吲哚基神经肽y受体拮抗剂的制作方法

专利名称：吲哚基神经肽y受体拮抗剂的制作方法
优先权要求本申请要求1995年9月1日注册的美国临时申请60/003,150和1996年7月12日注册的美国临时申请60/021,638和1995年11月23日注册的英国专利9523999.2优先权。
本发明的背景神经肽Y是存在于中枢神经系统和外周神经系统的多肽。在许多神经中，该肽与去甲肾上腺素共存，并与去甲肾上腺素一块本质上或协同地作为神经递质起作用。虽然心脏动脉周围有大量含神经肽Y的纤维，但在呼吸道动脉、肠胃道动脉和生殖泌尿道动脉周围也发现了神经肽Y。神经肽Y还存在于大脑影响血压、进餐和不同激素的释放。神经肽Y的中心浓度改变一直牵连精神失常的病因。
1982年从猪脑中发现了神经肽Y，分离并确定了序列，这是为发现羧端酰胺化多肽的总筛选方案的一部分，由于神经肽Y是从神经组织分离的，而且羧端和氨端的两个氨基酸都是酪氨酸，所以命名为神经肽Y。神经肽Y是胰肽家族的成员，并与胰多肽和多肽YY具有重要的序列同一性。
神经肽Y和它的肽家族其它成员都呈现三级结构，该三级结构由N端的聚脯氨酸螺旋和一个两亲性α-螺旋，与β-转角相连后产生一个发夹样的环，这些有时指作胰多肽(PP)折叠。通过疏水性相互作用这些螺旋聚在一块。酰胺化的C端总是从发夹环伸出来。
神经肽Y发现以后被鉴定为中枢神经系统最丰富的多肽，广泛延伸地分布于皮层、脑干、海马、hypotahlamus、扁桃体和丘脑以及存在于外周神经、交感神经和肾嗜铬细胞中。
神经肽Y似乎满足作为神经递质起作用的主要标准，由于它储存于突触颗粒，受到电神经刺激时释放，并作用于专一受体。很清楚，可能在脑中神经肽Y本身就是重要的信使，在这里神经肽Y有力地抑制腺苷酸环化酶的活性并减少细胞内钙水平的增加。中枢注射神经肽Y导致血压变化，增高食欲，增加脂肪储存，提高血糖和胰岛素，降低运动器官活性，降低体温，以及强直性昏厥。
神经肽Y(以及它的相关化合物)作用于依赖于脒基-核苷酸结合蛋白的膜受体，称为G蛋白-偶联受体。G蛋白为仅在结合乌苷三磷酸酯后变为活化的膜蛋白家族。活化的G蛋白反过来活化膜内表面的扩增酶；这种酶然后将前体分子转变为第二信使。
神经肽Y看来与密切相关的受体家族相互作用。根据不同的组织和受体结合神经肽Y和肽PP家族的其它膜的不同片段的能力，这些受体一般分为数种亚型。Y1受体亚型似乎是主要的肌肉神经肽Y受体。Y2受体亚型也可以节点后地出现在血管平滑肌上。尚未分离的Y3受体亚型似乎是专属于神经肽Y，不与肽YY结合。该受体象是存在于肾组织中，以及其它区域包括髓质、心脏、脑干。〔神经肽Y和神经肽Y受体的综述见例如C.Wahlestedt和D.Reis，Annual Review of Pharmacology和Toxicology，33309-352(1993)；D.Gehlert和P.Hipskind，CurrentPharmaceutical Design，1295-304(1995)〕。
从与大量临床疾病与神经肽Y过量有关的角度来看，开发神经肽Y受体拮抗剂将控制这些临床状况。最早的这类受体拮抗剂，例如1991年6月13日发表的Patent Cooperation Traty Patent Publication WO90/08223和1994年1月6日发表的Patent Cooperation Traty PatentPublication WO 94/00486，是多肽衍生物。这些拮抗剂由于代谢的不稳定性，作为药物应用受到限制。
本发明提供了一类有效的非肽神经肽Y受体拮抗剂。依靠它们的非肽性质，本发明的化合物不存在已知的多肽为基础的神经肽Y受体拮抗剂的代谢不稳定的缺点。
本发明的概述本发明包括治疗或预防与神经肽Y过量有关的疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物服用有效量的通式I化合物。
其中Rb为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烷酰基、三氟甲基、羟基或卤素；R1为氢、C1-C6烷基，或-(CH2)v-R1a；其中v为1至12，R1a为苯基、萘基、六亚甲基亚氨基、哌嗪基、七亚甲基亚氨基，咪唑啉基、哌啶基、tryptolinyl、吡咯烷基、奎宁环基、或吗啉基，苯基、萘基、六亚甲基亚氨基、哌嗪基、七亚甲基亚氨基、咪唑啉基、哌啶基、tryptolinyl、吡咯烷基、奎宁环基或吗啉基中的任何一个基可以被1个或多个残基取代，这些取代基选自C1-C6烷基、卤素、三氟甲基、苄基、苯基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氨基、C2-C6链烷酰基、C2-C6链烷酰氧基、和C3-C8环烷基；所述的苯基，苄基或C3-C8环烷基随意被1、2或3个取代基取代，这些取代基独立地选自C1-C6烷基，卤素或C1-C6烷氧基；或R1a可由-(CH2)w-R1b取代，其中w为1至12，R1b为哌啶基、嘧啶基、吡咯烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、二[二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6亚烷基)]氨基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6亚烷基)氨基、苯基、C3-C8环烷基、吡咯烷基，和乙酰氨基，所述苯基或C3-C8环烷基随意被1，2或3个取代基取代，这些取代基独立地为C1-C6烷基，卤素或C1-C6烷氧基；A为一键、-(CH2)m或-C(O)-；A1为一键，-NRa-，-O-，-(CH2)m-或-S(O)n-；q为0至6；p为0至6；n为0、1或2；m为0至6；s为0至6；Ra为氢、C1-C6烷基、或C2-C6链酰基；D为一键，C2-C4亚链烯基(alkenylenyl)或-C(X)(Y)-，其中X和Y中之一为羟基，另一个为氢，或X和Y二者都为氢，或X和Y一块构成＝O，或＝NORc；Rc为氢、苄基、乙酰基、苯甲酰基或C1-C6烷基；X1和Y1中的一个为羟基，另一个为氢，或X1和Y1二者均为氢，或X1和Y1一块形成＝O或＝NORd；Rd为氢或C1-C6烷基；R2为羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基或下面通式的基
其中R4和R5各自独立为氢、C1-C6烷基、苯基、或苯基(C1-C6亚烷基)-，或R2为杂环基，这些杂环基选自六亚甲基亚氨基、哌嗪基、七亚甲基亚氨基、咪唑啉基、哌啶基、2-tryptolinyl、吡咯烷基、奎宁环基或吗啉基；六亚甲基亚氨基、哌嗪基、七亚甲基亚氨基、咪唑啉基、哌啶基、2-tryptolinyl、吡咯烷基、奎宁环基或吗啉基中的任一个基均可被一个或多个取代基取代，这些取代基选自C1-C6烷基、卤素、三氟甲基、苄基、苯基、二(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6亚烷基)-、C1-C6烷氨基(C1-C6亚烷基)-、C2-C6链酰基、酰氨基、2-氨基乙酰基、C2-C6链酰氧基、C1-C6烷氧羰基-、C1-C6烷氨基、C3-C8环烷基、哌啶基、吡咯烷基、嘧啶基、苯基(C1-C6亚烷基)-、苯氧基(C1-C6亚烷基)-、哌啶基(C1-C6亚烷基)-、吡咯烷基(C1-C6亚烷基)-、嘧啶基(C1-C6亚烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、二[二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6亚烷基)]氨基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6亚烷基)氨基和乙酰氨基，苄基、苯基、哌啶基、C3-C8环烷基，苯基(C1-C6亚烷基)-、苯氧基(C1-C6亚烷基)-、吡咯烷基、哌啶基(C1-C6亚烷基)-、吡咯烷基(C1-C6亚烷基)-、嘧啶基(C1-C6亚烷基)-或嘧啶基中的任何一个基均可被1个或多个取代基取代，这些取代基选自C1-C6烷基、卤素、三氟甲基、乙酰氨基、C2-C6链酰基、C2-C7链酰氧基和C1-C6烷氧基，或所述哌啶基、吡咯烷基、哌啶基(C1-C6亚烷基)-、吡咯烷基(C1-C6亚烷基)-、嘧啶基(C1-C6亚烷基)-或嘧啶基上的氮可被一个氨基保护基取代，或R2为下面通式的基
其中R4a、R5a和R6a各自独立为氢、C1-C6烷基、三氟甲基或C1-C6烷氧基；或R4a为氢，C1-C6烷基、三氟甲基或C1-C6烷氧基，且R5a和R6a与和它们相连的氮一块与它们连接的氮共同构成吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚氨基或七亚甲基亚氨基；或R4a为氧，R5a和R6a与它们连接的氮一块共同构成吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚氨基或七亚甲基亚氨基；R为苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、C3-C8环烷基、吡嗪基、烯丙基、噻唑基、呋喃基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、四唑基、六亚甲基亚氨基、七亚甲基亚氨基、哌啶基、吡咯烷基，奎宁环基或吗啉基，苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、C3-C8环烷基、吡嗪基、噻唑基、呋喃基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、四唑基、六亚甲基亚氨基、七亚甲基亚氨基、哌啶基、吡咯烷基、奎宁环基或吗啉基中的任何一个基均可被一个或多个取代基取代，这些取代基选自C1-C12烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、三氟甲基、酰氨基、氰基、苄基、苯基、二(C1-C12烷基)氨基、C2-C6链酰基、C2-C6链酰氧基、C1-C6烷氨基、噁唑基、二氢噁唑基、哌啶基(C1-C12烷氧基)-、哌啶基(C1-C12烷氧基)(C1-C12亚烷基)-、哌啶基(C1-C12亚烷基)-、苯基(C1-C12烷氧基)-、苯基(C2-C12亚烷基)-、C3-C8环烷基、哌啶基、嘧啶基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基，通式RxRyN-G-L(C0-C6亚烷基)-和乙酰氨基，其中Rx和Ry各自独立为氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、哌啶基、吡咯烷基、六亚甲基亚氨基、七亚甲基亚氨基、吗啉基、哌嗪基或C3-C8环烷基，
或其中RxRyN为选自哌啶基、吡咯烷基、六亚甲基亚氨基、七亚甲基亚氨基、氮杂环丁烷基的环，这些环基可通过环的任何位置与G相连接，G为C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基或C2-C12亚炔基，和L为一根键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NH-；前提是当A1为-NRa-，-O-或-S(O)n-，A为-CH2-时，R1不为氢；或服用有效量的药物上可以接受的它们的盐或溶剂化物。
本发明还包括通式I的新化合物以及含通式I的化合物的药配方，该配方由通式I的化合物与一种或多种药物上可以接受的载体、稀释剂或赋形剂共同构成。
优选实例的详细描述本发明发现通式I的那些选择的取代吲哚族化合物具有神经肽Y受体拮抗作用。
“C1-C6烷氧基”表示与氧原子相连的含1至6个碳原子的直链或支链烷基链。典型的C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。术语“C1-C6烷氧基”包括在它的定义范围内的“C1-C4烷氧基”和“C1-C3烷氧基”。
如同这里使用的那样，术语“C1-C12烷基”指含1至12个碳原子的直链或支链的、一价的饱和脂肪链、并包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。术语“C1-C12烷基”包括在它的定义范围内的术语“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”。
“C2-C7链酰氧基”表示含1至6个碳原子的直链或支链烷基链与羰基相连后通过该羰基再与氧原子连接。典型的C2-C7链酰氧基包括乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基、叔丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、3-甲基戊酰氧基等等。
“C3-C8环烷基”指含3至8个碳原子的饱和环烃结构。典型的C3-C8环烷基包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等等。
“卤素”指氯、氟、溴或碘。
“C1-C10烷硫基”指含1至10个碳原子的与硫原子相连的直链或支链烷基。典型的C1-C10烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等等。术语“C1-C10烷硫基”包括在它的定义范围之内的术语“ C1-C6烷硫基”和“C1-C3烷硫基”。
“C1-C12亚烷基”指含有1至12个碳原子的直链或支链二价饱和脂肪链，并包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚己基、亚辛基、3-甲基亚辛基、亚癸基。术语“C1-C6亚烷基”包括在术语“C1-C12亚烷基”之内。术语“ C0亚烷基”或体现该命名的任何术语都是指一根键，例如“ C0-C6亚烷基”是指一根键或这里定义的C1-C6亚烷基。
“C1-C10烷氨基”指通式-NH(C1-C10烷基)的基，其中含1至10个碳原子的链连接到氨基上。典型的C1-C4烷氨基包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、仲丁氨基等等。
这里使用的术语“C2-C12链烯基”表示含2至12个碳原子的直链或支链的一价的不饱和脂肪链。典型的C2-C12链烯基包括乙烯基(也叫Vinyl)，1-甲基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、2，4-己二烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基等等。
这里使用的“C2-C12炔基”表示至少含一个碳碳三键的含2至10个碳原子的直链或支链的、一价的不饱和的脂肪链。典型的C2-C12炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-己炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基等等。
这里使用的术语“C2-C12亚烯基”指含2至12个碳原子的直链或支链的二价的不饱和脂肪链。典型的C2-C12亚烯基包括-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-CH2-等等。
这里使用的术语“C2-C12亚炔基”指含至少一个碳碳三键的含2至10个碳原子的直链或支链二价不饱和脂肪链。典型的C2-C12亚炔基包括-C≡C-、-CH2-C≡C、-CH2-C≡C-CH2CH2-等等。
“C3-C8环烯基”表示环中至少含一个双键的含3至8个碳原子的环烃结构。
“C1-C6烷氧基”指与氧原子相连接的含1至6个碳原子的直链或支链烷基。典型的C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。术语“C1-C6烷氧基”包括在它的定义范围内的术语“C1-C3烷氧基”。
“C2-C6链酰基”指与一个羰基相连的含1至5个碳原子的直链或支链烷基。典型的C2-C6链酰基包括乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、己酰基、3-甲基戊酰基等等。
“C1-C6烷氧羰基”指与一羰基相连的含1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。典型的C1-C6烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等等。
本申请中使用的术语“氨基保护基”指氨基上的取代基，当化合物上的其它功能基反应时，通常用于封锁或保护氨基。这类氨基保护基的例子包括甲酰基、三苯甲基、邻苯二甲酰亚胺基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基，以及尿烷型封锁基，例如苄氧羰基、4-苯基苄氧羰基、2-甲基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-氟苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、2-氯苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、3-溴苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-氰基苄氧羰基、叔丁氧羰基、1，1-二苯乙-1-基氧羰基、1，1-二苯丙-1-基氧羰基、2-苯丙-2-基氧羰基、2-(对甲苯基)-丙-2-基氧羰基、环戊酰氧羰基、1-甲基环戊酰氧羰基、环己酰氧羰基、1-甲基环己酰氧羰基、2-甲基环己酰氧羰基、2-(对甲苯磺酰基)乙氧羰基、2-(甲磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯基膦基)乙氧羰基、芴甲氧基羰基(“FMOC”)、2-(三甲基硅基)乙氧羰基、烯丙氧羰基、1-(三甲基硅基甲基)丙-1-烯氧羰基、5-苯基-isoxalyl甲氧羰基、4-乙酰氧基苯甲酰氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧羰基、环丙基甲氧羰基、4-(癸氧基)苄氧羰基、异冰片基氧羰基、1-哌啶基氧羰基等等；苯甲酰甲基磺酰基、2-硝基苯亚磺酰基、氧化二苯基膦、和类似的氨基保护基。使用的这些氨基保护基一般不是关键的，只要在中间体分子的其它位置发生后来的反应的条件下衍生化的氨基稳定而且在适当的步骤可以选择性地除去并不干扰分子的其余部分，包括不干扰任何别的氨基保护基。优选的氨基保护基为三苯甲基、叔丁氧羰基(t-Boc、Boc或t-Boc)、烯丙氧羰基和苄氧羰基。优选的上述基的进一步例子E.Haslam在“Proteetive Groups in Organic Chemistry”第二章中有描述(J.G.W.McOmie，ed.，1973)和T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrgocnic Synthesis，(1991)的第七章中有描述。
本申请书中使用的术语“羧基保护基”指羧基的取代基，当化合物的其它功能基反应时通常用于封锁或保护羧基。这类羧基保护基的例子包括甲基、对硝基苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲基二氧苄基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧三苯甲基、4，4′-二甲氧基三苯甲基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、2-(二(正丁基)甲基硅基)乙基、对甲苯磺酰乙基、4-硝基苄基磺酰乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基硅基甲基)丙-1-烯-3-基及类似的基。优选的羧基保护基为烯丙基、苄基和叔丁基。这些基的进一步的例子见前面的E.Haslam著作的第5章和前面的T.W.Greene等的著作的第5章。
