.85％；用1-苄基-3-(3-{4-〔2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2，2-二甲基丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基] 丙基}-2，2-二甲基丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.143-144℃；元素分析C22H29F3N4O3·C4H4O4计算值C，54.73；H，5.83；N，9.82％；实测值C，54.77；H，5.81；N，9.78％；用1-苄基-3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮作为起始原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-{3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮富马酸盐，m.p.171℃；元素分析C20H27FN4O4·(C4H4O4)0.5·(H2O)1.25计算值C，54.26；H，6.52；N，11.50％；实测值C，54.07；H，6.35；N，11.39％；用1-苄基-3-(1-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基甲基}环丙-1-基甲基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为起始原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-(1-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基甲基}-环丙-1-基甲基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富酸盐，系泡沫体；元素分析C22H27F3N4O3·(C4H4O4)1.5计算值C，53.67；H，5.31；N，8.94％；实测值C，53.61；H，5.50；N，8.90％；用1-苄基-3-{1-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基甲基]环丙-1-基甲基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为起始原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-{1-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基甲基]环丙-1-基-甲基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，系泡沫体；元素分析C21H28N4O3·C4H4O4计算值C，58.11；H，6.59；N，10.84％；实测值C，58.38；H，6.50；N，10.52％；用1-苄基-3-(3-{4-(4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮富马酸盐，m.p.132℃；元素分析C21H26F4N4O4·(C4H4O4)0.5·(H2O)1.25计算值C，49.77；H，5.54；N，10.09％；实测值C，49.69；H，5.44；N，9.96％。
实施例333-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1，5-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下是制备其中R1代表甲氧基，R2代表氢，R3和R4各自为氢以及R5代表式(a)基团，其中Z代表CH且R6和R7各自为甲基的式I化合物。
将3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(550mg，1.53mmol)[按实施例32所述制备]，硫酸二甲酯(193mg，1.53mmol)及0.1N四丁基氟化铵(100ml，10mmol，THF溶液)的混合物于25℃搅拌4小时。然后真空浓缩反应混合物并用硅胶柱色谱纯化残留物，用乙酸乙酯洗脱，得3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1，5-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，系油状物。游离碱用氢氯酸的醇溶液重结晶，得3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1，5-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.256-258℃。元素分析C20H28N4O3·(HCl)2计算值C，53.93；H，6.79；N，12.58％；实测值C，54.05；H，6.87；N，12.58％。
按实施例33所述，但用其它原料替代3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和/或硫酸二甲酯，制得下述式I化合物用1-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮作为替代原料，制得1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}3，5-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p，242-244℃；元素分析C20H28N4O3·(HCl)2计算值C，53.93；H，6.78；N，12.58％；实测值C，53.70；H，6.92；N，12.58％；用3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和4-氯苄基氯作为替代原料，制得1-(4-氯苄基)-3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.170-172℃；元素分析C27H30ClF3N4O3·HCl计算值C，55.20；H，5.31；N，9.53％；实测值C，55.01；H，5.24；N，9.56％；用3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和3-氯苄基氯作为替代原料，制得1-(3-氯苄基)-3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.142-144℃；元素分析C27H30ClF3N4O3·HCl计算值C，55.03；H，5.33；N，9.50％；实测值C，54.80；H，5.27；N，9.46％；用3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和2-吡啶甲基氯盐酸盐作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-1-吡啶-2-基甲基2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.134-135℃；元素分析C26H30F3N5O3·C4H4O4计算值C，56.07；H，5.49；N，10.90％；实测值C，55.82；H，5.64；N，11.05％；用3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和2-氯苄基氯作为替代原料，制得1-(2-氯苄基)-3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.152-153℃；元素分析C27H30ClF3N4O3·HCl计算值C，55.20；H，5.31；N，9.53％；实测值C，54.99；H，5.38；N，9.56％；用3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和2，6-二甲基苄基氯作为替代原料，并用富马酸的醇溶液重结晶，制得3-{3-[4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-1-(2，6-二甲苄基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.121-124℃；元素分析C29H35F3N4O3·C4H4O4计算值C，58.40；H，6.09；N，8.26％；实测值C，58.63；H，6.14；N，8.36％；以及用3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和4-甲基苄基氯作为替代原料，制得3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}丙基)-1-(4-甲基苄基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐，m.p.141-143℃；元素分析C28H33F3N4O3·(HCl)2计算值C，55.89；H，5.99；N，9.12％；实测值C，56.18；H，5.99；N，9.31％；实施例341-(4-甲氧苄基)-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲酰胺以下是制备式I化合物，其中R1为甲氧基，R2，R3和R4为氢且R5为式(a)基团，其中Z为CH，R6为4-甲氧基苯基以及R7为氨基甲酰基。
将5-氰基-1-(4-甲氧基苄基)-3-{3-[4-(2-甲氧苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(450mg，0.92mmol)[按实施例25所述制备]和三氟乙酸(4ml)的混合物加热回流4天。然后真空浓缩反应混合物并将残留物溶于二氯甲烷中。此溶液先用10％氢氧化钠水溶液，然后用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残留物通过制备性硅胶薄层色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱，得1-(4-甲氧苄基)-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲酰胺，系一泡沫体。该游离碱用氢氯酸的乙醇溶液重结晶，得1-(4-甲氧苄基)-3-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2，4-二氧代-5(1H，3H)-嘧啶甲酰胺盐酸盐，m.P157-158℃。元素分析C27H33N5O5·(HCl)2计算值C，53.06；H，6.30；N，11.46％；实测值C，53.35；H，5.90；N，11.12％；实施例35顺式-3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二径基-5-甲基-5，6-二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下是制备式I化合物的顺式异构体，其中R1为2，2，2-三氟乙氧基，R2为氟且位于4-位上，R3和R4各自为氢以及R5为式(c)基团，其中X为CH(OH)，R6为氢且R8基团中的一个为羟基而另一个为甲基。