这里使用的术语“羟基保护基”指羟基的取代基，在化合物的其它功能基反应时通常用来封锁或保护羟基。这类羟基保护基的例子包括甲氧甲基、苄氧甲基、甲氧乙氧甲基、2-(三甲基硅基)乙氧甲基、甲硫甲基、2，2-二氯-1，1-二氟乙基；四氢吡喃基、苯甲酰甲基、环丙基甲基、烯丙基、C1-C6烷基、2，6-二甲基苄基、邻苯基苄基、4-吡啶甲基、二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、乙酰丙酸酯基、新戊酸酯基、苯甲酸酯基、二甲基磺酸酯基、二甲基亚硝酸酯基、异丁酸酯基、adamantoate和四氢吡喃基。这些基的进一步的例子见T.W.Greene andP.G.M.Wuts，Protective Gronps in Organic Synttesis，(1991)的第3章。
这里使用的术语“离去基”指在亲核性取代反应中由于亲核性进攻由碳原子上被取代的原子基团。本文件中使用的术语“离去基”包括但不限于活泼基。
这里使用的术语“活泼基”指离去基，当和与之相连的羰基(-C＝O)一起时，该离去基更象参加酰化反应而不是例如游离羧酸中该基不存在的情形。这类活泼基对专业人员是很熟悉的，例如可以为丁二酰亚胺氧。邻苯二甲酰亚胺氧、苯并三唑氧、苯磺酰氧、甲磺酰氧、甲苯磺酰氧、叠氮基、或-O-CO-(C4-C7烷基)。
本发明的化合物是按照美国化学会志的环索引命名和编号的以下的吲哚衍生物。
本发明的化合物可以含1个或多个不对称中心。作为这些手性中心的后果本发明的化合物可以以外消旋体、对映异构体的混合物和各个对映异构体出现，以及以作非对映体和非对映体的混合物出现。所有的非对称体、各个异构体以及它们的结合均在本发明范围之内。
这里使用的术语“R”和“S”与有机化学中通常使用的那样，是注明手性中心的专一构型。术语“R”(rectus)指当按最小基团朝前投影时(大、中和小)顺序基团符合顺时针关系的手性中心的构型。术语“S”(sinister)指当按最小基团朝前投影时(大、中和小)顺序基团符合反时针关系的手性中心的构型。基团的顺序是以它们的原子序数(按原子序数减小次序)排列的。在Nomenclature of Organic CompaendsPrinciples and Practice(J.H，Fletcher，et al.，eds.，1974)的103-120页有一个部分列表讨论立体化学。
除(R)-(S)体系外，本文件中也可以使用D-L体系指定绝对构型，特别是用于指定氨基酸的构型。在该体系中将Fischer投影式定向时，使主键的1号碳位于顶部。前缀“D”用于描述其中(决定性)的功能基位于手性碳右侧的异构体的绝对构型，“L”是指该功能基位于左侧的异构体的绝对构型。
为了优选地制备关于它的对映异构体的一种光学异构体，技术人员可以使用二条路线中的一条。技术人员可以首先制备对映异构体的混合物，然后分离两种对映异构体。将外消旋体(或对映异构体的混合物)拆分成各个对映异构体的常用方法是，通过光学活性的酸或碱形成盐首先将对映异构体转变成非对映异构体。这些非对映异构体然后采用差示溶解度、分步结晶、色谱或类似方法分离。对映异构体混合物拆分的更细致描述见J.Jseqeus et al.，Enantiomers，Racemates，and Resolutions，(1991)。
除上述计划外，技术人员还可选择对映选择性方案制备通式I的化合物。这种方案使用的合成反应设计可以将原料中存在的手性中心保持在希望的方向。这些反应方案常常生成其中95％以上的标题产物是期待的对映异构体的化合物。
正如前面指出的，本发明包括通式I定义的化合物的药物上可以接受的盐。本发明的化合物能具有充分的酸性基，碱性基，或两类基，因而可与一系列有机碱、无机碱、无机酸和有机酸生成药物上可以接受的盐。
这些使用的术语“药物上可以接受的盐”是指上面通式的化合物的盐，该盐对生物从本质上看是非毒性的。典型的药物上可以接受的盐是通过本发明的化合物与药物上可以接受的矿酸或有机酸或有机碱或无机碱反应制备。这类盐称为酸加合盐或加合盐。
通常用于形成酸加合盐的酸为无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等等，以及有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等等。这类药物上可以接受的盐的例子有硫酸盐、焦硫酸盐、酸式硫酸盐、亚硫酸盐、酸式亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、甲基磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、1，4-丁炔二酸盐、1，6-己炔二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯苯甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、葡糖酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等等。优选的药物上可以接受的酸加合盐是与盐酸和氢溴酸一类矿酸生成的盐以及与顺丁烯二酸如甲磺酸一类有机酸生成的盐。
胺盐基也可以包括其中氨基氮上连有适宜的有机基团，例如连有烷基、烯基、炔基或芳烷基的季铵盐。
碱加合盐包括从无机碱衍生的盐，例如从氨、碱金属或碱土金属如氢氧化物、碳酸盐或酸式盐等等衍生的盐。对于制备本发明的盐有用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、酸式碳酸钠、酸式碳酸钾、氢氧化钙、碳酸钙等等。钾盐和钠盐特别优选。
应当认识到，形成本发明的任何盐的一部分的相反离子通常不是关键的性质，只要盐作为整体是药理上可以接受的而且只要该相反离子对作为整体的盐不贡献不希望的性质。
本发明进一步包括通式I的化合物的药物上可以接受的溶剂化物。许多通式I的化合物可以与溶剂结合，例如与水、甲醇、乙醇和乙腈形成药物上可以接受的对应的水合物、甲醇化物、乙醇化物及乙腈化物等溶剂化物。
本发明还包括通式I的化合物的药物上可以接受的前药。前药是指经过化学修饰而且在它的作用部位无生物活性的药物，经过一步或多步或其它体内过程可以降解或修饰成有生物活性的母体。这种前药应有与母体不同的药物动力学性质，使得更容易跨过粘膜上皮吸收，更好成盐或溶解，或改进了体系的稳定性(例如增长了血浆半衰期)。
这类典型的化学修饰包括1)容易被酯酶或类脂酶裂解的酯或酰胺衍生物；2)可以被专属或非专属蛋白酶认识的多肽；或3)通过前药或修饰前药的膜选择在作用部位累积的衍生物；或前面讲到的1至3的任何组合。选择和制备适宜前药衍生物的常规方法见于例如H.Bundgaard，Design of Prodrugs(1985)。
本发明的优选的化合物是通式I的化合物，其中a)Rb为氢、氯、氟、甲基、乙基、羟基或乙酰基；b)R1为甲基、乙基，或R1a为苯基、哌啶基、吡咯烷基，六亚甲基亚氨基、哌嗪基，和v为1至6；c)A1为一根键、-NH-、-N(CH3)-、-S-或-O-；d)A为-CH2-或-CH2CH2-；e)q为0、1或2；f)p为0、1或2；g)s为0、1、2或3；h)D为一根键，-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；i)R2为通式-NR4R5或-N+R4aR5aR6a的基；j)R4和R5各自独立地为氢、甲基、乙基、苄基或共同与连接的氮一块形成哌啶基、吡咯烷基或六亚甲基亚氨基；k)R4a、R5a、R6a各自独立地为氢、甲基、乙基、或R5a和R6a共同与连接的氮一块形成哌啶基、吡咯烷基、或六亚甲基亚氨基；和l)R为苯基、哌啶基、吡咯烷基、六亚甲基亚氨基、七亚甲基亚氨基、萘基、噻唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吗啉基、环己基、环戊基、吡嗪基、三唑基或奎宁环基；或为它们的药物上可以接受的盐或溶剂化物。
本发明的优选的方法是使用通式I的化合物的方法，其中a)Rb为氢、氯、氟、甲基、乙基、羟基或乙酰基；b)R1为甲基、乙基，或R1a为苯基、哌啶基、吡咯烷基，六亚甲基亚氨基、哌嗪基，及v为1至6；c)A1为一根键、-NH-、-N(CH3)-、-S-或-O-；d)A为-CH2-或-CH2CH2-；e)q为0、1或2；f)p为0、1或2；g)s为0、1、2或3；h)D为一根键，-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；i)R2为通式-NR4R5或-N+R4aR5aR6a的基；j)R4和R5各自独立地为氢、甲基、乙基、苄基或共同与连接的氮一块形成哌啶基、吡咯烷基或六亚甲基亚氨基；k)R4a、R5a、R6a各自独立地为氢、甲基、乙基，或R5a和R6a共同与连接的氮一块形成哌啶基、吡咯烷基、或六亚甲基亚氨基；和l)R为苯基、哌啶基、吡咯烷基、六亚甲基亚氨基、七亚甲基亚氨基、萘基、噻唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吗啉基、环己基、环戊基、吡嗪基、三唑基或奎宁环基；或为它们的药物上可以接受的盐或溶剂化物。
本发明的特别优选的化合物是通式I的化合物，其中a)Rb为氢、氟或甲基；b)R1为甲基，或R1a为哌啶基、吡咯烷基，或六亚甲基亚氨基，和v为1、2或3；c)A1为一根键、-NH-、-S-或-O-；d)A为-CH2-或-CH2CH2-；e)q为0或1；f)p为0或1；g)s为0或1；h)D为一根键，或-C(O)-；i)R2为通式-NR4R5的基；j)R4和R5各自独立地为甲基，或共同与相连的氮一块形成哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基；k)R为随意取代的苯基、萘基或环己基；或它们的药物上可以接受的盐或溶剂化物。
本发明特别优选的方法和制剂是使用本发明特别优选的化合物的方法和试剂。
特别优选的化合物是通式I的化合物，其中a)Rb为氢；b)R1为甲基、哌啶基(C1-C4亚烷基)-，或吡咯烷基(C1-C4亚烷基)-；c)A1为一根键或-O-；d)A为-CH2-；d)q为0；e)p为0或1；f)s为0或1；g)D为一根键，或-C(O)-；h)R2为哌啶基、或吡咯烷基，它们被氨基、二(C1-C6烷基)氨基、(C1-C6烷基)氨基、哌啶基或吡咯烷基取代，或R2为苯基，环己基或苄基取代的哌嗪基；和j)R为被1至3个取代基取代的苯基，取代基选自C1-C6烷基、三氟甲基和卤素；或者它们的药物上可以接受的盐或溶剂化物。
本发明的特别优选的方法和配方是使用特别优选的化合物的方法和配方。
本发明的最优选的化合物族是下面通式的通式I的化合物
其中D1为-C(O)-或-CH2-；R1为甲基、哌啶-3-基-CH2CH2-，哌啶-3-基-CH2CH2CH2-、哌啶-2-基-CH2CH2-，哌啶-2-基-CH2CH2CH2-、吡咯烷-3-基-CH2CH2-，吡咯烷-3-基-CH2CH2CH2-、哌啶-4-基-CH2CH2-或哌啶-4-基-CH2CH2CH2-；R2为哌啶基或吡咯烷基，它们被氨基、二(C1-C6烷基)氨基、(C1-C6烷基)氨基、哌啶基、或吡咯烷基取代，或R2为苯基或环己基取代的哌嗪基；R*为氯或溴；和R**为氢或氯；或它们的药物上可以接受的盐或溶剂化物。
使用该最优选的化合物族中任何化合物的方法和配方也是最优选的。
通式I的化合物可以通过一系列文献已知的方法制备。制备其中R1为甲基的通式I的化合物的方案由反应式1描述于下。
方案1
正如专业人员对文献应有的评价那样，有许多方法完成上式描述的每一步骤。这类典型方法由下面的一般技术如实施例进行描述。还原
通过1-甲基-2-吲哚羧酸的还原生成对应的2-羟甲基-1-甲基吲哚，可以制备许多通式I的化合物。该还原产物可以通过包括催化氢化在内的多种文献方法制备。完成该还原反应的最优选的方法是使用硼氢化钠、硼氢化锂、氢化二异丁基锂、三乙基硼氢化锂、甲硼烷-二甲硫醚络合物在四氢呋喃中回流、以及三乙氧基硅烷一类还原剂。还原该羧酸的另一条途径是在乙醇中使用钠、该法称为Bouveault-Blanc方法。该还原中最优选的还原剂是氢化锂铝。烷基化或芳基化
使用标准技术可将芳基偶联到上面的醇上。对于其中A为-O-，p为0，R为取代苯基的通式I的那些化合物，例如最优选的方法包括使用Mitsunobu试剂的酚性偶合。O.Mitsunobu，et al.，Bulletin of theChemical Society of Japan，443427(1971)；O.Mitsunobu，et al.，Journal of the American Chemical Society，94679(1972)。在该反应中，三苯基膦与偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)合用一锅反应将醇原地转化为对应的烷氧基磷鎓盐，这是有用的烷基化试剂。
虽然该偶联反应可以使用各种浓度的反应物和试剂，但以每当量取代酚(ArOH)使用1至2当量吲哚甲醇、三苯基膦和DEAD为最佳。
该反应还最好在惰性溶剂存在下进行，例如在甲苯、苯，优选为在四氢呋喃中进行。反应温度为大约0℃至大约40℃，优选的为在环境温度下进行反应，直至希望的产物生成。虽然在环境温度下的典型反应时间为18小时，但可以用标准的色谱技术跟踪反应。
醇芳基化的另一个方法是，使用预先制备醇盐进行芳香氟化物亲核性芳香取代反应。首先往醇中加碱，接着加芳香卤化物完成反应。特别优选的碱为氢化钠。另一个优选的碱为六甲基二硅叠氮化钠。反应一般在极性非质子溶剂中进行，例如在乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基苯基乙酰胺、二甲亚砜或六甲基磷酸三酰胺中进行反应。烷基化
采用文献中的一系列方法都可以完成1，2-二取代吲哚的烷基化。该取代吲哚的优选烷基化方法是Mannich反应。[该反应的综述见Tramontini，Synthesis，703-775(1973)；House，MODERN SYNTHETIC REACTIONS，(2d，ed.，1972)at pages 654-660.]在该反应中，甲醛(有时是别的醛)与HNR4R5的盐以及含活泼氢的化合物缩合。若用一级胺(RNH2)、二级胺(R2NH)的盐或酰胺(RCONH2)代替氨进行反应，那么得到的产物分别在氮上被R，R2和RCO取代。该反应一般在低级烷基醇中进行，例如在甲醇或乙醇中进行，或在酸中进行，例如在乙酸中进行。
制备其中A为亚烷基的通式I的化合物的一种方法首先氧化醇生成对应的醛。
该反应使用的氧化剂为如重铬酸吡啶盐(PDC)或氯铬酸吡啶盐(PCC)，在溶剂例如二氯甲烷中进行。生成的醛然后在碱存在下与取代膦酸酯反应。
这种Wittig型反应导致生成芳烯基化物。本反应中使用的碱优选为氢化钠。该反应一般生成(E)和(Z)型立体异构体的混合物。然后或者按上面描述的用还原剂，或者使用标准技术进行催化氢化将双键还原。该反应优选的溶剂包括二氯乙烷。
得到的1，2-二取代吲哚然后主要按照上面描述的Mannich化学进行3位取代反应。
其中R1为取代亚烷基〔(CH2)v-R1a〕的化合物可以按后面反应式II所述制备。
反应式II
其中Tr为三苯甲基。
反应式II(续)
用温和的氧化剂处理时，例如在甲醇中使用过氧化氢，在0℃及二氯甲烷中使用间氯过氧化苯甲酸(MCPBA)或在水性醇溶液中使用高碘酸的碱金属盐，可以使其中L为-S-的本发明通式I的衍生物和中间体转化为对应的亚砜(-SO-)化合物。使用强氧化剂，例如在乙酸中使用过氧化氢或在20℃至30℃在二氯甲烷中使用间氯过氧化苯甲酸，可以从含硫或亚砜化合物制备对应的砜(-SO2-)。
其中吲哚中的苯并环取代的通式I的化合物可以按照一系列文献已知方法制备。例如其中吲哚的苯环4位被甲基取代的通式I的化合物可以按后面的反应式III所述制备。
在下面的步骤a)中，使用Knoevenagel缩合，(反应物脱水后)生成烯。虽然可以使用等摩尔反应物，但通常都使叠氮物过量进行反应。
步骤a)中的烯产物然后环化生成吲哚环。有效的环化方法是将烯加热。环化进程可用薄层色谱监控。
反应式III
反应式III(续)
反应式IV
反应式IV(续)
制备其中Rb不为氢的通式I的化合物的另一种方法见后面反应式IV所述。
制备本发明的化合物必须的中间体和别的试剂或者是商品，或者是文献已知，或者可以按已知方法制备。此外，一般技术人员应认识到，如同上面描述的在不损毁这些化合物合成的情况下可以完成制备权利要求化合物的方法的改进。例如，可以使用别的酯、保护基、前体物，或直接往吲哚的苯并环上引入羧基(Kolbe-Schmitt反应)，等等。更进一步地可以直接往苯并环上引入Rb基。例如，与碘苯、氯和吡啶反应可以导入氯〔Murakami，et al.，Chem.Pharm.Bull.，191696(1971)〕或与N-氯代丁二酰亚胺及二甲基甲酰胺反应直接引入氯〔美国专利4,623,657，本专利的全部内容在本申请中引作参考文献〕。除上面描述的以外，其它的转化、转变和衍生化或者在下面的实施例中描述，或为熟知文献的技术人员熟知。
下面的实施例进一步描述本发明的化合物和它们的合成方法。这些实施例没有任何限制本发明的范围的意图，而且也不应理解为限制性意图。所有的实验都在干燥氮气或氩气正压下完成。只要不特别指明，所有的溶剂和试剂都是从市场购买并直接使用。无水四氢呋喃(THF)用前经金属钠蒸馏或二苯甲酮游离基钠蒸馏制备。
质子核磁共振(1H NMR)谱用GE QE-300核磁共振谱仪(在300.15MHz)、Bruker AM-500核磁共振谱仪(在500MHz)，或Bruker AC-200P核磁共振谱仪(在200MHz)或类似模式测定。(只要不作说明，这里使用的术语“NMR”就是指质子核磁共振。)快原子轰击质谱(FAB)在VG ZAB-2SE质谱仪上测定。场解吸质谱(EDMS)或在VG 70SE或在Varian MAT 731质谱仪上测定。
旋光在Perkin-Elmer 241旋光仪上测定。色谱分离一般在WatersPrep 500LC上进行，只要不特别指明，一般使用后面指定的线性梯度洗脱。
一般用薄层色谱(TLC)监测反应终点。薄层色谱板为E.MerckKieselgel 60 F254板，5cm×10cm，0.25mm厚。使用UV和化学显色确定斑点(将薄板浸入钼酸铈铵溶液〔75g钼酸铵、4g硫酸铈(IV)与500ml 10％硫酸水溶液〕，然后将薄板加热)。制备型旋转薄层色谱使用Harrison Model 7924A色谱仪，使用Analtech硅胶GF转板。
阳离子交换色谱用Dowex50X8-100离子交换树脂。阴离子交换色谱用Bio-Rad AG1-X8阴离子交换树脂(乙酸盐型转变为氢氧板型)。闪式色谱按Still，et al.，Journal of Organic Chemistry，432923(1978)所述完成。
旋光在钠-D-光(354nm)下读数。碳、氢、氮元素分析在ControlEquipment Corporation 440 Elemenial Analyzer上测定，或大学计算分析中心(药学院，Madrid，西班牙)完成。在Thomas Hoover毛细管熔点仪上或Buchi熔点仪上使用开口玻璃细管测定，温度未校正。
下面的方法对前面的图中描述的通式I的化合物的制备方案提供解释。后面的全部方法和实施例中的术语“NMR”、“IR”和“UV”分别指质子核磁共振光谱、红外光谱和紫外光谱，并与描述的标题产物一致。