将3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(1.12g，2.52mmol)[按实施例32所述制备]，三氟乙酸(0.8·6g，7.56mmol)，水(0.82ml)和DMSO(22ml)的混合物冷却至0至5℃之间，加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.02g/ml，0.58ml，10.08mmol)。将混合物在黑暗中于25℃下搅拌，用5％碳酸氢钠处理，搅拌1小时，水(10ml)稀释，然后用乙酸乙酯(4×20ml)提取。合并的提取液用水/盐水(1∶1，1×30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(93∶7)洗脱，得顺式-3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羟基-5-甲基-5，6-二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(0.49g，1.03mmol)，m.p.110℃。取此游离碱(0.49mg，1.01mmol)用富马酸的甲醇溶液重结晶，得顺式-3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羟基-5-甲基-5，6-二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐(493mg，0.83mmol)，m.p.155℃；元素分析C20H26F4N4O5·C4H4O4计算值C，48.49；H，5.09；N，9.42％；实测值C，48.33；H，5.08；N，9.61％；
按实施例35所述，但用3-(3-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮替代3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，制得顺式-3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羟基-5-甲基-5，6-二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐，m.p.125-126℃；元素分析C20H27F3N4O5·(C4H4O4)0.5·(H2O)0.75计算值C，49.67；H，5.78；N，10.53％；实测值C，49.73；H，5.55；N，10.48％。
实施例35A将顺式3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羟基-5-甲基-5，6-二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸(如上所制)溶于乙醇中，浓缩为20mg/ml。取2.0ml注入到Chiralpak AS(2×250cm)柱内，用己烷/乙醇/二乙胺(90∶9.9∶0.1)以8.0ml/min的速率洗脱，在238nm处紫外吸收检测。首先洗脱出(+)对映体，然后洗脱出(-)对映体。
经过重复注入和洗脱之后，合并高度富集(+)-对映体的部分并浓，得610mg(1.28mmol)游离碱。将该物质溶于温热甲醇(10ml)中，加入富马酸(148mg，1.28mmol)并使其溶解。通过加入乙酸乙酯(15ml)，得到细粉悬浮液。悬浮液在室温放置沉淀，过滤并真空干燥，所得固体经重结晶得400mg顺式3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羟基-5-甲基-5，6-二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐的(+)-对映体m.p.183.5-192.1℃，[α]D＋13.2°(C＝0.34，MeOH)。用Chiralpak AS分析柱分析产物，发现其包含4.9％(+)-对映体和5.1％(-)对映体。
类似地，合并高度富集(-)-对映体的部分并浓缩，得540mg游离碱。将此物质溶于温热甲醇(10ml)内，加入富马酸(130mg)并使其溶解。通过加入乙酸乙酯(15ml)，得到细粉悬浮液。悬浮液在室温放置沉淀，过滤并真空干燥，得356mg顺式3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羟基-5-甲基-5，6-二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐的(-)-对映体m.p.169.5-178.0℃，[α]D-15.6°(C＝0.48，MeOH)。用分析用Chiral-pak AS柱分析产物，发现其包含91.9％(-)-对映体和8.1％(+)-对映体。
实施例36反式3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二径基-5-甲基-5，6-二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮以下是制备下述式I化合物的反式异构体其中R1为2，2，2-三氟乙氧基，R2为氟且位于4位上，R3和R4各自为氢，R5为式(c)基团，其中X为CH(OH)，R6为氢以及基团R8之一为羟基，而另一为甲基。
将顺式3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羟基-5-甲基-5，6-二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(600mg，1.42mmol)[按实施例35所述制得]，对甲苯磺酸单水合物(1.2g，6.3mmol)和DM-SO(46ml)混合物在50℃加热14小时。冷却混合物至大约25℃，用饱和碳酸氢钠溶液处理调节至中性PH，并用乙酸乙酯(4×30ml)提取。合并的提取液用水(1×20ml)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过置于制备性硅胶板，用二氯甲烷/甲醇(93∶7)展开两次而纯化，得反式-3-(3-{4-氟-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羟基-5-甲基-5，6-二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(102mg，0.21mmol)，系一泡沫体。
实施例37以下是含有式I化合物的代表性药物制剂。
口服制剂口服给药的代表性溶液包含式I化合物100-1000mg柠檬酸单水合物105mg氢氧化钠 18mg调味剂水加至100ml
静脉内给药制剂静脉内给药的代表性溶液包含式I化合物 10-100mg葡萄糖单水合物加至呈等渗压柠檬酸单水合物 1.05mg氢氧化钠0.18mg注射用水 加至1.0ml片剂式I化合物的代表性片剂形式可包含式I化合物 1％微晶纤维素73％硬脂酸25％胶态二氧化硅 1％实施例38离体兔和大鼠组织中的α1-肾上腺素能受体的体外机能测定以下描述了测量试验化合物对α1-肾上腺素能受体调节的离体大鼠主动脉平滑肌和离体兔膀胱平滑肌的收缩的相对作用的体外测定。
从大鼠体内分离出胸主动脉并立即浸入克氏(Krebs)溶液内(包含以mM浓度表示的下述组分NaCl，118.5；NaHCO3，25；葡萄糖，5；KCl，4.8；CaCl2，2.5；MgSO4，1.2；KH2PO4，1.2；可卡因，0.03；皮甾酮，0.03；丙醇，0.001；抗坏血酸，0.1；以及消炎痛，0.01)。将主动脉从外周组织中剥离，然后从最邻近节片上切下长约3mm的截面环。将此主动脉环垂直悬浮在10ml组织浴槽中，以克氏液蓄养，温度维持在37℃，而且持续不断地通入95％O2和5％CO2的气体混合物。对每个主动脉环施加1g静止张力，然后在整个测定期间周期性调节以保持1g静止张力。
将膀胱排空并从兔身上切离。从外周组织中剥离膀胱，然后在尿道上方离膀胱约三分之一距离处切下膀胱颈组织的截面环。按与径向纵肌纤维平行的方向切割膀胱颈，得到肌组织的平面切片，然后沿与纵肌平行的方向切开上述平面切片，得到数块平面条。将这些膀胱组织条垂直悬浮在10ml组织浴槽内，以克氏液蓄养，温度维持在37℃，而且持续不断地通过入95％O2和5％CO2的气体混合物。对每条膀胱条施加5g静止张力。使这些膀胱条松驰至1g静止张力，然后在整个测定期间周期性调节静止张力以维持1g。
将上述主动脉环或膀胱条制品平衡60分钟，其中每隔15分钟换一次浴液。然后将组织置于含有去甲肾上腺素(0.1至10μm)的浴液中，一旦产生稳态收缩将组织再置于无去甲肾上腺素的浴液中，每5分钟换两次溶液，共30分钟。主动脉环曝露于累积浓缩形式的去甲肾上腺素中，而膀胱条曝露于累积浓度形式的去氧肾上腺素中。也就是，将离体组织置于含有最低限度浓度的去甲肾上腺素或去氧肾上腺素的浴液内，直至获得稳态收缩响应为止，然后以每0.5倍对数增加值累积增加拮抗剂浓度，直至获得最大或接近最大响应为止。去甲肾上腺素产生浓度依赖性α1-肾上腺素能受体调节的主动脉环收缩，去氧肾上腺素产生浓度依赖性α1-肾上腺素能调节的膀胱条收缩。
然后将上述组织置于无拮抗剂的溶液内30分钟，其中每5分钟更换溶液两次。在生基础张力并调至为1g之后，将组织曝露于含有试验化合物的浴液中60分钟，其中每10分钟更换一次溶液。在试验化合物存在下，将组织再次曝露于累积浓度形式的去甲肾上腺素或去氧肾上腺素中，增加拮抗剂浓度，至获得最大或接近最大响应为止。
测定在无和有试验化合物存在下产生等活性响应所必需的激动剂浓度比(CR)。
依据该浓度比，试验化合物的试验浓度(摩尔浓度)，以及关系式 估算各试验化合物对主动脉组织和膀胱组织中α2-肾上腺素能受体解离常数的负对数(pA2)。
按照实施例38所述，测试式I化合物，结果发现它们能选择性地抑制α1-肾上腺素能受体调节的离体兔膀胱平滑肌的收缩。相反，前述用于治疗BPH的α1-肾上腺素能受体拮抗剂哌唑嗪能选择性地抑制α1-肾上腺素能受体调节的离体大鼠主动脉平滑肌的收缩。
实施例39离体人组织中α1-肾上腺素能受体体外机能测定以下描述了测量试验化合物对α1-肾上腺素能受体调节的离体人动脉和膀胱平滑肌的收缩的相对作用体外测定。
尸体解剖得到人动脉血管并立即浸入到冷生理盐水溶液内。在离体动脉组织切除24小时之内将其置于克氏(Krebs)液内(包含以mM浓度表示的下述组分NaCl，11.85；NaHCO3，25；葡萄糖，5KCl，4.8；CaCl22.5；MgSO4，1.2；KH2PO4，1.2；可卡因，0.03；皮甾酮，0.03；丙醇，0.001；抗坏血酸，0.1；以及消炎痛，0.01)。将主动脉从外周组织中剥离，然后切成长约3mm的截面环。主动脉环垂直悬浮在10ml组织浴液中并浸入到维持在37℃的Kreb溶液内，而且持续不断地通入95％O2和5％CO2气体混合物。对每个环施加1至1.5g静止张力，然后在整个测定期间周期性调节张力以维持1g静止张力。