制备1(3′R)-2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯
将3-吡啶乙酸乙基酯(100g，0.606mol)溶解在乙醇(1.8升)中，用5％铑氧化铝(100g)处理并在60℃，60磅/英寸2氢气压下氢化过夜。滤去催化剂，蒸去溶剂，得到棕色液体(101.4g，98％)。将棕色液体溶入乙酸乙酯(600ml)，然后用L-(+)扁桃酸在温热乙酸乙酯(600ml)中处理。在冰箱中冷却4小时，收集固体，结晶母液保留待后面作制备另一种对映异构体之用。得到的固体再用乙酸乙酯(1.55-1.6升，在环境温度过夜)，得到期待的标题化合物，为白色针状晶体。产量81.6g(41％)。旋光(乙醇)，@589nm＝+44.9°；@365nm＝+173.73°，mp 118-119℃。
制备2(3′S)-2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯
前面制备1中的重结晶母液蒸干，得到黑色油状物(100.3g)。该油状物溶解到冷碳酸钾(52g，0.377mol)和水(250ml)溶液中，用乙酸乙酯(5×150ml)萃取。合并萃取液，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，得到黑色液体(40.25g)。该黑色液体与温热D-(-)扁桃酸(36g)的乙酸乙酯(650mol)溶液反应，室温搅拌过夜。得到的结晶两次用乙酸乙酯(分别为1.2升和1.1升)重结晶，得到期待的标题产物，为白色针状结晶。产量48.7g(24.9％)。旋光(乙醇)，@589nm＝-43.14°；@365nm＝-164.31°，mp 115.5-117℃。手性分析方法冷碳酸钾水溶液(0.15g溶于10ml水)与0.3g扁桃酸盐反应，混合物用乙酸乙酯萃取(3×5ml)。合并萃取液，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。残留物溶入乙醚(10ml)并与S-(-)-α-甲基苄基异氰酸酯(0.12ml)反应。2.5小时后，反应混合物用1N盐酸(2ml)处理。玢出乙醚层，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。残留物在手性OJTM高效液相色谱柱(4.6×250mm)上分离，用5％乙醇/己烷溶液洗脱，流速为2.5ml/分。后收集到的组份为1-(+)扁桃酸盐，先收集到的组分为d-(-)扁桃酸盐。最终的结晶性产物的HPLC分析表明两种对映异构体中含它的镜影体的量都在3％以下。
制备3(3′R)-2-〔N-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕乙酸乙酯的制备
制备1中制得的(3′R)-2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯(10.9g，34mmol)溶于50ml 12％碳酸钠水溶液中，得到的溶液用氯仿萃取。该萃取液干燥，蒸去溶剂。残留物悬浮于乙醚中，过滤、蒸发，得游离碱(5.36g)。液体溶于乙醚(50ml)并滴加酸式碳酸二叔丁酯(7.9g)的乙醚(10ml)溶液处理。搅拌过夜后，溶液在冰浴中冷却，并滴加饱和柠檬酸水溶液(25ml)处理。水层用乙醚萃取。合并有机层，水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗和饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，得到期待的标题产物，为清亮液体。NMR与预期的标题化合物的结构相符。
制备4(3′S)-2-〔N-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕乙酸乙酯
制备2中得的(3′S)-2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯(48.6g，150mmol)用碳酸钾(30g，0.217mol)水(220ml)溶液处理，得到的溶液用氯仿萃取(3×100ml)。萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。残留物与乙醚(200ml)混合，滤去一些悬浮固体。蒸去乙醚，得到棕色液体(25g，理论量为25.7g)。残留物溶于乙醚(200ml)在冰浴中冷却，搅拌下往里滴加酸式碳酸二叔丁酯(31.8g，0.146mol)的乙醚(25ml)溶液。移去冰浴，反应混合物搅拌过夜。溶液再在冰浴中冷却，往里滴加饱和柠檬酸水溶液(100ml)。有机层用饱和食盐水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到期待的标题产物，为清亮液体(38.6g，＞99％)。NMR与期待的标题化合物的结构相符。
制备53-〔吡啶-3-基〕丙-2-烯酸乙酯的制备
膦基乙酸乙酯(98.6g，0.44mol)与无水四氢呋喃(1200ml)的溶液用60％氢化钠(17.5g，0.44mol)处理。混合物室温搅拌2小时，然后冷至0℃。往该混合物中加3-吡啶醛(38.9g，0.36mol)，反应混合物搅拌1-2小时，同时升至室温。用薄层色谱监测反应进程。
往反应混合物中加水(1000ml)。有机层用乙酸乙酯萃取(3×1000ml)。合并有机层，用水洗(2×1000ml)，饱和食盐水洗(1×1000ml)，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到62.5g(97％)期待的标题产物。
制备6(RS)-3-〔哌啶-3-基〕丙酸乙酯的制备
3-〔吡啶-3-基〕丙-2-烯酸乙酯(60g，0.34mol)的乙醇(600ml)溶液用5％铑氧化铝粉(17.2g)处理。混合物于60℃放在(55磅/平方英寸)的氢气中氢化5小时。停止通氢气，终止反应，反应混合物通过CELITETM过滤。残留物用热乙醇洗。滤液浓缩，用闪式硅胶色谱纯化，得39.6g(63％)期待的标题化合物。IR、NMR与期待的标题化合物的结构相符。
制备7(3′S)-3-〔哌啶-3-基〕丙酸乙酯扁桃酸盐的制备
扁桃酸(RS)-3-〔哌啶-3-基〕丙酸乙酯(52.0g，281mmol)与热乙酸乙酯(300ml)的溶液加到热(R)-扁桃酸溶液(42.7g，281mmol)中。混合物过滤，清亮的溶液室温放置过夜。从溶液中滤出新生成的白色结晶性盐。将该结晶溶到热乙酸乙酯(300ml)中，使冷至室温，进行重结晶，该操作再重复一次，即进行两次重结晶。最终的纯结晶干燥，得33.1g(70％)。NMR和IR与期待的标题产物的结构相符。用X射线确认手性中心的构型。
制备8(3′R)-3-〔哌啶-3-基〕丙酸乙酯扁桃酸盐的制备
扁桃酸按上面制备7中描述的方法制备标题化合物，只是这里用S-(+)扁桃酸代替R-(-)扁桃酸。NMR和IR与描述的标题产物相符。
制备9(3′S)-3-〔哌啶-3-基〕丙酸乙酯的制备
(3′S)-3-〔哌啶-3-基〕丙酸乙酯扁桃酸盐(33.1g，98mmol)与乙酸乙酯(500ml)的悬浮液用30％碳酸钾水溶液处理，直至有机层达清亮。将混合物倾入分液漏斗中，有机层用乙酸乙酯萃取(3×300ml)。合并有机层，水洗(2×300ml)，饱和食盐水洗(1×300ml)，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到的油状产物收率接近100％。NMR和IR与期待的标题产物结构相符。
制备10(3′R)-3-〔哌啶-3-基〕丙酸乙酯的制备
按上面的制备9所述制备标题化合物，只是这里用(3′R)-3-〔哌啶-3-基〕丙酸乙酯扁桃酸盐代替(3′S)-3-〔哌啶-3-基〕丙酸乙酯扁桃酸盐。NMR和IR与期待的标题产物结构相符。
制备11(3′S)-3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕丙酸乙酯的制备
(3′S)-3-〔哌啶-3-基〕丙酸乙酯(1 2.5g，67.5mmol)与四氢呋喃∶水(2∶1，335∶168ml)的溶液用碳酸钾(14g，101mmol)和酸式碳酸二叔丁酯(17.7g，81mol)处理。反应混合物室温搅拌5小时。然后将混合物倾到水(200ml)中。有机层用乙酸乙酯萃取(3×200ml)。合并有机层，用水洗(2×200ml)，饱和食盐水洗(1×200ml)，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，标题产物再用闪式色谱纯化。产量19.1g(99.2％)。NMR和IR与期待的标题产物的结构相符。
制备12(3′R)-3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕丙酸乙酯的制备
按照上面的制备11所述制备标题产物，只是这里用等摩尔(3′R)-3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕丙酸乙酯代替(3′S)-3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕丙酸乙酯。
制备13(3′S)-3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕丙醇
(3′S)-3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕丙酸乙酯(17.1g，60mol)与无水乙酸乙酯(600ml)的溶液冷至0℃。往混合物中逐步加氢化锂粉末(2.5g，65mmol)。混合物于0℃搅拌并缓慢升温至室温，历时2小时。缓慢加水(200ml)和15％氢氧化钠水溶液(50ml)终止反应。有机层用乙醚(3×300ml)萃取。合并有机层，用水(2×200ml)洗饱和食盐水洗(1×200ml)，于水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得13.2g(90％)标题产物。NMR和IR与期待的标题产物的结构相符。
制备14(3′R)-3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕丙醇的制备
按上面制备13描述的方法制备标题产物，只是这里用等摩尔(3′S)-3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕丙酸乙酯代替(3′R)-3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕丙酸乙酯。
制备15(3′S)-3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕丙基溴
往冰冷(0℃)的三苯基膦(19.95g，76mmol)与无水二氯甲烷(110ml)的溶液中滴加溴，直至溶液显浅黄色。往混合物中加数粒三苯基膦结晶，使颜色变白。往该混合物中加(3′S)-3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕丙醇(13.2g，54.4mmol)、吡啶(8.0g，76mmol)和无水二氯甲烷(110ml)的悬浮液。反应混合物搅拌5小时同时升温至室温。
加水(200ml)终止反应。有机层用二氯甲烷萃取(3×200ml)。合并有机层，用水洗(2×200ml)，饱和食盐水洗(1×100ml)，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到的亮黄色粗产品再经闪式色谱纯化，得11.6g(70％)期望的标题产物。NMR和IR与期待的标题产物的结构相符。
制备16(3′R)-3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕丙基溴的制备
按照上面制备15所述制备标题产物，只是在这里用(3′R)-3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕丙醇代替(3′S)-3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕丙醇。
方法A制备1-甲基-2-羟甲基-1H-吲哚
在氩气保护下往950ml四氢呋喃中另氢化铝锂(18.40g，0.49mol)。将得到的混合物放在冰浴上。等份数量1-甲基吲哚-2-羧酸(84.92g，0.49mol)溶于475ml无水四氢呋喃中，然后缓慢加到氢化铝锂混合物中，历时约40-45分钟。
除去圆底烧瓶周围的冰，往冰浴锅中加温水升高反应温度。然后将反应混合物室温搅拌60-90分钟。反应进程用薄层色谱监测。
一旦反应进行充分就将反应容器放到冰浴上，然后将20ml水缓慢加到反应混合物中。然后顺次往里加20ml 5N氢氧化钠溶液，然后加60ml水。有机层用CELITETM过滤，然后用无水硫酸钠干燥。减压除去有机溶剂，得到白色固体。
然后将白色固体溶到甲苯中加热回流。混合物冷至室温，然后放置在冰箱中过夜。收集灰白色结晶，用冷甲苯洗，然后在真空炉中干燥。产量63.65g(81.4％)。FDMS 161。元素分析C10H11NO理论值C，74.51；H，6.88；N，8.69.实测值C，74.73；H，6.90；N，8.76.1-甲基-2-(4-氯苯氧甲基)-1H-吲哚的制备
在1升的圆底烧瓶中充氮气并装入氢化钠(9.28g，60％氢化钠的矿物油溶液，0.232mol)和N，N-二甲基甲酰胺(211ml)。往该混合物中缓慢加入1-甲基-2-羟甲基-1H-吲哚(34.0g，0.211mol)与100ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液。加样过程中轻度放热。反应混合物室温搅拌约3小时。
往上面的反应混合物中加1-氯-4-氟苯(30.29g，0.232mmol)，得到的混合物然后加热至80℃，并保持该温度过夜。该反应进程用薄层色谱跟踪。使反应混合物冷却。反应混合物然后倾入大约1升水中，搅拌约1小时。滤去固体，用水洗。
期待的产品用苯重结晶，真空除去溶剂。
IR、NMR和UV与期待的标题产物相符。FDMS 271(M+)。元素分析C16H14ClNO理论值C，70.72；H，5.19；N，5.15.实测值C，70.98；H，5.18；N，5.37.1-甲基-2-(4-氯苯氧甲基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)甲基-1H-吲哚(实施例14)的制备
在氮气保护下将4-甲基哌啶(0.109ml，0.09g，0.92mmol)溶入210ml乙酸乙酯中，然后加到圆底烧瓶中，该圆底烧瓶放入冰浴。加入浓盐酸(0.084ml)，反应混合物移去冰浴。往该反应混合物中加甲醛(0.304g，1.01mmol)、乙酸钠(0.113g，1.38mmol)，和1-甲基-2-(4-氯苯氧甲基)-1 H-吲哚(0.250g，0.92mmol)。得到混合物然后加热回流过夜。反应进程用薄层色谱跟踪。
减压除去溶剂。固体溶入二氯甲烷中。减压除去溶剂。期待的产物用乙酸乙酯重结晶。期待的产物再用色谱纯化。NMR与预定的标题化合物的结构相符。FDMS 382元素分析C23H27ClN2O理论值C，72.14；H，7.11；N，7.31.实测值C，72.33；H，7.22；N，7.47.
方法B1-甲基-2-(4-氯苯氧甲基)-3-〔2-〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕-1，2-草酰基〕-1H-吲哚(实施例106)的制备
氩气保护下将1-甲基-2-(4-氯苯氧甲基)-1H-吲哚(0.30g，1.10mmol)溶于2.0ml四氢呋喃并装入圆底烧瓶中。往该溶液中加草酰氯(0.294g，2.32mmol)。混合物室温搅拌大约45分钟。减压蒸去溶剂，得棕黑色油状物。
将该棕色油状物溶入2.0ml无水四氢呋喃并加入4-(哌啶-1-基)哌啶(1.07g，6.38mmol)与约10ml无水四氢呋喃的溶液。反应混合物室温搅拌大约30分钟。反应进程用薄层色谱跟踪。
滤去固体，滤液减压蒸去溶剂。残留物溶入二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗，然后用1N盐酸萃取3次。
来自上面萃取的水层合并后用1N氢氧化钠碱化，然后用二氯甲烷萃取3次。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。期待的标题产物用径向色谱纯化。NMR和IR与预期的标题化合物结构相符。FDMS(M+)493元素分析C28H32ClN3O3理论值C，68.07；H，6.53；N，8.51.实测值C，67.97；H，6.66；N，8.27.1-甲基-2-(4-氯苯氧甲基)-3-〔4-(苯基)哌嗪-1-基〕甲基-1H-吲哚(实施例20)的制备
在氮气保护下，在圆底烧瓶中将苯基哌嗪(0.149g，0.920mmol)溶入2.0ml二氯乙烷。反应容器放入冰浴中。加入浓盐酸(0.084ml，1.01mmol)，反应容器移去冰浴。然后加入多聚甲醛(0.304g，1.01mmol)和乙酸钠(0.113g，0.920mmol)，接着加1-甲基-2-(4-氯苯氧甲基)-1H-吲哚(0.250g，0.920mmol)。反应混合物然后加热回流约6小时。用薄层色谱跟踪反应。反应混合物然后室温搅拌大约3天。
减压蒸去溶剂，残留物在乙酸乙酯和10％碳酸钾溶液之间分配。有机层用水洗，接着用1.0N盐酸洗。酸水层用10％碳酸钾溶液碱化。将有机组份经过无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。
期待的产物用乙酸乙酯重结晶。NMR与期待的标题化合物结构相符。FDMS 445(M+)元素分析C27H28ClN3O理论值C，72.71；H，6.33；N，9.42.实测值C，73.00；H，6.41；N，9.51.
方法C11-甲基-2-(4-氯苯氧甲基)-3-〔2-氯-1，2-乙二酰〕-1H-吲哚的制备
在氮气保护下在圆底烧瓶中将1-甲基-2-(4-氯苯氧甲基)-1H-吲哚(1.00g，3.68mmol)溶于7.0ml乙醚。往该溶液中加草酰氯(0.981g，7.73mmol)。反应混合物室温搅拌60分钟。反应进程用薄层色谱跟踪。倾去溶剂，结晶用冷乙醚洗5次。合并溶剂和淋洗液，放冰箱中冷冻3天。收集结晶，在真空炉中干燥，得1.15g(86.3％)期待的标题产物。1-甲基-2-(4-氯苯氧甲基)-3-〔2-(4-甲基哌啶-1-基)-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚(实施例102)的制备
在氮气保护下将圆底烧瓶放入冰浴中，在该烧瓶中将4-甲基哌啶(0.490ml，0.411g，4.14mmol)溶入3.0ml无水四氢呋喃。往该反应混合物中加1-甲基-2-(4-氯苯氧甲基)-3-〔2-氯-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚(0.500g，1.39mmol)，得到的混合物室温搅拌过夜。反应进程用薄层色谱监测。
减压蒸去溶剂，残留物在二氯甲烷和1.0N氢氧化钠之间分配。有机层用1.0N硫酸洗，接着用饱和食盐水洗。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。期待的标题产物用乙酸乙酯重结晶。NMR和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 425(M+)元素分析C24H25ClN2O3理论值C，67.84；H，5.93；N，6.59.实测值C，68.04；H，5.85；N，6.74.