采用根本膀胱前列腺切除术或根本前列腺切除术得到人体前列腺和膀胱颈平滑肌组织并立即浸入到Krebs溶液内。剥离前列腺和膀胱组织使其不含外周组织，然后切成长0.8至1.2cm，宽3至5mm的组织肌条并垂直悬浮于10ml组织浴槽内，以克氏溶液蓄养，温度保持在37℃，而且持续不断地通入95％O2和5％CO2气体混合。对每条肌肉条施加0.75至1g静止张力，然后在整个测定期间周期性调节张力以维持1g静止张力。
将动脉环和前列腺和膀胱颈条制品平衡60分钟，其间每隔15分钟更换一次浴液。然后将组织置于含有去甲肾上腺素(1至10μm)的浴液内并且在产生稳态收缩之后将组织置于无去甲肾上腺素的浴液内30分钟，其中每5分钟更换两次溶液。将动脉环和前列腺及膀胱颈条制品曝露于累积浓度形式的去甲肾上腺素中。也就是，将离体组织置于含有最低限度浓度去甲肾上腺素的浴液中，到获得稳态响应收缩为止，然后以每0.5倍对数增加值累积增大去甲肾上腺素浓度，至获得最大或接近最大响应为止。去甲肾上腺素产生浓度依赖性α1肾上腺素能受体调节的主动脉环和前列腺及膀胱颈条标本的收缩。
然后将上述组织曝露于无去甲肾上腺素的溶液中30分钟，其中每5分钟更换溶液两次。在产生基础张力并调至为1g之后，将组织曝露于含有试验化合物的溶液中60分钟，其间每15分钟更换一次溶液。在试验化合物存在下，将组织再曝露于累积浓度形式的去甲肾上腺素中，增大去甲肾上腺素浓度，至获得最大或接近最大响应为止。
测定在无和有试验化合物存在下产生等活性响应所需去甲肾上腺素的浓度比(CR)。依据此浓度比，试验化合物的试验浓度(摩尔)，以及关系式 估试各验化合物对动脉环和前列腺及膀胱颈条标本中α1-肾上腺素能受体的解离常数的负对数(pA2)。
按照实施例39所述，测试式I化合物，结果发现它们能选择性抑制α1-肾上腺素能受体调节的离体人前列腺及膀胱颈平滑肌收缩。相反，哌唑嗪非选择性抑制α1-肾上腺素能受体调节的离体人前列腺/膀胱颈平滑肌和离体人动脉平滑肌的收缩。
实施例40大鼠体内血压测定以下描述了测量试验化合物对正常血压及特发性高血压大鼠血压的作用的体内测定。
禁食正常血压或特发性高血压大鼠(0.25至0.45kg)18小时并用乙醚麻醉。分离出右股静脉并插入供试验化合物大团给药的充满液体的聚乙烯插管。分离右股动脉并插入充满液体的聚乙烯插管，该管与外部的压力转换器连接，用于检测平均动脉血压(MAP)。
将大鼠置于制动架内并使之从麻醉态苏醒。稳定30分钟之后，静脉给予试验化合物或赋形剂，给药后至少连续检测血压4小时。
按实施例40所述方法，测试式I化合物并发现与哌唑嗪相比，它们具有相当低的产生血压降低作用的能力。
实施例41大鼠体内倾斜反应试验以下描述了正常血压大鼠的体内试验，该试验用于测量试验化合物抑制垂直倾斜反射维持基础血压机制的倾向。
禁食正常血压大鼠(0.25至0.45kg)18小时并用乙醚麻醉。分离出右股静脉并插入供试验化合物大团给药的充有液体的聚乙烯插管。分离出右股动脉并插入充有液体的聚乙烯插管，该管与外部压力转换器连接，用于检测平均动脉血压(MAP)。
箝制大鼠成仰卧态并让其从麻醉态苏醒。稳定30分钟之后，静脉给予试验化合物或赋形剂，给药后的第15，30和45分钟将大鼠垂直倾斜至与仰卧态成30至60度，与此同时连续检测血压。
按实施例41的方法，测试式I化合物，结果发现与哌唑嗪相比，它们抑制垂直倾斜反射维持基础血压水平的能力相当低。
实施例42狗体内血压及尿道内压测定以下描述了测量试验化合物对麻醉狗体内腹下神经刺激诱发的尿道内压增大的相对作用以及对去氧肾上腺素诱发的舒张血压增大的相对作用的体内测定。
禁食Mongrel狗(10至20kg)12至18小时并用戊巴比妥钠(35mg/kg，i.v.)麻醉。插入气管插管，然后将肺用室内空气机械换气。分离出右股静脉并插入两根聚乙烯插管，其中一根管用于连续输注给予戊巴妥钠(5至10mg/kg/hr)，而另一根用于大团给予试验化合物。分离右股动脉并插入充满液体的聚乙烯插管至腹主动脉内，该管与外部压力转换器连接，用于检测主动脉舒张压(DAP)。通过腹中线腹部切口暴露膀胱并通过22规针排空尿液。通过针刺切口向膀胱中插入充有水的囊导管，该管与外部压力转换器连接，用于检测前列腺尿道内压(IUP)。小心分离右腹下神经(HGN)并连结到用于刺激神经的Dastre电极上。
将标本稳定至少30分钟并且在试验开始之前必须具有不超过15分钟的稳定的基础IUP。刺激HGN(20-50V，10Hz，10毫秒脉冲序列进行10秒)以诱发IUP可测量的增加，然后大团注射(0.5至0.6μg/kg，i.v.)去氧肾上腺素(PE)诱发DUP可测量的增加。每5分钟HGN刺激和PE大团输注。直至获得连续三次可重复性IUP和DAP增加为止。给子赋形剂(0.1至0.3ml/kg)，20分钟后重复HGN刺激和PE大团输注。然后给予试验化合物，20分钟后重复HGN刺激和PE大团输注。大约每20分钟给予一次试验化合物，并增大剂量，直至获得IUP和DAP增加的最大或接近最大抑制。
按实施例42所述方法测试式I化合物，结果发现它们能选择性抑制HGN刺激诱发的IUP增加；相反，吡唑嗪以相似方式抑制了IUP和DAP的增加。
权利要求
1.式I化合物及其药学上可接受的盐和N-氧化物 其中R1为乙酰氨基，氨基，氰基，三氟乙酰氨基，卤素，氢，羟基，硝基，甲磺酰氨基，2-丙炔氧基，选自(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷氧基和(C1-4)烷硫基的基团(此基团可由1-3个卤原子可选择地进一步取代)，或者为选自芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基、杂芳氧基和杂芳基(C1-4)烷氧基的基团(其中的芳基和杂芳基可由1-2个独立选自卤素和氰基的基团可选择地进一步取代)；R2为氰基，卤素，氢，羟基或选自(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基的基团(此基团可由1-3个卤原于可选择地进一步取代)；R3和R4均为氢或甲基，或者两者一起为1，2-亚乙基；以及R5为选自式(a)、(b)、(c)和(d)的基团 其中X为C(O)、CH2或CH(OH)；Y为CH2或CH(OH)；Z为N或C(R9)，其中R9为氢、(C1-6)烷基或羟基；R6为氢，选自(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基的基团(此基团可由1-3个卤原子可选择地进一步取代)，或者为选自芳基、杂芳基、芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C1-4)烷基的基团(其中的芳基和杂芳基可由1-3个选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基团可选择地进一步取代)；R7为(C1-6)链烷酰基，氨基甲酰基，氰基，二(C1-6)烷基氨基，卤素，氢，羟基，肟基甲基，(C1-6)烷基磺酰基，(C1-4)烷硫基，选自(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷氧基(C1-4)烷基的基团(此基团可由1-3个选自卤素、羟基或(C1-6)烷氧基的基团可选择地进一步取代)，或者为选自芳基、杂芳基、芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C1-4)烷基的基团(其中的芳基和杂芳基可由1-3个选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基团可选择地进一步取代)，或者R7和R9一起为1，4-亚丁基；以及各个R8独立地为氢，羟基，甲基或乙基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为(C1-6)烷氧基(由1至3个氟原子可选择地进一步取代)或杂芳基；R2为氢、卤素、羟基或(C1-6)烷基；以及R5为选自式(a)、(b)和(c)的基团，其中R6为氢、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基(C1-6)烷基、杂芳基(C1-4)烷基或选自苄基和苯基的基团(此基团可由1到3个选自卤素、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基团可选择地取代)以及R7为氨基甲酰基、氰基、卤素、氢、肟基甲基、羟基甲基或(C1-6)烷基(所述烷基可由1至3个氟原子可选择地取代)或与R9一起为1，4-亚丁基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1为甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、噁唑基或吡咯基；R2为氢、氯、氟、羟基或甲基；R6为氢、甲基、环己基甲基、吡啶基甲基、哌嗪基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、联苯甲基或选自苄基和苯基的基团(此基团可由1至3个选自氯、氟、甲基或甲氧基的基团可选择地进一步取代)以及R7为氨基甲酰基、氰基、 卤素、氢、肟基甲基、羟基甲基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或与R9一起为1，4-亚丁基；X为CH2以及各个R8基团为氢或X为CH(OH)和其中一个R8基团为羟基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1为2，2，2-三氟乙氧基，R3和R4各自为氢，R5为式(a)基团，其中R7为氢、羟甲基或甲基和Z为C(R9)，其中R9为氢或甲基，或者R5为式(c)基团，其中X为CH(OH)，其中一个R8基团为羟基，另一为甲基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1为2，2，2-三氟乙氧基，Z为CH，R2为氢，R6为氢和R7为甲基，即为3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮及其药学可接受盐。
6.根据权利要求5的化合物，所述化合物为3-(3-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐。
7.权利要求4的化合物，其中R1为2，2，2-三氟乙氧基，Z为CH，R2为位于4-位上的氟，R6为氢和R7为甲基，即为3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮及其药学可接受盐。
8.根据权利要求7的化合物，所述化合物为3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐。
9.根据权利要求4的化合物，其中R1为2，2，2-三氟乙氧基，Z为CH，R2为位于4-位上的氟，R6为氢和R7为乙基，即为3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮及其药学可接受盐。