方法C22-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-羟基-1-[[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基]甲基]-1H-吲哚(实施例77)
在氮气保护下往圆底烧瓶中装入1-甲基-2-(4-氯苯氧甲基)-3-〔2-〔4-(哌啶-1-基)-哌啶-1-基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚(0.1414g，0.282mmol)和2.8ml变性乙醇。往该混合物中加硼氢化钠(0.1064g，1.69mmol)。将反应物混合物室温搅拌过夜。反应进程用薄层色谱监测。
蒸去溶剂，残留物在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲烷洗2次。合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的标题产物用色谱进一步纯化。NMR与预期的标题产物结构相符。FDMS 495(M+)元素分析C28H34ClN3O3理论值C，67.80；H，6.91；N，8.47.实测值C，67.86；H，6.90；N，8.45.
方法D吲哚-2-羧酸甲酯的制备
吲哚-2-羧酸(47.0g，292mmol)溶解在200ml甲醇中。往该溶液中加6ml浓硫酸。混合物加热回流，并保持回流约16小时。反应混合物冷至室温，滤去固体，然后用200ml甲醇洗。将结晶在真空中干燥，得39.5g(77％)期待的标题产物，为白色针状结晶。得到的分析数据与预期的标题化合物的结构相符。
1-〔2-(1-三苯甲基哌啶-4-基)乙基〕吲哚-2-羧酸甲酯的制备
在氩气保护下将吲哚-2-羧酸甲酯(1.50g，8.56mmol)溶在8.6mlN，N-二甲基甲酰胺中。将溶液放入冰浴，加氢化钠(0.377g，9.42mmol)得到的混合物在冰浴上搅拌20分钟，然后使升至室温。反应混合物室温搅拌90分钟然再放入冰浴。
按制备15制得的碘代2-(1-三苯甲基哌啶-4-基)乙烷(4.53g，9.42mmol)溶入15ml N，N-二甲基甲酰胺后加到上面的反应混合物中，并在冰浴中搅拌大约3天。反应混合物倾到水中，过滤收集固体。固体溶入二氯甲烷，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得4.98g(＞99％)期待的标题产物，为黄白泡泡糖。分析数据与预期的结构相符。
1-〔3-(1-三苯甲基哌啶-3-基)丙基〕吲哚-2-羧酸甲酯的制备
在氩气保护下将吲哚-2-羧酸甲酯(1.00g，5.71mmol)溶入5.7mlN，N-二甲基甲酰胺中。该溶液置冰浴中冷却并加氢化钠(0.251g，60％的溶液，6.28mmol)。混合物在冰浴中搅拌20分钟，然后升温至室温。反应混合物室温搅拌60分钟，然后再置冰浴中冷却。
将碘代3-(1-三苯甲基哌啶-3-基)丙烷(3.11g，6.28mmol)溶入8ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后加到上面的反应混合物中，在冰浴中搅拌过夜。反应混合物倾到水中，过滤收集固体。将固体溶入二氯甲烷中，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得3.38g(＞99％)期待的目标产物。分析数据与预期的标题化合物的结构相符。
2-羟甲基-1-〔2-(1-三苯甲基哌啶-4-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
在氩气保护下将氢化锂铝(0.325g，8.56mmol)溶入8.6ml无水四氢呋喃中。溶液置冰浴中冷却，往里加1-〔2-(1-三苯甲基哌啶-4-基)乙基〕吲哚-2-羧酸甲酯(4.68g，8.52mmol)与大约10ml无水四氢呋喃的溶液。混合物室温搅拌过夜。
往反应混合物中小心地加0.35ml水，接着加0.35ml 5.0N氢氧化钠水溶液，然后加1.0ml水。滤去固体，滤液减压浓缩，除去溶剂。残留物溶入二氯甲烷。含期待的产物的二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂后得3.96g(92.4％)泡泡糖样标题产物。
得到的分析数据与预期的标题化合物结构相符。
2-羟甲基-1-〔3-(1-三苯甲基哌啶-3-基)丙基〕-1H-吲哚的制备
在氩气保护下将1-〔3-(1-三苯甲基哌啶-3-基)丙基〕吲哚-2-羧酸甲酯(3.38g，6.23mmol)溶于3.1ml无水四氢呋喃中。然后将反应容器放入冰浴，加入氢化锂铝(0.236g，6.23mmol)。反应混合物在冰浴中搅拌大约10分钟，然后在室温搅拌过夜。反应进程用薄层色谱跟踪。
往反应混合物中加0.24ml水，接着加0.24ml 0.5N氢氧化钠，再加0.72ml水。残留物溶入二氯甲烷。含期待产物的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得2.89g(90.1％)泡泡糖样标题产物。得到的分析数据与预期的标题化合物的结构相符。
2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔2-(1-三苯甲基哌啶-4-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
在氩气保护下将2-羟甲基-1-〔2-(1-三苯甲基哌啶-4-基)乙基〕-1H-吲哚(3.91g，7.81mmol)溶在大约10ml N，N-二甲基甲酰胺中。生成的溶液置冰浴中，加氢化钠(0.468g，11.71mmol)，混合物室温搅拌大约30分钟。往反应混合物中加1-氯-4-氟苯(0.915ml，1.12g，8.59mmol)，得到的混合物室温避光搅拌大约4天。
反应混合物倾入冰水中，过滤收集固体。水洗之后，固体在真空炉中干燥。预期的产物用乙酸乙酯重结晶，用冷乙酸乙酯洗，产量为2.62g(54.9％)。得到的分析数据与预期的标题化合物的结构相符。
2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(1-三苯甲基哌啶-3-基)丙基〕-1H-吲哚的制备
在氩气保护下将2-羟甲基-1-〔3-(1-三苯甲基哌啶-3-基)丙基〕-1H-吲哚(2.89g，5.61mmol)溶入大约11.2ml N，N-二甲基甲酰胺中。生成的溶液然后放到冰浴中，加氢化钠(0.247g，在矿物油中60％的悬浮液，6.18mmol)，混合物室温搅拌60分钟。往该反应混合物中加1-氯-4-氟苯(0.658ml，0.807g，6.18mmol)，混合物室温搅拌过夜。反应混合物加热至80℃，保温约8小时。反应混合物冷至室温，并于室温搅拌过夜。再加入另外1/2当量氢化钠，反应混合物再于室温搅拌过夜。再加入另外1/2当量1-氯-4-氟苯，反应混合物加热至80℃。
将反应混合物倾入冰水中，然后在二氯甲烷和饱和食盐水之间分配。水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。期待的产物再用色谱纯化，得1.0g(29％)标题产物。得到的分析数据与预期的标题化合物的结构相符。
2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔2-(哌啶-4-基)乙基〕-1H-吲哚(实施例137)的制备
在氩气保护下钭2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔2-(1-三苯甲基哌啶-4-基)乙基〕-1H-吲哚溶入7.0ml二氯甲烷。溶液置冰浴中并加甲酸(0.3383g)。反应混合物知冰浴中搅拌大约5小时。反应进程用色谱跟踪。
反应混合物在二氯甲烷和1.0N氢氧化钠之间分配。水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得泡泡状物。期待的产物再用色谱纯化，得0.1864g(68.7％)产物。NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 368(M+)元素分析C22H25ClN2O理论值C，71.63；H，6.83；N，7.59.实测值C，71.66；H，6.86；N，7.87.
2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(哌啶-3-基)丙基〕-1H-吲哚(实施例139)的制备
按照制备2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔2-(哌啶-4-基)乙基〕-1H-吲哚的方法制备标题化合物，只是这里使用等摩尔2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(1-三苯甲基哌啶-3-基)丙基〕-1H-吲哚代替2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔2-(1-三苯甲基哌啶-4-基)乙基〕-1H-吲哚。
NMR与预期的标题化合物的结构相符。色谱方法证实产物为高纯度的单一化合物。
方法E3-溴-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(1-三苯甲基哌啶-3-基)丙基〕-1H-吲哚的制备
在氩气保护下在圆底烧瓶中将2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(1-三苯甲基哌啶-3-基)丙基〕-1H-吲哚(0.992g，1.59mmol)溶于4.0ml无水四氢呋喃中。反应容器放入冰浴中，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(0.282g，1.587mmol，新重结晶)与4.0ml四氢呋喃的溶液。反应混合物于冰浴中搅拌大约3小时。
反应混合物倾入含2.5g硫酸钠的水中，水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得0.26g(23％)期待的化合物。蒸去母液中的溶剂，残留物用乙酸乙酯和己烷重结晶，又得到0.65g(58％)期待的产物。得到的分析数据与预期的标题化合物的结构相符。
(RS)-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(1-三苯甲基哌啶-3-基)丙基〕-3-[[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙酰基]-1H-吲哚的制备
在氩气保护下，在圆底烧瓶中将3-溴-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(1-三苯甲基哌啶-3-基)丙基〕-1H-吲哚(0.225g，0.319mmol)溶解在无水四氢呋喃中。将反应容器放到干冰/丙酮浴中。往该溶液中滴加叔丁基锂(0.64mmol)溶液。反应混合物在干冰/丙酮浴中搅拌35分钟。
往反应混合物中加已经溶解在2.0ml四氢呋喃中的Weinreb酰胺N-甲基-N-甲氧基-〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕乙酰胺(0.0903g，0.335mmol)，在干冰/丙酮浴中冷却。反应混合物搅拌大约2小时，然后倾入饱和氯化铵水溶液中。水层用二氯甲烷萃取2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的标题产物再用色谱。分析数据与预期的标题化合物的结构相符。
(RS)-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(哌啶-3-基)丙基〕-3-[[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙酰基]-1H-吲哚(实施例70)的制备
在氩气保护下将(RS)-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(1-三苯甲基哌啶-3-基)丙基〕-3-[[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙酰基]-1H-吲哚(0.0162g，0.0194mmol)溶入0.2ml二氯甲烷中。反应容器置入冰浴中，缓慢加入甲酸(0.073ml，0.194mmol)。反应混合物在冰浴上搅拌大约1小时。反应进程用薄层色谱跟踪。反应混合物然后再室温搅拌2小时，然后再加5.0当量甲酸，室温搅拌。
反应混合物在1.0N氢氧化钠和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机，无水硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂。NMR与预期的化合物的结构相符。高分辨质谱(M+1)for C35H48ClN4O2理论值591.3476实测值591.3476
方法F2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-羟基-2(哌啶-1-基)乙基〕-1H-吲哚的制备(实施例47)
在氩气保护下在圆底烧瓶中将2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-(哌啶-1-基)-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚(实施例100)(0.203g，0.493mmol)溶入2.0ml无水四氢呋喃。加入氢化锂铝(3.0ml，1.0M的四氢呋喃溶液)。反应混合物加热回流约4小时。反应进程用薄层色谱跟踪。
反应混合物冷至室温，加入10ml 1∶1四氢呋喃∶甲醇溶液。往该混合物中加5ml饱和Rochelle′s盐溶液。减压蒸去溶剂。
残留物在二氯甲烷和饱和Rochelle′s盐溶液之间分配。有机层用水和饱和食盐水洗。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。
期待的产物再用色谱纯化，得0.1112g(56.9％)。NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 398(M+)元素分析C23H27ClN2O2理论值C，69.25；H，6.82；N，7.02.实测值C，69.51；H，6.86；N，6.81.
方法G2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-羟基-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基〕-1H-吲哚(实施例48)和2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基〕-1H-吲哚(实施例33)的制备
在氮气保护下将2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-(哌啶-1-基)-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚(实施例100)(0.305g，0.824mmol)装入圆底烧瓶中。缓慢往里加入硼烷-四氢呋喃络合物(4.12ml 1.0M硼烷的THF溶液，4.12mmol)，混合物搅拌大约30分钟。用薄层色谱跟踪反应。反应混合物总共搅拌1小时，然后用甲醇淬火。
往反应混合物中加乙醇，碳酸钠和氟化铯，混合物加热回流过夜。反应物混合物在10％碳酸钠二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷萃取2次以上。合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的产物再用径向色谱纯化。得到2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基〕-1H-吲哚(实施例33)。NMR与预期的标题产物的结构相符。FDMS 396(M+)元素分析C24H29ClN2O理论值C，72.62；H，7.36；N，7.06.实测值C，72.40；H，7.35；N，7.25.2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-羟基-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基〕-1H-吲哚(实施例48)NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 412(M+)元素分析C24H29ClN2O2理论值C，69.80；H，7.08；N，6.78.实测值C，70.02；H，7.13；N，7.00.
2-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-羟基-2-〔N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基〕乙基〕-1H-吲哚(实施例54)和2-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基〕乙基〕-1H-吲哚(实施例38)
在氮气保护下将2-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚(0.3349g，0.686mmol)放入圆底烧瓶，然后将该圆底烧瓶放入冰浴中。缓慢加入硼烷-四氢呋喃络合物(4.11ml，1.0M硼烷的四氢呋喃溶液，4.11mmol)，移去冰浴。用薄层色谱跟踪反应进程。反应混合物搅拌大约1小时，然后加入0.33ml 1∶1四氢呋喃∶甲醇溶液。加氢氧化钠(1.74ml 5.0N溶液)，混合物加热回流过夜。
水层用四氢呋喃萃取2次以上。合并有机层，用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的产物再用径向色谱纯化。得到2-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基〕乙基〕-1H-吲哚(实施例38)。NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 459(M+)元素分析C25H31Cl2N3O理论值C，65.21；H，6.79；N，9.13.实测值C，65.07；H，6.85；N，9.06.得2-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-羟基-2-〔N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基〕乙基〕-1H-吲哚(实施例54)NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 475(M+)元素分析C25H31Cl2N3O2理论值C，63.02；H，6.55；N，8.82.实测值C，63.43；H，6.88；N，8.92.
2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔(3-二甲氨基丙基)氨基〕乙基〕-1 H-吲哚(实施例30)和2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔〔3-(二甲氨基)丙基氨基〕羰基〕甲基〕-1H-吲哚(实施例76)的制备
在氮气保护下往圆底烧瓶的2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔3-(二甲氨基)丙氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚(0.529g，1.24mmol)中加硼烷-四氢呋喃(7.42ml，1.0MTHF溶液，7.42mmol)。反应混合物室温搅拌大约1小时。用薄层色谱跟踪反应进程。加1∶1四氢呋喃∶甲醇溶液终止反应。
蒸去溶剂，残留物溶入乙醇(8ml)、碳酸钠(2.62g，24.72mmol)和氟化铯(2.88g，18.94mmol)的混合物中。反应混合物加热回流，并保持回流温度过夜。
反应混合物在二氯甲烷和10％硫酸氢钠溶液之间分配。水层用二氯甲烷溶液萃取2次。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的产物再用色谱纯化。
得2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔(3-二甲氨基丙基)氨基〕乙基〕-1H-吲哚(实施例30)，NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 399(M+)元素分析C23H30ClN3O理论值C，69.07；H，7.56；N，10.51.实测值C，69.23；H，7.79；N，10.52.
2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔〔3-(二甲氨基)丙基氨基〕羰基〕甲基〕-1H-吲哚(实施例76)，NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS·413(M+)元素分析C23H28ClN3O2理论值C，66.74；H，6.82；N，10.15.实测值C，66.89；H，6.96；N，10.11.
方法H3-溴-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚的制备
在氩气保护下往圆底烧瓶中将2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚(5.0g，18.40mmol)溶于46ml四氢呋喃。往该溶液中加N-溴代丁二酰亚胺(3.28g，18.4mmol，新重结晶)与46ml四氢呋喃的溶液。反应混合物在冰浴上搅拌大约3.5小时，然后将反应混合物倾入约500ml含有5.0g硫酸钠的水中。
水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，先用饱和碳酸氢钠溶液洗，后用饱和食盐水洗。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。
期待的产物用乙酸乙酯重结晶。产量5.36g(83.1％)。得到的分析数据与预期的标题化合物的结果相符。
2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-[[2-(1-三苯甲基哌啶-4-基)乙基]羰基]-1H-吲哚的制备
在氩气保护下，在圆底烧瓶中将3-溴-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚(0.500g，1.426mmol)溶于3.0ml四氢呋喃。反应容器放在干冰/丙酮浴中。往该溶液中加叔丁基锂(1.68ml，2.85mmol)和Weinreb酰胺，N-甲基-N-甲氧基-〔2-(1-三苯甲基哌啶-4-基)乙基〕乙酰胺(0.631g，1.426mmol)的溶液。得到的混合物在干冰/丙酮浴上搅拌大约30分钟，然后在甲醇/干冰浴上搅拌30分钟。用薄层色谱跟踪反应进程。
反应混合物倾到饱和氯化铵溶液中。水层用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的标题产物再用色谱纯化，然后乙酸乙酯重结晶。得到的分析数据与预期的标题化合物的结构相符。
2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-[[2-(哌啶-4-基)乙基]羰基]-1H-吲哚的制备(实施例67)
在氩气保护下，将2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-[[2-(1-三苯甲基哌啶-4-基)乙基]羰基]-1H-吲哚(0.2723g，0.417mmol)溶在2.1ml二氯甲烷中。往该溶液中加甲酸(0.079ml，0.096g，2.084mmol)，混合物室温搅拌大约2.5小时。反应进程用薄层色谱跟踪。
反应混合物在二氯甲烷和1.0N氢氧化钠之间分配。水层用二氯甲烷萃取次。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到期待的标题产物。NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 411(M+)元素分析C24H27ClN2O2理论值C，70.15；H，6.62；N，6.82.实测值C，69.87；H，6.54；N，6.79.
方法I2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-羧基-1H-吲哚的制备
在氩气保护下将2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-羧基-1H-吲哚(0.500g，1.426mmol)溶于1 4.3ml无水四氢呋喃中。反应容器置干冰/丙酮浴中。往该溶液中滴加叔丁基锂(1.72ml，1.7M的戊烷溶液，2.92mmol)。得到的混合物于干冰/丙酮浴上搅拌大约15分钟。往反应混合物中通大约10分钟二氧化碳，反应混合物再搅拌10分钟。反应容器放在甲醇/干冰浴中，再往反应混合物中通大约10分钟二氧化碳。
反应物混合物升温至室温，然后倾到100ml加了大约50g干冰的1.0N盐酸中。得到的混合物搅拌大约30分钟。过滤收集固体。期待的产物用二氯甲烷研磨。产量0.37g(82％)元素分析C17H14ClNO3理论值C，64.67；H，4.47；N，4.44.实测值C，64.84；H，4.60；N，4.54.2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-[[N，N-双(3-二甲氨基丙基)氨基]羰基]-1H-吲哚的制备(实施例58)
在氩气保护下将2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-羧基-1H-吲哚(0.100g，0.317mmol)溶在3.2ml N，N-二甲基甲酰胺中。往该溶液中加N，N-双(3-二甲氨基丙基)胺(0.074ml，0.0623g，0.332mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.091g，0.475mmol)和羟苯苯并三唑(0.0642g，0.475mmol)。得到的混合物加热6小时，然后室温搅拌过夜。反应进程用薄层色谱跟踪。
反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的产物再用径向色谱纯化。NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 483(M-1)FABMS 485(M+1)元素分析C27H37ClN4O2理论值C，66.86；H，7.69；N，11.55.实测值C，66.91；H，7.54；N，11.69.
方法J2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-[[2-[1-[3-(1-三苯甲基哌啶-3-基)丙基]哌啶-4-基]]乙基]羰基]-1H-吲哚的制备(实施例69B)
在氮气保护下将2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-[[(哌啶-4-基)乙基]羰基]-1H-吲哚(0.091g，0.222mmol)、碘代3-(1-三苯甲基哌啶-3-基)丙烷(0.110g，0.2224mmol)，碳酸钾(0.0450g，0.3255mmol)及1.ml无水N，N-二甲基甲酰胺装入10ml圆底烧瓶中。混合物搅拌过夜，然后倾入冰水中。过滤收集固体并用冷水洗。将固体溶入二氯甲烷中，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。期待的产物再用色谱纯化。产量0.1166g(67.3％)。FDMS 779(M+2)元素分析C51H56ClN3O2理论值C，78.69；H，7.25；N，5.40.实测值C，78.92；H，7.41；N，5.27.2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-[[2-[1-[3-(哌啶-3-基)丙基]哌啶-4-基]]乙基]羰基]-1H-吲哚的制备(实施例69C)
在氮气保护下，在圆底烧瓶中将2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-[[2-[1-[3-(1-三苯甲基哌啶-3-基)丙基]哌啶-4-基]]乙基]羰基]-1H-吲哚(0.1006g，0.1292mmol)溶在0.6ml二氯甲烷中。往该溶液中加甲酸(0.0244ml，0.0297g，0.646mmol)。得到的混合物室温避光搅拌数小时。反应进程用薄层色谱跟踪。
反应混合物在二氯甲烷和1.0N氢氧化钠之间分配。水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的标题产物再用径向色谱纯化。NMR(CDCl3)与预期的标题产物的结构相符。FDMS 536(M+1)元素分析C32H42ClN3O2理论值C，71.69；H，7.90；N，7.84.实测值C，71.45；H，7.85；N，7.61.
方法K2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-甲酰基-1H-吲哚的制备(实施例236)
在氮气保护下，将0.63ml无水N，N-二甲基甲酰胺装入圆底烧瓶中。反应容器放到-20℃的外浴中，然后小心地加三氯氧磷(0.187ml，0.310g，2.02mmol)。反应混合物在冰浴上搅拌大约20分钟，然后加2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚(0.50g，1.84mmol)与3.4ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液。得到的混合物室温搅拌大约90分钟。反应混合物在油浴上加热至55℃并在该温度下保温大约1小时。使反应混合物冷至室温，然后倾到水中。加氢氧化钠(10ml，5.0N溶液)并加热回流。反应混合物放冷，过滤收集固体。NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 299(M+)元素分析C17H14ClNO2理论值C，68.12；H，4.71；N，4.67.实测值C，67.90；H，4.66；N，4.76.2-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-羟基-2-(甲氧羰基)乙基〕-1H-吲哚的制备(实施例55)
在氮气保护下将6.7ml无水四氢呋喃装入圆底烧瓶。往瓶中加二异丙胺(0.196ml，0.1417g，1.401mmol)，反应容器放入冰浴。往该混合物中缓慢加正丁基锂(0.88ml，1.6M的己烷溶液，1.401mmol)，反应混合物在冰浴中搅拌大约15分钟。反应混合物置于干冰/丙酮浴中，加入乙酸甲酯，并在干冰/丙酮浴中搅拌15分钟。将原料醛溶于总量7.0ml四氢呋喃中，得到的溶液加到反应瓶中，反应混合物在干冰/丙酮浴上再搅拌1小时，然后放在冰浴中搅拌大约30分钟。反应混合物倾入氯化铵溶液(32g与100ml冰配成)中。水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的标题产物再用径向色谱纯化。NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 373(M+)元素分析C20H20ClNO4理论值C，64.26；H，5.39；N，3.75.实测值C，64.55；H，5.23；N，3.79.3-{2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚-3-基}丙-2-烯酸的制备
在氮气保护下将2-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-羟基-2-(甲氧羰基)乙基〕-1H-吲哚的制备(实施例55)(0.149g，0.398mmol)和6.11ml无水四氢呋喃加到圆底烧瓶中。往该溶液中加1.22ml 2.0N氢氧化锂溶液，得到的混合物室温搅拌大约2小时。减压蒸去溶剂，残留物在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。期待的标题产物用乙醚研磨。分析数据与预期的化合物的结构相符。
2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-[[4-(二甲氨基)哌啶-1-基〕羰基]乙烯基]-1H-吲哚的制备(实施例44)
在氮气保护下将二甲氨基哌啶溶入3.0ml二氯甲烷中。往该溶液中加3-{2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚-3-基}丙-2-烯酸(0.050g，0.146mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0356g，0.278mmol)。混合物室温搅拌过夜。
反应混合物在饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷溶液之间分配。水层用1.0N氢氧化钠碱化，用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用1.0N盐酸洗，然后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的目标产物再用径向色谱纯化。NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。高分辨质谱for C26H30ClN3O2理论值452.2105实测值452.2099方法L2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(甲氧羰基)乙基〕-1H-吲哚的制备
在圆底烧瓶中装入10％活性钯/碳(0.150g)、20ml N，N-二甲基甲酰胺和2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(甲氧羰基)乙烯基〕-1H-吲哚(1.44g，4.22mmol)。反应容器在氢气下放置2小时后。反应混合物通过CELITETM层，然后在水和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的产物再用色谱纯化。
3-{2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚-3-基}丙酸的制备
在氮气保护下，在圆底烧瓶中将2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(甲氧羰基)乙基〕-1H-吲哚(0.275g，0.771mmol)溶入8ml无水四氢呋喃中。往该溶液中加4.0ml 2.0N氢氧化锂溶液。反应混合物室温搅拌过夜。反应进程用薄层色谱跟踪。
减压蒸去溶剂，残留物在二氯甲烷和5％柠檬酸之间分配。水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得期待的标题产物。产量0.2984g(＞99％)。
2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-[[4-(二甲氨基)哌啶-1-基〕羰基]乙基]-1H-吲哚的制备(实施例43)
在氮气保护下将3-{2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚-3-基}丙酸(0.286g，0.832mmol)溶在6ml无水四氢呋喃中。往该溶液中加1，1′-羰二咪唑(0.141g，0.874mmol)，混合物室温搅拌大约2小时。反应混合物进程用薄层色谱跟踪。反应混合物加热至65℃，并在65℃保温35分钟。往该反应混合物中加二甲氨基哌啶(0.11g，0.874mmol)与大约3.6ml四氢呋喃的溶液。该混合物搅拌过夜。
反应混合物加热至60℃，并在60℃保温大约30分钟。减压蒸去溶剂，残留物在二氯甲烷和水之间分配。水层再用二氯甲烷萃取。合并有机层，用水洗2次。饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的标题产物用色谱再纯化。NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 453(M+)元素分析C26H32ClN3O2理论值C，68.78；H，7.10；N，9.26.实测值C，68.74；H，7.04；N，9.38.
方法M2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔3-〔4-(N，N-二甲氨基)哌啶-1-基〕丙基〕-1H-吲哚的制备(实施例41)
在氮气保护下，将2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-[[4-(二甲氨基)哌啶-1-基〕羰基]乙基]-1H-吲哚(0.194g，0.428mmol)装入圆底烧瓶。烧瓶置冰浴中，加入甲硼烷-四氢呋喃络合物(1.71ml，1.0M的THF溶液，1.71mmol)。反应混合物移出冰浴，室温搅拌大约90分钟。反应进程用薄层色谱跟踪。加1∶1四氢呋喃∶甲醇溶液(共0.20ml)，接着加2.0ml 5.0N氢氧化钠。
得到的混合物回流过夜。蒸去溶剂，残留物在水和二氯甲烷之间分配。有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 440(M+1)元素分析C26H34ClN3O理论值C，70.97；H，7.79；N，9.55.实测值C，70.73；H，7.65；N，9.44.
方法N2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔3-(哌啶-3-基)丙基〕-1H-吲哚(实施例42)和1，2-二甲基-3-〔3-(哌啶-3-基)丙基〕-1H-吲哚(实施例237)的制备
在氮气保护下，将2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔3-(哌啶-3-基)丙酰基〕-1H-吲哚(0.0737g，0.1793mmol)溶在1.8ml二氧六环中，加入甲硼烷-二甲硫醚络合物(0.108ml，1.07mmol)。混合物室温搅拌过夜。反应进程用薄层色谱跟踪。加1∶1四氢呋喃∶水混合溶剂(0.3ml)及1.5ml 5.0N氢氧化钠。反应混合物加热至85℃并在85℃保温过夜，然后快速升至225℃。
减压蒸去溶剂，残留物在二氯甲烷和1.0N氢氧化钠之间分配。有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的标题产物再用色谱纯化。得到的分析数据与预期的标题化合物的结构相称(见后面的实施例42和237)。2，4-二氯-1-乙炔基苯的制备
在氮气保护下，在500ml圆底烧瓶中将2，4-二氯碘苯(3ml，22.1mmol)、三乙胺(6.16ml，44.2mmol)和(三甲基硅基)乙炔(3.21ml，22.1mmol)与乙腈(6.16ml，44.2mmol)混合。往混合物中通10分钟氮气。往该混合物中加氯化双(三苯基膦)钯(II)(775mg，1.10mmol)和碘化亚酮(105mg，0.552mmol)，混合物回流4小时。反应进程用薄层色谱跟踪。反应混合物冷至环境温度，蒸发，得到油状产物。
残留物溶入甲醇(50ml)和四氢呋喃(150ml)，加固体碳酸钾(30.54g，0.221mol)。混合物在环境温度搅拌19小时。反应进程用薄层色谱跟踪。反应混合物在1M碳酸钾和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯反萃取2次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得2.6g期待的标题产物。NMR与预期的标题化合物的结构相符。2，4-二氯-1-(2-溴乙烯-1-基)苯的制备
在氮气保护下，在100ml圆底烧瓶中将甲硼烷四氢呋喃络合物(1M的四氢呋喃溶液，4.8ml，4.82mmol)冷至0℃。往该络合物中滴加2-甲基丙-2-烯(1.02ml，9.65mmol)，混合物缓慢升温至环境温度，并在环境温度下搅拌1小时。反应混合物用六甲基磷酰胺(5ml)、四氢呋喃(5ml)、溴化铜(2.15g，9.65mmol)和乙酸铜(3.85g，19.3mmol)稀释，接着加水(86μl，4.82mol)。得到的混合物于环境温度搅拌6小时。反应进程用薄层色谱跟踪。反应混合物用饱和食盐水稀释，用乙醚萃取2次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。残留物再用液相色谱纯化。产量426mg。NMR与预期的标题化合物的结构相符。4-羟基-N-异丙基丁胺的制备
往4-氨基丁醇(2.0mg，22.4mmol)与110ml二氯乙烷的溶液中加丙酮(3.3ml，44.8mmol)、乙酸(5当量)和乙酰氧基硼氢化钠(11.9g，56.09mmol)。该浑浊的混合物在环境温度下搅拌大约18小时。用饱和碳酸氢钠溶液终止反应。加氢氧化钠(1M)调pH至大约10。水层用异丙醇和二氯甲烷(1∶3)的混合物萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。期待的中间体用球至球蒸馏纯化，得到1.4g清亮的油。的话，用3∶1甲苯∶丁醇萃取水层，可以回收产物。N-(叔丁氧羰基)-4-羟基-N-异丙基丁胺的制备
4-羟基-N-异丙基丁胺(3.0g，22.8mmol)与二氧六环∶水∶1N氢氧化钠(91ml∶28ml∶28ml)的混合溶剂配成的溶液与二(叔丁氧羰基)乙醚(4.98g，22.8mmol)反应。浑浊的反应混合物搅拌5小时。反应混合物用二氯甲烷萃取。有机相干燥，过滤、浓缩。期待的标题产物再用高效液相色谱纯化，得2.6g(49％)无色油状物。2-氟-5-氯苯甲醛的制备
在二异丙胺(5.79ml，41.3mmol)与5ml四氢呋喃中混合制备二异丙氨基锂。将混合物冷至-78℃，用正丁基锂处理时保持温度不升至超出64℃。悬浮液搅拌45分钟后，加入剩余的四氢呋喃(70ml)，然后滴加4-氯氟苯(4.0ml，37.6mmol)。45分钟后，滴加N，N-二甲基甲酰胺。反应混合物再搅拌10分钟，然后用乙酸(6ml)终止反应，再加水(100ml)。将冷混合物转移到分液漏斗中，用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤。减压除去溶剂。残留物再用高效液相色谱纯化，得4.00g白色固体，mp 41-43℃。2-氟-5-甲基苄醇的制备
2-氟-5-甲基苯甲醛(1.80g，12.3mmol)与3∶1四氢呋喃∶甲醇(共82ml)的溶液于0℃与硼氢化钠(0.93g，24.6mmol)反应。反应混合物缓慢升至环境温度，搅拌大约3小时。用水终止反应，转入分液漏斗，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物再用高效液相色谱纯化，得1.3g(76％)清亮的油状产物。2-氟-5-氯苄醇的制备
按照上面制备2-氟-5-甲基苄醇的方法制备标题中间体，这里用等摩尔2-氟-5-氯苯甲醛代替2-氟-5-甲基苯甲醛。产量2.16g(86％)，为清亮的油状物。2-氟-5-氯溴苄的制备
2-氟-5-氯氯苄(1.28g，7.97mmol)与乙醚(26ml)的溶液与三苯基膦(2.72g，10.36mmol)反应，接着加四溴化碳(3.44g，10.36mmol)。得到的悬浮液搅拌3.5小时，过滤，用乙醚洗。滤液浓缩，通过硅胶填料除去三苯基磷酸酯。残留物用液相色谱纯化，得2.0g标题化合物，为清亮的油。4-(2-氟苄氧基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(异丙基)丁胺的制备
N-(叔丁氧羰基)-4-羟基-N-异丙基丁胺(539mg，2.33mmol)与四氢呋喃(11ml)的溶液于-40℃用叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液，2.54ml，2.54mmol)。40分钟后，悬浮液冷至-78℃，用2-氟溴苄(400mg，2.12mmol)与四氢呋喃(4ml)的溶液处理。反应混合物缓慢升至室温，搅拌大约5小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用1M碳酸钾洗，用饱和食盐水洗。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。粗油状物用液相色谱纯化，得555mg(77％)标题中间体，为清亮的油。4-(2-氟-5-氯苄氧基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(异丙基)丁胺的制备
按照前面制备4-(2-氟苄氧基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(异丙基)丁胺的方法制备标题中间体，只是这里使用等摩尔2-氟-5-氯溴苄代替2-氟溴苄。产量237mg(35％)。4-(2-氟苄氧基)-N-(异丙基)丁胺的制备
4-(2-氟苄氧基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(异丙基)丁胺采用标准技术脱保护，制备期待的中间体。将4-(2-氟苄氧基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(异丙基)丁胺与二氯甲烷和三氟乙酸的4∶1混合物混合。反应进程用薄层色谱跟踪。4-(5-氯-2-氟苄氧基)-N-(异丙基)丁胺的制备
按照上面制备4-(2-氟苄氧基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(异丙基)丁胺的方法制备期待的中间体，只是这里使用等摩尔4-(5-氯-2-氟苄氧基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(异丙基)丁胺代替4-(2-氟苄氧基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(异丙基)丁胺。产量138mg(98％)。3-(5-溴-2-氟苄氧基)-1-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-2-基〕丙烷的制备
3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-2-基〕丙醇(800mg，3.29mmol)溶入四氢呋喃(17ml)，冷至-40℃，用叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液，3.62ml，3.62mmol)处理。得到的混合物于-40℃搅拌大约35分钟，然后冷至-78℃。然后往该混合物中加5-溴-2-氟溴苄(881mg，3.29mmol)与四氢呋喃(5ml)的溶液。得到的黄色反应混合物缓慢升温至0℃，并搅拌大约4小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用1M碳酸氢钾溶液洗，用饱和食盐水洗。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗油状物用高效液相色谱纯化，得到707mg(50％)标题中间体，为清亮油状物。元素分析C20H29BrFNO3理论值C，55.82；H，6.79；N，3.25.实测值C，55.54；H，6.88；N，3.34.