10.根据权利要求9的化合物，所述化合物为3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-乙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐。
11.根据权利要求4的化合物，其中R1为噁唑-2-基，Z为CH，R2为位于4-位上的氟，R6为氢和R7为甲基，即为3-{3-[4-(4-氟-2-噁唑-2-基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮及其药学可接受盐。
12.根据权利要求11的化合物，所述化合物为3-{3-[4-(4-氟-2-噁唑-2-基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮草酸盐。
13.根据权利要求4的化合物，其中R1为2，2，2-三氟乙氧基，Z为CH，R2为位于4-位上的氟，R6为氢和R7为羟基甲基，即为3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-羟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮及其药学可接受盐。
14.根据权利要求13的化合物，所述化合物为3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5-羟基甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐。
15.根据权利要求4的化合物，其中R1为2，2，2-三氟乙氧基，R2为位于4-位上的氟，R3和R4各为氢；R5为式(c)基团，其中X为CH(OH)，其中一个R8基团为羟基以及另一为甲基，即为顺式-3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羟基-5-甲基-5，6-二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮及其药学可接受盐。
16.根据权利要求15的化合物，所述化合物为顺式-3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羟基-5-甲基-5，6-二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐的(+)-对映体。
17.根据权利要求15的化合物，所述化合物为顺式-3-(3-{4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪-1-基}丙基)-5，6-二羟基-5-甲基-5，6-二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮富马酸盐的(-)-对映体。
18.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1至17任一项所述的化合物及与其结合的药学上可接受的赋形剂。
19.一种制备式I化合物及其药学可接受盐和N-氧化物的方法 其中R1、R2、R3、R4、R5如权利要求1中所定义，所述方法包括(a)用式2化合物或其被保护的衍生物 其中R1和R2各自定义见权利要求1中式I下所述，烷基化式3化合物或其被保护衍生物 其中L为离去基团，R3、R4和R5各自定义如权利要求1中式I下所述，然后需要时去除保护；或(b)用式5化合物 其中L为离去基团，R1、R2、R3和R4各自定义如权利要求1中式I下所述，使式H-R5化合物烷基化；其中R5的定义同权利要求1；以及(c)任选地进一步使R6为苄基的式I化合物去苄基，得到R6为氢的式I化合物；(d)任选地进一步使R6为氢的式I化合物烷基化，得到R6为(C1-6)烷基，(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基或为选自芳基、杂芳基、芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C1-4)烷基(所述芳基和杂芳基可由1至3个选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和芳基的基团可选择地进一步取代)的基团的式I化合物；(e)任选地进一步氧化式I化合物，得到N-氧化物衍生物；(f)任选地进一步还原式I化合物的N-氧化物衍生物，得到未氧化形式；(g)任选地将式I化合物进一步转变成药学可接受盐；以及(h)任选地将式I化合物的盐形式进一步转变成非盐形式。
20.根据权利要求1-17任一项所述的化合物，可以根据权利要求19的方法制备，或根据其明显的等同化学方法制备。
21.根据权利要求1-17任一项所述的化合物，可作用药物活性物质，特别用于治疗直接或间接涉及由良性前列腺增生引起的下尿路阻塞的疾病。
22.这里描述的新化合物、药物组合物、工艺和方法。
23.根据权利要求1-17任一项所述的化合物在制备药物，特别是制备用于治疗直接或间接涉及由良性前列腺增生引起的下尿路阻塞的疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种新的作为α
文档编号C07D403/06GK1149051SQ96110490
公开日1997年5月7日 申请日期1996年6月7日 优先权日1995年6月9日
发明者G·W·班特尔, A·古兹曼, F·J·洛佩斯-泰皮亚, A·派利兹-梅德拉诺, E·B·肖格伦, T·R·厄尔沃思, S·贾米-菲格洛, J·R·菲斯特, F·X·塔勒马斯, 小·D·J·摩根斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司