3-(5-溴-2-氟苄氧基)-1-(哌啶-2-基)丙烷的制备
将3-(5-溴-2-氟苄氧基)-1-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-2-基〕丙烷(590mg，1.37mmol)溶于二氯甲烷(11ml)，冷至0℃，用3ml三氟乙酸处理。反应混合物于0℃搅拌20分钟，然后升温至环境温度，再搅拌10分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液淬火。用1N氢氧化钠调pH至大约10。水层用二氯甲烷反萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。产量420mg(93％)。得到的中间体不经纯化直接使用。2-氟-5-溴溴苄的制备
2-氟-5-溴苄醇(20.0g，97.5mmol)与乙醚(325ml)的溶液用三苯基膦(33.3g，127mmol)处理，接着加四溴化碳(42.1g，127mmol)。混合物在环境温度下搅拌大约4小时。除去沉淀，用乙醚洗。期待的标题产物再用泡对泡蒸馏〔150℃，5mmHg(内压)〕纯化。产量24.36g(93％)，为白色低熔点固体。4-〔2-氟-5-溴苄氧基〕丁-2-炔醇的制备
2-氟-5-溴溴苄(15.6g，58.1mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(290ml)加到1，4-二羟基-2-丁炔(20.0g，232mmol)和氢化钠(15.6g，60％的溶液，58.1mmol)中，历时35分钟。得到的混合物在环境温度搅拌4.5小时。反应用100ml 1∶1∶1饱和食盐水∶水∶1M碳酸钾混合溶液淬火。水层用二氯甲烷萃取(3×300ml)。期待的标题产物再用色谱纯化，得8.90g(56％)。4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁醇的制备
1，4-二羟基丁烷(4.0ml，45.13mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(62ml)的溶液用氢化钠(1.98g，60％的溶液，49.63mmol)处理，并在环境温度搅拌大约50分钟。得到的混合物冷至0℃，并用2-氟-5-溴溴苄(3.0g，11.28mmol)处理。反应混合物在环境温度下搅拌4小时。反应用水淬火。水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的标题中间体再用高效液相色谱纯化。产量1.8g(58％)，为清亮的油状物。λmax＝271nm。元素分析C11H14BrFO2理论值C，47.67；H，5.09；Br，28.83.实测值C，47.37；H，5.15；Br，28.55.N-(叔丁氧羰基)-4-(2-氟-5-溴苄氧基)-3，3-二甲基丁胺的制备
搅拌下4-(叔丁氧羰基氨基)-2，2-二甲基丁-1-醇(1.5g，6.90mmol)与四氢呋喃(49ml)的溶液在-45℃下用叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液，7.59ml，7.59mmol)处理。生成的负离子在-45℃搅拌30分钟，然后冷至-78℃，用2-氟-5-溴溴苄(1.85g，6.90mmol)的四氢呋喃溶液处理。得到的黄色混合物缓慢升温至环境温度，搅拌大约18小时。浑浊的反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用1M碳酸钾溶液洗。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。残留物再用制备型高效液相色谱纯化，得1.45g(52％)标题中间体，为无色油状物。
N-(叔丁氧羰基)-4-(2-氟-5-溴苄氧基)-2，2-二甲基丁胺的制备
搅拌下，4-(叔丁氧羰基氨基)-3，3-二甲基丁-1-醇(1.0g，4.60mmol)与四氢呋喃(33ml)的溶液于-45℃用叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液，5.06ml，5.06mmol)处理。将得到的负离子于-45℃搅拌大约30分钟，然后冷至-78℃并用2-氟-5-溴溴苄(1.23g，4.60mmol)的四氢呋喃溶液处理。得到的黄色混合物缓慢升温至0℃，搅拌大约4小时。浑浊的反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用1M碳酸钾洗。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂。残留物用制备型高效液相色谱纯化，得1.38g(74％)标题中间体，为无色油状物。
2-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-5-(2-氟-5-溴苄氧基)-2-甲基戊烷的制备
搅拌下，4-(叔丁氧羰基氨基)-4，4-二甲基丁-1-醇(1.11g，5.11mmol)的四氢呋喃(49ml)溶液于-45℃下用叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液，5.62ml，5.62mmol)处理。得到的负离子在-45℃搅拌30分钟，然后冷至-78℃，用2-氟-5-溴溴苄(1.23g，4.60mmol)的四氢呋喃溶液处理。得到的黄色混合物缓慢升温至0℃，搅拌大约4小时。反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用1M碳酸钾(20ml)洗。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂。残留物再用制备型高效液相色谱纯化，得1.53g(74％)标题中间体，为无色油状物。
反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己醇的制备
往反式-4-氨基环己醇(5.00g，33.0mmol)与二氧六环(132ml)、水(41ml)和1N氢氧化钠(41ml)的溶液中加叔丁氧酐(t-butoxgcarbouyl anhydride)(14.4g，66mmol)。浑浊的溶液搅拌过夜。反应混合物用硫酸氢钠固体酸化至pH3.0。得到的混合物用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。期待的标题中间体和己烷/乙酸乙酯重结晶，得6.5g(92％)标题中间体。MS 216.24元素分析C11H21NO3理论值C，61.37；H，9.83；N，6.50.实测值C，61.16；H，9.54；N，6.39.反式-{4-(丁氧羰基氨基)-1-〔2-氟-5-溴苄氧基]}环己烷的制备
反式-{4-(丁氧羰基氨基)}环己醇(550mg，2.32mmol)与无水四氢呋喃(16.6ml)的溶液冷至-40℃，用叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液，2.55ml，2.55mmol)处理。浑浊的黄色反应混合物搅拌大约30分钟，冷至-78℃，用2-氟-5-溴溴苄(622mg，2.32mmol)处理。得到的黄色混合物逐步升温至0℃，搅拌大约2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。残留物用高效液相色谱纯化，得558mg(62％)期待的标题中间体，为白色固体。元素分析C18H25BrFNO3理论值C，53.74；H，6.26；N，3.48.实测值C，53.87；H，6.16；N，3.11.
3，3-二甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-酮的制备
按照F.Scheinmann和A.V.Stachulski，Journal of Chemical Research，1993414(1993)中描述的方法制备期待的中间体。3-甲基-1-(叔丁氧羰基)吡啶烷-2-酮(8.63g，43.3mmol)的四氢呋喃(48ml)溶液冷至-78℃。该溶液用NaN[Si(CH3)2]2(56.3ml，56.3mmol)处理，搅拌大约50分钟后用碘甲烷(8.1ml，130mmol)淬火。反应混合物缓慢升温至环境温度，继续搅拌大约1小时。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)和饱和食盐水洗(40ml)。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。收集沉淀，再用闪式色谱纯化，得8.49g(92％)标题中间体，为半固体。NMR与标题化合物的结构相符。
4-(叔丁氧羰基氨基)-2，2-二甲基丁醇的制备
3，3-二甲基-1-(叔丁氧羰基)吡啶烷-2-酮(3.35g，15.7mmol)与无水乙醇的溶液在氮气保护下用硼氢化钠(1.79g，47.1mmol)处理。得到的混合物在环境温度搅拌大约24小时。反应进程用薄层色谱跟踪。反应混合物减压浓缩。残留物溶入乙酸乙酯，用碳酸氢钠溶液洗。水层用乙酸乙酯反萃取二次。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物再用色谱纯化，得3.17g(93％)标题中间体，为清亮的油状物。mp 75.5-76.5℃。
4-(2-氟-5-溴苄氧基)-1-甲氧丁基-2-炔的制备
4-(2-氟-5-溴苄氧基)-丁-2-炔基醇(1.07g，3.92mmol)与四氢呋喃(26ml)的溶液冷至-40℃，用叔丁醇钾(431ml，1M四氢呋喃溶液，4.31mmol)处理。得到的暗桔黄色溶液搅拌30分钟，冷至-78℃，用碘甲烷(0.49ml，7.84mmol)处理。反应升温至0℃，搅拌1.5小时。反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。期待的标题中间体再用高效液相色谱纯化，得790mg(70％)标题中间体，为清亮油状物。
溴代4-(2-氟-5-溴苄氧基)-丁-2-炔的制备
4-(2-氟-5-溴苄氧基)-丁-2-炔醇(8.9g，32.6mmol)与乙醚(109ml)的溶液用三苯基膦(11.1g，42.4mmol)和四溴化碳(14.1g，42.4mmol)处理。浑浊的溶液在环境温度下搅拌大约14小时。滤去沉淀，滤液浓缩。期待的标题中间体用闪式色谱纯化。产量9.83g(90％)，为清亮的油状物。
元素分析和NMR与预期的标题化合物的结构相符。
N-甲基-4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁-2-炔胺的制备
氨基甲烷(89ml，2M的四氢呋喃溶液，178mmol)加到溴代4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁-2-炔(6.0g，17.8mmol)与四氢呋喃(89ml)的溶液中。浑浊的反应混合物搅拌大约15分钟，薄层色谱指示此时原料耗尽。减压除去溶剂。残留物溶入二氯甲烷中，用1M碳酸钾洗。水层用二氯甲烷反萃取2次。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。得到的油状物用闪式色谱纯化，得4.24g(83％)标题中间体，为黄色油状物。NMR与期待的标题化合物的结构相符。
N-苄基-4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁-2-炔胺的制备
将苄胺(0.98ml，8.93mmol)溶液加到溴代4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁-2-炔(300mg，0.893mmol)与四氢呋喃(4.5ml)的溶液中。浑浊的反应混合物搅拌大约20小时，薄层色谱表明此时原料耗尽。减压除去溶剂。残留物溶入二氯甲烷，用1M碳酸钾洗。水层用二氯甲烷(2×15ml)反萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。得到的油状物用闪式色谱纯化，得200mg(62％)标题中间体。
N-异丙基-4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁-2-炔胺的制备
异丙胺溶液(0.25ml，2.9mmol)加到溴代4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁-2-炔(97mg，0.29mmol)与四氢呋喃(1.4ml)的溶液中。浑浊的反应混合物搅拌大约20小时。薄层色谱表明此时原料耗尽。减压蒸去溶剂。残留物溶入二氯甲烷，用1 M碳酸钾洗。水层用二氯甲烷(2×5ml)反萃取。合并的有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸溶剂。得到的油状物用闪式色谱再纯化，得78mg(86％)标题中间体。NMR与预期的标题化合物的结构相符。N-环丙基-4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁-2-炔胺的制备
环丙胺溶液(1.10ml，15.8mmol)加到溴代4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁-2-炔(530mg，1.58mmol)与四氢呋喃(8ml)的溶液中。浑浊的反应混合物搅拌大约30分钟。反应混合物冷至0℃，保持0℃约4小时，薄层色谱表明此时原料耗尽。反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用1M碳酸钾(10ml)洗。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。得到的油状物再用制备型高效液相色谱纯化，得362mg(73％)标题中间体，为清亮的油状物。
4，5-二氢-2-(2-氟-5-溴苯基)噁唑的制备
N-(2-羟乙基)-5-溴-2-氟苯甲酰胺(956mg，3.65mmol)的二氯甲烷溶液用氯化亚砜(0.35ml，4.75mmol)处理。反应混合物在环境温度搅拌，反应进程用薄层色谱跟踪。搅拌1小时后，原料消失。反应混合物用二氯甲烷稀释，加水和1N氢氧化钠淬火。有机层用无水硫酸钠干燥。浓缩成白色固体。该固体溶解到80％乙腈水溶液(25ml)中，加过量的碳酸钾。得到的混合物在环境温度下搅拌大约72小时，加热回流30小时，象上面一样后处理。期待的标题产物再用液相色谱纯化，产量为260mg，黄色油状物。
N，N-二甲基-2-氟-5-溴苯甲酰胺的制备
2-氟-5-溴苯甲酸(680mg，3.10mmol)与二氯甲烷(20ml)的溶液用草酰氯(0.35ml，4.04mmol)处理，然后加4滴N，N-二甲基甲酰胺。得到的清亮溶液搅拌大约3小时。减压除去溶剂，残留物溶入二氯甲烷中，用二甲胺(4.6ml，8.9mmol)处理。继续搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗，用饱和食盐水洗。有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。期待的标题产物再用液相色谱纯化。产量632mg(83％)，为清亮的油状物。
1-甲氧基-4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁烷的制备
4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁醇(897mg，3.24mmol)与四氢呋喃(22ml)的溶液冷至-40℃，然后用叔丁醇钾(3.56ml，1M的四氢呋喃溶液，3.56mmol)处理。得到的桔黄色溶液搅拌30分钟，冷至-78℃，用碘甲烷(0.40ml，6.48mmol)处理。反应升温至0℃，搅拌1.5小时。反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。期待的标题中间体再用高效液相色谱纯化，得687mg(73％)清亮的油状物。FDMS为291.99。
溴代4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁烷的制备
4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁醇(7.03g，26.3mmol)与乙醚(88ml)的溶液用三苯基膦(8.97g，34.2mmol)和四溴化碳(11.3g，34.2mmol)处理。浑浊的反应混合物在环境温度下搅拌大约30小时。滤除沉淀，滤液浓缩。期待的标题中间体通过泡到泡蒸馏滤液纯化。产量为8.68g(86％)，为清亮的油状物。元素分析和NMR与预期的标题化合物的结构相符。
N，N-二甲基-4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁胺的制备
往4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁基溴(1.2g，3.53mmol)与四氢呋喃(18ml)的溶液中加二乙胺(17.6ml，35.3mmol)。得到的混合物在环境温度下搅拌大约18小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗。水层用二氯甲烷溶液反萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的标题中间体再用高效液相色谱纯化。产量842mg(79％)，为浅黄色油状物。
N-乙基-4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁胺的制备
4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁基溴(500mg，1.47mmol)与丙酮(7.3ml)的溶液用碘化钠(242mg，1.6mmol)处理。得到的混合物在环境温度下搅拌。1.5小时后，滤去溴化钠，滤液浓缩。残留物用四氢呋喃的乙胺溶液(11ml，22.0mmol)处理。得到的混合物在环境温度下搅拌大约17小时。反应进程用薄层色谱跟踪。反应混合物用二氯甲烷稀释，用25mM磷酸缓冲液洗，饱和食盐水洗。有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。期待的标题中间体再用径向色谱纯化。产量337mg(75％)，为黄色油状物。NMR与预期的标题化合物的结构相符。
N-异丙基-4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁胺的制备
4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁基溴(1.2g，3.53mmol)的四氢呋喃(18ml)溶液用碘化钠(484mg，3.2mmol)处理。得到的混合物在环境温度下搅拌。15小时后，滤去溴化钠，滤液浓缩。残留物用异丁胺(3.01ml，35.2mmol)的四氢呋喃溶液处理。反应进程用薄层色谱跟踪。得到的混合物在环境温度下搅拌大约18小时，然后再加10当量异丙胺驱动反应。反应混合物用二氯甲烷稀释，用25mM磷酸盐缓冲液洗，饱和食盐水洗。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。期待的标题中间体再用液相色谱纯化。产量517mg(46％)，为黄色油状物。元素分析C14H21BrFNO理论值C，52.84；H，6.65；N，4.40.实测值C，52.87；H，6.77；N，4.64.
N-(叔丁基)-4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁胺的制备
4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁基溴(400mg，1.18mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液用碘化钠(242mg，1.6mmol)处理。混合物在环境温度下搅拌。1.5小时后，滤去溴化钠，滤液浓缩。残留物用叔丁胺(1.24ml，11.8mmol)的四氢呋喃溶液处理。反应进程用薄层色谱跟踪。得到的混合物在环境温度下搅拌大约19小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗、有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。期待的标题中间体再用径向色谱纯化。产量261mg(66％)，为黄色油状物。NMR预期的标题化合物结构相符。
1-(哌啶-1-基)-4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁烷的制备
4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁基溴(520mg，1.53mmol)与四氢呋喃(8ml)的溶液用哌啶(1.5ml，15.3mmol)处理。反应混合物搅拌大约24小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。期待的标题再用径向色谱纯化。产量399mg(76％)。
1-(吗啉-4-基)-4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁烷的制备
4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁基溴(550mg，1.62mol)与四氢呋喃(8ml)的溶液用吗啉(1.4ml，16.2mmol)处理。反应混合物搅拌大约72小时。然后反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。期待的标题中间体再用径向色谱纯化。产量446mg(79％)，为清亮的油状物。
1-〔2-氟-5-溴苄氧基〕-3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕丙烷的制备
在10ml圆底烧瓶中，氮气保护下，将溴代3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕丙烷(180mg，0.588mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中。环境温度下加碘化钠(176mg，1.18mmol)，得到的混合物搅拌10分钟。反应混合物用2-氟-5-溴苄醇(121mg，0.588mmol)处理，作为溶液转移到0.5ml N，N-二甲基甲酰胺中。往该混合物中加氢化钠(60％，35mg，0.882mmol)，得到的混合物在环境温度下搅拌3小时。用薄层色谱跟踪反应进程。反应混合物在1M碳酸钾溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷反萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的环境标题产物再用液相色谱纯化。产量0.115g。MS(M+)430元素分析C20H29BrFNO3理论值C，55.82；H，6.79；N，3.26.实测值C，55.70；H，6.59；N，3.04.
1-〔2-氟-5-溴苄氧基〕-3-(哌啶-3-基)丙烷的制备
在100ml圆底烧瓶中，将1-〔2-氟-5-溴苄氧基〕-3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕丙烷(0.395g)溶解在二氯甲烷(42ml)中，溶液冷至0℃后，往里缓慢滴加三氟乙酸(0.8ml)。混合物0℃搅拌30分钟，再在环境温度下搅拌30分钟。用薄层色谱跟踪反应进程。反应混合物在1M碳酸钾溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的标题中间体再用液相色谱纯化。产量210mg，为亮黄色油状物。元素分析C16H21BrFNO理论值C，54.54；H，6.41；N，4.24.实测值C，54.32；H，6.41 N，4.34.
2-氟-5-溴溴苄的制备
在250ml圆底烧瓶中，在氮气保护下，将2-氟-5-溴苄醇(5.85g，28.5mmol)溶在乙醚(1 25ml)中。往该溶液中加三苯基膦(9.73g，37.1mmol)和四溴化碳(12.30g，37.1mmol)。得到的混合物在环境温度下搅拌大约3小时。有薄层色谱跟踪反应进程。反应混合物在环境温度下再搅拌大约19小时。反应混合物过滤，用冷乙醚洗。蒸干滤液，得亮黄色油状物。该油状物再用硅胶色谱纯化，用己烷洗脱。期待的组份径挥发纯化，得5.8g期待的标题中间体。放置过程中缓慢结晶。元素分析C7H6Br2F理论值C，31.39；H，1.88.实测值C，31.18；H，1.91.
N，N-二甲基-3-(2-氟-5-溴苄氧基)丙胺的制备
在10ml圆底烧瓶中，在氮气保护下，将2-氟-5-溴溴苄(245mg，0.914mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)中。往该溶液中加碘化钠(137mg，0.914mmol)，得到的混合物于环境温度搅拌30分钟。在另一个10ml烧瓶中，在氮气保护下，将3-(N，N-二甲氨基)丙醇(0.162ml，1.37mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)中。往丙醇溶液中加氢化钠(60％，62mg，1.55mmol)。搅拌30分钟后，往该丙醇的混合物中加溴苄、碘化钠的溶液。出现一些泡沫但迅速分散。得到的混合物在环境温度下搅拌2小时。有薄层色谱跟踪反应进程。反应混合物在M碳酸钾水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷反萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的中间体再用液相色谱纯化，得182mg(69％)标题中间体。NMR、IR和MS与预期的标题中间体的结构相符。元素分析C12H17BrFNO理论值C，49.67；H，5.91；N，4.83.实测值C，49.46；H，5.92；N，4.99.
2-(2-氟-5-溴苄氧基)-1-甲氧基乙烷的制备
在10ml烧瓶中，在氮气保护下，将2-甲氧基乙醇(0.125ml，1.60mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中。加入氢化钠(60％，72mg，1.81mmol)，混合物在环境温度下搅拌大约30分钟。往该反应混合物中加2-氟-5-溴溴苄(285mg，1.06mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的溶液。得到的混合物在环境温度下搅拌2小时。用薄层色谱跟踪反应进程。反应混合物在1M碳酸钾溶液和乙醚之间分配。水层用乙醚反萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗7次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。该标题中间体不经纯化直接使用。产量165mg。
2-(2-氟-5-溴苄氧基)-(N，N-二甲基)乙胺的制备
在50ml烧瓶中，在氮气保护下，将2-(N，N-二甲氨基)乙醇(1.319g，4.92mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(16ml)中。加入氢化钠(60％，335mg，8.37mmol)，混合物在环境温度下搅拌大约20分钟。往该反应混合物中加2-氟-5-溴溴苄(1.319g，4.92mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的溶液。得到的混合物在环境温度下搅拌2小时。用薄层色谱跟踪反应进程。反应混合物在1M碳酸钾溶液和乙醚之间分配。水层用乙醚反萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗7次，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。标题中间体不经纯化，直接使用。产量1.023g(75％)。
N，N-二甲基-2-氟-5-溴苄胺的制备
在50ml烧瓶中，在氮气保护下，将2-氟-5-溴溴苄(1.264g，4.72mmol)溶在甲醇(10ml)中。加入二甲胺(8M的水溶液，1.77ml，14.2mmol)与甲醇(5ml)的溶液，得到的混合物在环境温度下搅拌大约2小时。用薄层色谱跟踪反应进程。蒸去甲醇。残留物在1M碳酸钾水溶液和乙醚之间分配。水层用乙醚反萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗7次，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。标题中间体不经纯化直接使用。产量0.987g。
2-(2-氟-5-溴苄氧基)-(N-甲基)乙胺的制备
在50ml烧瓶中，在氮气保护下，将2-(2-氟-5-溴苄氧基)-(N，N-二甲基)乙胺(317mg，1.15mmol)溶入二氯乙烷(3.5ml)。该溶液冷至0℃，加ACE·Cl(0.50ml，4.59mmol)。得到的混合物升温至环境温度，然后加热回流约3小时。用薄层色谱跟踪反应进程。往反应混合物中加甲醇，得到的混合物于环境温度下搅拌大约3天。反应混合物加热回流30分钟。减压蒸去溶剂。残留物溶入甲醇中，加热回流30分钟，减压蒸去溶剂。该标题中间体不经纯化直接使用。产量210mg。
N-甲基-2-氟-5-溴苄胺的制备
在25ml烧瓶中，在氮气保护下，将2-氟-5-溴溴苄(755mg，2.82mmol)溶于甲醇(10ml)中。加入甲胺(0.99ml，14.1mmol)，混合物在环境温度下搅拌大约3小时。用薄层色谱跟踪反应进程。蒸去溶液。残留物在1M碳酸钾水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷反萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。标题中间体再用液相色谱纯化。产量0.435g。NMR与预期的标题化合物的结构相符。
N-甲基-3-〔2-氟-5-溴苄氧基〕丙胺的制备
在15ml的烧瓶中，在氮气保护下，将N，N-二甲基-3-〔2-氟-5-溴苄氧基〕丙胺(351mg，1.21mmol)溶于二氯乙烷(3.5ml)。往该溶液中加ACE·Cl(0.78mg，7.26mmol)，得到的混合物加热回流18小时。反应混合物冷至环境温度，减压蒸去溶剂。残留物溶入甲醇，回流1.5小时。该甲醇溶液在1M碳酸钾水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷反萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。标题中间体再用液相色谱纯化。NMR与预期的标题中间体的结构相符。
制备N，N-二甲基-4-〔2-氟-5-溴苄氧基〕丁胺的制备
在50ml的烧瓶中，在氮气保护下，将2-氟-5-溴溴苄(967mg，3.61mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)中。往该溶液中加氢化钠(60％，245mg，6.14mmol)，得到的混合物搅拌10分钟。往反应混合物中加4-(N，N-二甲氨基)丁醇(633mg，5.41mmol)，得到的混合物搅拌6小时。用薄层色谱跟踪反应进程。反应混合物在1M碳酸钾水和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷反萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。标题中间体用液相色谱纯化。产量260mg(24％)。NMR与预期的标题化合物的结构相符。
制备N-甲基-4-〔2-氟-5-溴苄氧基〕丁胺的制备
在10ml烧瓶中，在氮气保护下，将N，N-二甲基-4-〔2-氟-5-溴苄氧基〕丁胺(215mg，0.707mmol)溶在二氯乙烷(2.0ml)中。往该溶液中加ACE·Cl(0.305ml，2.83mmol)，得到的混合物加热回流。反应混合物回流4小时。用薄层色谱跟踪反应进程。混合物再回流16小时。减压蒸去溶剂，残留物溶入甲醇中。该甲醇溶液回流1.5小时，蒸去溶剂。残留物在1M碳酸钾水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷反萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。标题中间体再用液相色谱纯化。产量108mg。NMR与预期的标题化合物的结构相符。
制备氯代5-〔2-氟-5-溴苄氧基〕戊烷的制备
在50ml烧瓶中，在氮气保护下，将2-氟-5-溴苄醇(2.139g，10.4mmol)溶入N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中。往该溶液中加氢化钠(60％，625mg，15.6mmol)，得到的混合物搅拌20分钟。往该反应混合物中加溴代5-氯戊烷，得到的混合物在环境温度搅拌2小时。用薄层色谱跟踪反应进程。加入碘化钠(3.127g，20.9mmol)，反应混合物在环境温度下搅拌3小时。反应混合物用乙醚稀释，用饱和食盐水洗7次。减压蒸去溶剂。标题中间体再用硅胶纯化。产量1.82g(56％)。NMR与预期的标题化合物的结构相符。
制备N，N-二甲基-5-〔2-氟-5-溴苄氧基〕戊胺的制备
在一可封口的管中，在氮气保护下，将氯代5-〔2-氟-5-溴苄氧基〕戊烷(0.380g，1.23mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中。往该溶液中加碘化钠(55mg，0.368mmol)，得到的混合物冷至-78℃往该反应混合物中加二甲胺(预先在无水条件下缩合)并将管封口。混合物升温至85℃，搅拌8小时。混合物冷至环境温度，再搅拌12小时。往该混合物中以鼓泡的形式通15分钟氮气以便除去过量的二甲胺。反应混合物在1M碳酸钾水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷反萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。标题中间体用硅胶再纯化。
制备N-甲基-5-〔2-氟-5-溴苄氧基〕戊胺的制备
在25ml的烧瓶中，在氮气保护下，将N，N-二甲基-5-〔2-氟-5-溴苄氧基〕戊胺(696mg，1.87mmol)溶于二氯甲烷(6.0ml)。往该溶液中加ACE·Cl(0.305ml，2.83mmol)，得到的混合物加热回流20小时。用薄层色谱跟踪反应进程。反应混合物再回流16小时。减压蒸去溶剂，残留物在1M碳酸钾水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷反萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。标题中间体再用液相色谱纯化。产量248mg。NMR与预期的标题中间体的结构相符。元素分析C13H19BrFNO理论值C，51.33；H，6.30；N，4.60.实测值C，51.06；H，6.12；N，4.49.
制备1-〔2-氟-5-溴苄氧基〕己烷的制备
在100ml的烧瓶中，在氮气保护下，将正己醇(1.44ml，11.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(35ml)。往该溶液中加氢化钠(60％，521mg，13.0mmol)，得到的混合物搅拌10分钟。往反应混合物中加2-氟-5-溴溴苄(2.054，7.67mmol)，得到的混合物在环境温度下搅拌6小时。用薄层色谱跟踪反应进程。反应混合物在1M碳酸钾水溶液/饱和食盐水(1∶1)和乙醚之间分配。有机层用饱和食盐水洗6次。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。标题中间体再用液相色谱纯化。产量1.32g。NMR与预期的标题中间体的结构相符。
制备1-(叔丁氧羰基)-3-〔2-(2-氟-5-溴苄氧基)乙基〕哌啶的制备
在25ml的圆底烧瓶中，将溴代2-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕乙烷(1.011g，3.46mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(9ml)。加碘化钠(1.037g，6.92mmol)，得到的混合物于环境温度下搅拌10分钟。然后加2-氟-5-溴苄醇(0.852g，4.15mmol)和氢化钠(60％，208mg，5.19mmol)，得到的混合物开始起泡沫并放热。30分钟后溶液冷却并固体。加3ml N，N-二甲基甲酰胺物料为泥浆状，搅拌3小时。用薄层色谱跟踪反应进程。反应混合物在饱和食盐水和乙醚之间分配。有机层用饱和食盐水洗6次，用无水硫酸钠硫酸钠。期待的标题产物再用液相色谱纯化。产量0.540g。NMR与预期的标题化合物的结构相符。
制备3-〔2-(2-氟-5-溴苄氧基)乙基〕哌啶的制备
在氮气保护下，在1 ml圆底烧瓶中将1-(叔丁氧羰基)-3-〔2-(2-氟-5-溴苄氧基)乙基〕哌啶(0.495g)溶于二氯甲烷(4ml)。溶液冷至0℃，往里缓慢滴加三氟乙酸(1ml)。得到的混合物在环境温度下搅拌30分钟。用薄层色谱跟踪反应进程。反应混合物在1M碳酸钾水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷反萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。得到的残留物直接使用。产量240mg。NMR与预期的标题化合物的结构相符。
制备1-羟甲基-2-〔2-(2-氟-5-溴苄氧基)甲基〕环丙烷的制备
在100ml的圆底烧瓶中，将1，2-二(羟甲基)环丙烷(398mg，3.90mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中。加氢化钠(60％，171mg，4.29mmol)，得到的混合物在0℃搅拌15分钟，然后在环境温度下搅拌15分钟。反应溶液冷至0℃，加入2-氟-5-溴溴苄(348mg，1.30mmol)的N，N-二甲基甲酰胺的溶液。得到的混合物0℃搅拌1.5小时，在环境温度下搅拌30分钟，用薄层色谱跟踪反应进程。反应混合物在饱和食盐水洗7次，然后用无水硫酸钠干燥。期待的标题产物再用液相色谱纯化。产量0.240g(21％)。NMR与预期的标题化合物的结构相符。
制备1-溴甲基-2-〔2-(2-氟-5-溴苄氧基)甲基〕环丙烷的制备
在50ml的烧瓶中，在氮气保护下，将1-羟甲基-2-〔2-(2-氟-5-溴苄氧基)甲基〕环丙烷(420mg，1.45mmol)溶在乙醚(10ml)中。反应混合物用三苯基膦(495mg，1.89mmol)和四溴化碳(626mg，1.89mmol)处理，在环境温度下搅拌17小时。用薄层色谱跟踪反应进程。反应混合物再用0.19g三苯基膦和0.241g四溴化碳处理。在环境温度下再搅拌4小时后，减压蒸去溶剂。残留物再用液相色谱纯化得标题中间体。产量0.389g(76％)，为清亮的油状物。
制备1-〔(N-甲氨基)甲基〕-2-〔2-(2-氟-5-溴苄氧基)甲基〕环丙烷的制备
在氮气保护下，在100ml烧瓶中，将1-溴甲基-2-〔2-(2-氟-5-溴苄氧基)甲基〕环丙烷(344mg，0.977mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)。反应混合物用甲胺(2M的四氢呋喃溶液，1.9ml，3.91mmol)处理。得到的混合物在环境温度下搅拌1小时后再加甲胺(2ml)。得到的混合物加热回流4小时。用薄层色谱跟踪反应物进程。反应混合物在1M碳酸钾水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷反萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。标题中间体再用液相色谱纯化。产量0.131g(44％)，为亮黄色油状物。NMR与预期的标题中间体结构相符。
制备顺式4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁-2-烯-1-醇的制备
在氮气保护下，在500ml烧瓶中，将1，4-二羟基丁-2-烯(6.13ml，74.5mmol)溶入N，N-二甲基甲酰胺(150ml)。加入氢化钠(60％，2.98g，74.5mmol)，得到的混合物在环境温度下搅拌30分钟。反应混合物冷至0℃，滴加2-氟-溴溴苄(3.99g，149mmol)。得到的混合物升温至环境温度，搅拌4小时。用薄层色谱跟踪反应进程。反应混合物在1M碳酸钾水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷反萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。期待的标题中间体和液相色谱纯化。产量2.145g(61％)，为清亮的油状物。NMR和MS与期待的标题中间体结构相符。
制备顺式4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁-2-烯基溴的制备
在氮气保护下，在100ml圆底烧瓶中，将4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁-2-烯-1-醇(2.145g，7.80mmol)溶于乙醚。往反应混合物中先加三苯基膦(2.66g，10.1mmol)，后加四溴化碳(3.36g，10.1mmol)。得到的混合物在环境温度下搅拌6小时，搅拌进程中有白色沉淀生成。用薄层色谱跟踪反应进程。反应液过滤，滤液蒸发后得稠油状物。期待的标题中间体再用液相色谱纯化。产量2.16g(83％)。NMR和MS与预期的标题化合物的结构相符。
制备顺式N-甲基-4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁-2-烯基胺的制备
在250ml烧瓶中，将4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁-2-烯基溴(1.968g，5.89mmol)溶于无水四氢呋喃(40ml)。往该溶液中一次加甲胺(29.5ml，5.89mmol)，得到的混合物在环境温度下搅拌5小时。用薄层色谱跟踪反应进程。减压蒸去溶剂，残留物溶入1M碳酸钾水溶液，用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，期待的标题中间体再用液相色谱纯化。产量1.199g(70％)。NMR和MS与预期的标题中间体的结构相符。
制备N-(叔丁氧羰基)-4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁胺的制备
氮气保护下，在25ml烧瓶中，将4-(叔丁氧羰基氨基)丁醇溶于四氢呋喃(15ml)。得到的溶液冷至-40℃，缓慢加入叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液，2.14ml，2.14mmol)。得到的混合物于-40℃搅拌30分钟。往该反应混合物中滴加2-氟-5-溴溴苄(521mg，1.94mmol)与四氢呋喃(3.5ml)的溶液。得到的混合物缓慢升温至0℃，并在0℃搅拌2小时。用薄层色谱跟踪反应进程。反应混合物在1M碳酸钾水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷反萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的中间体再用液相色谱纯化。产量335mg(46％)，为黄色油状物。元素分析C16H23BrFNO3理论值C，51.07；H，6.16；N，3.72.实测值C，51.18；H，6.18；N，3.80.
制备4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁胺的制备
在氮气保护下，在250ml烧瓶中，将N-(叔丁氧羰基)-4-(2-氟-5-溴苄氧基)丁胺(3.5g)溶于二氯甲烷(60ml)中。在0℃下往该溶液中加三氟乙酸(15ml)。得到的混合物在0℃搅拌30分钟，在环境温度下搅拌15分钟。反应进程用薄层色谱跟踪。反应混合物在1M碳酸钾水溶液二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷反萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。期待的中间体再用液相色谱纯化。产量1.82g。NMR与期待的标题中间体的结构相符。
制备4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的制备在氩气保护下，将4-甲基吲哚(0.91g，6.96mmol)溶于1 2ml四氢呋喃。得到的溶液在干冰/丙酮浴中冷却。往该溶液中小心地加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，4.48ml，7.17mmol)，得到的混合物搅拌50分钟。在干冰/丙酮浴中往26ml四氢呋喃中鼓泡能20分钟二氧化碳。冷的二氧化碳/四氢呋喃套管导入到有机锂溶液中。往反应混合物中能二氧化碳，得到的混合物在干冰/丙酮浴上搅拌30分钟。反应混合物然后室温搅拌10分钟，同时继续能二氧化碳。停止能二氧化碳，反应混合物室温搅拌90分钟。
减压蒸去溶剂，往反应容器中加氩气，然后用5ml四氢呋喃淋洗。减压蒸去溶剂。棕色固体在氩气保护下于4℃避光保存过夜。
残留物溶于12ml温四氢呋喃中，得到的溶液在干冰/丙酮浴中冷却。往该溶液中小心地加叔丁基锂溶液(1.7M的戊烷溶液，4.22ml，7.17mmol)，历时15分钟。得到的混合物在干冰/丙酮浴上搅拌大约70分钟。在另一个容器中，往用干冰/丙酮浴冷却的26ml四氢呋喃中通二氧化碳。将二氧化碳/四氢呋喃溶液经过导管加到有机锂溶液中。再往反应混合物中直接通5分钟二氧化碳。反应混合物在干冰/丙酮浴上搅拌1小时，然后往反应混合物中通半小时二氧化碳。往反应混合物中加1ml水，反应混合物室温搅拌7小时。
反应混合物倾到饱和氯化铵水溶液中，用乙醚萃取2次。合并有机层，减压除去溶剂，用水重结晶，得0.17g期待的中间体。水层加5％硫酸酸化，室温搅拌1小时。滤集固体，又得0.48g期待的标题中间体。NMR与预期的标题中间体的结构相符。
制备4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的制备在氩气保护下，将4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(0.64g，3.65mmol)溶于20ml甲醇。加入浓硫酸(0.5ml)，得到的混合物加热回流过夜。用薄层色谱跟踪反应进程。减压蒸去一些溶剂，滤出得到的结晶。将固体溶入乙醚，用饱和碳酸氢钠溶液洗2次，用饱和食盐水洗1次。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。产量0.38g(55.1％)。
制备2-〔4-氯苯氧甲基〕-3-(2-溴乙酰基)-1H-吲哚的制备在氮气保护下将溴乙酰溴(1.31ml，0.015mol)加到泥浆状2-〔4-氯苯氧甲基〕-1H-吲哚(0.81g，0.003mol)和碳酸锂(2.22g，0.03mol)与乙醚(37.5ml)混合物中。得到的混合物加热到55℃，反应进程用薄层色谱跟踪。反应混合物在乙醇和碳酸氢钠溶液之间分配。有机层用水洗，饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。产量1.34g。NMR与预期的标题化合物结构相符。
制备2-〔4-氯苯氧甲基〕-3-〔2-〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕乙酰基〕-1H-吲哚的制备往2-〔4-氯苯氧甲基〕-3-(2-溴乙酰基)-1H-吲哚(3mmol)。碳酸锂(0.47g，6mmol)与四氢呋喃(10ml)的泥浆状混合物中加4-(哌啶-1-基)哌啶(1.01g，6mmol)。得到的混合物室温搅拌大约2.5小时。反应进程用薄层色谱跟踪。反应混合物用1N盐酸萃取2次。合并的酸萃取液用乙酸乙酯萃取，然后用碳酸钠碱化，用乙酸乙酯萃取2次。二氯甲烷萃取2次。合并有机层，减压蒸去溶剂。用乙醚研磨后得到0.46g期待的结晶性产物。
NMR、IR和UV与预期的标题化合物的结构相符。
高分辨FABMS C28H35ClN3O2理论值480.2418实测值480.2411FDMS 479(M+)mp 144-145℃下面的实施例主要按前面的路线和方法所述制备。在下面的实施例中，只要不作说明，NMR就与预期的标题化合物的结构相符。
实施例12-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-(氨基)甲基-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 300(M+)元素分析 C17H17ClN2O理论值C，67.88；H，5.70；N，9.31.
实测值C，67.64；H，5.86；N，9.24.
实施例22-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(N，N-二甲氨基)甲基〕-1H-吲哚
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 328(M+)元素分析C19H21ClN2O理论值C，69.40；H，6.44；N，8.52.
实测值C，69.18；H，6.73；N，8.54.
实施例32-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(N，N-二乙氨基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR(DMSO)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 356(M+)元素分析 C21H25ClN2O2·HCl理论值C，64.12；H，6.66；N，7.12.
实测值C，64.30；H，6.69；N，7.18.
实施例42-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(N，N，N-三甲基铵基)甲基〕-1H-吲哚碘化物
NMR(DMSO)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 343(M+)元素分析 C20H24ClN2O·I理论值C，51.03；H，5.14；N，5.95.
实测值C，50.80；H，4.93；N，6.00.
实施例52-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(苄氨基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR(DMSO)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 390(M+)元素分析C24H23ClN2O·HCl理论值C，67.45；H，5.66；N，6.56.
实测值C，67.63；H，5.70；N，6.60.
实施例62-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(2-苯乙基氨基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR(DMSO)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 404(M+)元素分析C25H25ClN2O·HCl理论值C，68.03；H，5.94；N，6.35.
实测值C，68.27；H，5.99；N，6.60.
实施例72-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(N-甲基-N-丁基氨基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CD3Cl)与预期的标题化合物的结构相符。IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 370(M+)元素分析 C22H27ClN2O理论值C，71.24；H，7.34；N，7.55.
实测值C，71.19；H，7.48；N，7.39.
实施例82-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(N-甲基-N-苄基氨基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、IR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 404(M+)元素分析 C25H25ClN2O·HCl理论值C，68.03；H，5.94；N，6.35.
实测值C，68.30；H，5.92；N，6.45.
实施例92-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔N-甲基-N-(3-N′，N′-二甲氨基丙基)氨基〕甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 400(M+1)元素分析 C23H30ClN3O理论值C，69.07；H，7.56；N，10.51.
实测值C，69.33；H，7.34；N，10.41.
实施例102-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔N-甲基-N-〔3-(N′，N′-二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基〕氨基〕甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 414(M+1)元素分析 C24H32ClN3O理论值C，69.93；H，7.79；N，10.15.
实测值C，69.67；H，7.78；N，10.17.
实施例112-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(吡咯烷-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 354(M+)元素分析 C21H23ClN2O·HCl理论值C，64.45；H，6.18；N，7.16.
实测值C，64.66；H，6.33；N，7.03.
实施例122-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、IR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 368(M+)元素分析 C22H25ClN2O·HCl理论值C，65.19；H，6.46；N，6.91.
实测值C，65.46；H，6.52；N，7.16.
实施例132-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(3-甲基哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(DOMS)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 382(M+)元素分析 C23H27ClN2O理论值C，72.14；H，7.11；N，7.32.
实测值C，72.38；H，7.22；N，7.36.
实施例142-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(4-甲基哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(DMSO)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 382(M+)元素分析 C23H27ClN2O理论值C，72.14；H，7.11；N，7.32.
实测值C，72.33；H，7.22；N，7.47.
实施例152-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔4-(N，N-二甲基氨基)哌啶-1-基〕甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(DMSO)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 411(M+)元素分析 C24H30ClN3O理论值C，69.97；H，7.34；N，10.20.
实测值C，69.74；H，7.38；N，10.13.
实施例162-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕甲基〕-1H-吲哚的制备
FDMS 451(M+)元素分析 C27H34ClN3O理论值C，71.74；H，7.58；N，9.30.
实测值C，71.55；H，7.44；N，9.14.
实施例172-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(4-乙酰胺基-4-苯基哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
FDMS 501(M+)元素分析 C30H32ClN3O2理论值C，71.77；H，6.43；N，8.37.
实测值C，71.79；H，6.61；N，8.52.
实施例182-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(4-甲基哌嗪-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 383(M+)元素分析 C22H26ClN3O理论值C，68.83；H，6.83；N，10.95.
实测值C，68.80；H，6.71；N，10.95.
实施例192-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 411(M+)元素分析 C24H30ClN3O理论值C，69.97；H，7.34；N，10.20.
实测值C，69.97；H，7.36；N，10.02.
实施例202-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(4-苯基哌嗪-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 445(M+)元素分析 C27H28ClN3O理论值C，72.71；H，6.33；N，9.42.
实测值C，73.00；H，6.41；N，9.51.
实施例212-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(4-苄基哌嗪-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR(DMSO)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 459(M+)高分辨质谱(FAB+) C28H31ClN3O理论值460.2155.
实测值460.2145.
实施例222-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(4-环己基哌嗪-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(DMSO)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 451(M+)元素分析 C27H34ClN3O理论值C，71.74；H，7.58；N，9.30.
实测值C，71.48；H，7.53；N，9.26.
实施例232-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔(4-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基〕甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CD3Cl)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 447(M+)元素分析 C25H26ClN5O理论值C，67.03；H，5.85；N，15.63.
实测值C，67.05；H，5.93；N，15.64.
实施例242-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(吗啉-4-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 370(M+)元素分析 C21H23ClN2O2理论值C，68.01；H，6.25；N，7.55.
实测值C，67.84；H，6.65；N，7.25.
实施例252-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(tryptolin-2-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CD3Cl)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 455(M+)元素分析 C28H26ClN3O理论值C，73.75；H，5.75；N，9.21.
实测值C，73.99；H，6.00；N，9.03.
实施例262-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔N-(1-甲哌啶-4-基)-N-甲氨基)甲基〕-1H-吲哚二盐酸盐-水化物的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。mp 196-197℃FDMS 446(M+)元素分析 C24H29Cl2N3O·2HCl·H2O理论值C，53.64；H，6.19；N，7.82.
实测值C，53.66；H，5.92；N，8.10.
实施例272-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔4-(N，N-二甲氨基)哌啶-1-基〕甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、IR和UV与预期的标题化合物的结构相符。mp 105-106℃FDMS 445(M+)元素分析 C24H29Cl2N3O理论值C，64.57；H，6.55；N，9.41.
实测值C，64.27；H，6.48；N，9.49.
实施例282-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、IR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 485(M+)mp 106-107℃元素分析 C27H33Cl2N3O理论值C，66.66；H，6.84；N，8.64.
实测值C，66.92；H，7.04；N，8.74.
实施例292-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-(2-氨乙基)-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 314(M+)元素分析(FAB)C18H20ClN2O理论值315.1264.
实测值315.1246.
实施例302-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔(3-二甲基氨基丙基)氨基〕乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 399(M+)元素分析 C23H30ClN3O理论值C，69.07；H，7.56；N，10.51.
实测值C，69.23；H，7.79；N，10.52.
实施例312-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔N-甲基-N-(3-甲氨基丙基)氨基〕乙基〕-1H-吲哚二盐酸盐的制备
NMR(DMSO)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 413(M+)高分辨FAB-MS C24H33ClN3O理论值414.2312.
实测值414.2312.
实施例322-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(哌啶-1-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 382(M+)元素分析 C23H27ClN2O理论值C，72.14；H，7.11；N，7.32.
实测值C，72.40；H，7.26；N，7.37.
实施例332-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 396(M+)元素分析 C24H29ClN2O理论值C，72.62；H，7.36；N，7.06.
实测值C，72.40；H，7.35；N，7.25.
实施例342-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 472(M+)元素分析 C30H33ClN2O理论值C，76.17；H，7.03；N，5.92.
实测值C，76.37；H，7.15；N，5.85.
实施例352-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔4-(N，N-二甲基氨基)哌啶-1-基〕乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。高分辨FAB-MS C25H33ClN3O理论值426.2312.
实测值426.2297.
实施例362-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕乙基〕-1H-吲哚的制备
FDMS 465(M+)元素分析 C28H36ClN3O理论值C，72.16；H，7.79；N，9.02.
实测值C，72.09；H，7.69；N，9.09.
实施例372-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 465(M+)元素分析 C28H36ClN3O理论值C，72.16；H，7.79；N，9.02.
实测值C，72.00；H，7.88；N，9.05.
实施例382-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 459(M+)元素分析 C25H31Cl2N3O理论值C，65.21；H，6.79；N，9.13.
实测值C，65.07；H，6.85；N，9.06.
实施例392-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔4-(N，N-二甲基氨基)哌啶-1-基〕乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。高分辨质谱 C25H32Cl2N3O理论值460.1922.
实测值460.1890.
实施例402-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。高分辨质谱 C28H36Cl2N3O理论值500.2235.
实测值500.2215.
实施例412-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔3-〔4-(N，N-二甲基氨基)哌啶-1-基)丙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 440(M+)元素分析 C26H34ClN3O理论值C，70.97；H，7.79；N，9.55.
实测值C，70.73；H，7.65；N，9.44.
实施例42(RS)-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔3-(哌啶-3-基)丙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。高分辨质谱 C24H30ClN2O理论值397.2047.
实测值397.2055.
实施例432-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔〔4-(二甲基氨基)哌啶-1-基〕羰基〕乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 453(M+)元素分析 C26H32ClN3O2理论值C，68.78；H，7.10；N，9.26.
实测值C，68.74；H，7.04；N，9.38.
实施例442-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔〔4-(二甲基氨基)哌啶-1-基〕羰基〕乙烯基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。高分辨FAB-MS C26H31ClN3O2理论值452.2105.
实测值452.2099.
实施例462-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-羟基-2-〔(3-乙酰氨基)吡咯烷-1-基〕乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 442(M+)高分辨FAB-MS (M+1) C24H29ClN3O3理论值442.1897.
实测值442.1878.
实施例472-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-羟基-2-(哌啶-1-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 398(M+)元素分析 C23H27ClN2O2理论值C，69.25；H，6.82；N，7.02.
实测值C，69.51；H，6.86；N，6.81.
实施例482-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-羟基-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 412(M+)元素分析 C24H29ClN2O2理论值C，69.80；H，7.08；N，6.78.
实测值C，70.02；H，7.13；N，7.00.
实施例492-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-羟基-2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 488(M+)元素分析 C30H33ClN2O2理论值C，73.67；H，6.80；N，5.73.
实测值C，73.52；H，6.87；N，5.58.
实施例502-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-3-〔1-羟基-2-(4-二甲氨基哌啶-1-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 442(M+)元素分析 C25H32ClN3O2理论值C，67.94；H，7.30；N，9.51.
实测值C，67.73；H，7.52；N，9.75.
实施例512-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-羟基-2-〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕乙基〕-1H-吲哚二盐酸盐的制备
NMR(DMSO)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 481(M+1)元素分析 C28H35ClN3O2·2HCl理论值C，60.71；H，6.73；N，7.59；Cl，19.20.
实测值C，60.86；H，6.90；N，7.53；Cl，19.19.
实施例522-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-羟基-2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 482(M+1)元素分析 C28H36ClN3O2理论值C，69.76；H，7.53；N，8.72.
实测值C，70.06；H，7.61；N，8.46.
实施例532-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-羟基-3-(哌啶-4-基)丙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS412(M+)用色谱方法证实该单一化合物具有高纯度。元素分析 C24H29ClN2O2理论值C，69.80；H，7.08；N，6.78实测值C，68.18；H，7.87；N，6.58
实施例542-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-羟基-2-〔N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基〕乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 475(M+)元素分析 C25H31Cl2N3O2理论值C，63.02；H，6.55；N，8.82.
实测值C，63.43；H，6.88；N，8.92.
实施例552-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-羟基-2-(甲氧羰基)乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 373(M+)元素分析 C20H20ClNO4理论值C，64.26；H，5.39；N，3.75.
实测值C，64.55；H，5.23；N，3.79
实施例562-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-羧基-1H-吲哚的制备
NMR(DMSO)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 315(M+)元素分析 C17H14ClNO3理论值C，64.67；H，4.47；N，4.44.
实测值C，64.84；H，4.60；N，4.54.
实施例572-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔3-二甲基氨基-2，3-二甲基丙基氨基〕羰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FAB 426(M-1)元素分析 C24H30ClN3O2理论值C，67.36；H，7.07；N，9.82.
实测值C，67.58；H，6.79；N，9.64.
实施例582-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔N，N-双(3-二甲基氨基丙基)氨基〕羰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 483(M-1)FABMS 485(M+1)元素分析 C27H37ClN4O2理论值C，66.86；H，7.69；N，11.55.
实测值C，66.91；H，7.54；N，11.69.
实施例592-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基〕羰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 427(M+2)元素分析 C24H28ClN3O2理论值C，67.67；H，6.63；N，9.86.
实测值C，67.38；H，6.90；N，9.94.
实施例602-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕羰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 465(M+)元素分析 C27H32ClN3O2理论值C，69.59；H，6.92；N，9.02.
实测值C，69.47；H，7.00；N，9.22.
实施例61(RS)-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-3-基)乙酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 396(M+)元素分析 C23H25ClN2O2理论值C，69.60；H，6.35；N，7.06.
实测值C，69.71；H，6.28；N，7.20.
实施例622-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(1-三苯甲基哌啶-4-基)乙酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 638(M+)元素分析 C42H39ClN2O2理论值C，78.92；H，6.15；N，4.38.
实测值C，78.73；H，6.15；N，4.25.
实施例632-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-4-基)乙酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 397(M+1)元素分析 C23H25ClN2O2理论值C，69.60；H，6.35；N，7.06.
实测值C，69.34；H，6.43；N，6.86.
实施例642-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕乙酰基〕-1H-吲哚二盐酸盐的制备
NMR(DMSO)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 479(M+)元素分析 C28H34ClN3O2·2HCl理论值C，60.82；H，6.56；N，7.60.
实测值C，60.67；H，6.70；N，7.38.
实施例652-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔2-(哌啶-3-基)乙基〕羰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 411(M+1)元素分析 C24H27ClN2O2理论值C，70.15；H，6.67；N，6.82.
实测值C，70.38；H，6.39；N，7.02.
实施例662-〔(4-氯苯氯基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔2-(1-三苯甲基哌啶-4-基)乙基〕羰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。C43H41ClN2O2FDMS 652(M+)。色谱证明产品为高纯度的单一化合物。
实施例672-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔2-(哌啶-4-基)乙基〕羰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 411(M+1)元素分析C24H27ClN2O2理论值C，70.15；H，6.62；N，6.82实测值C，69.87；H，6.54；N，6.79实施例682-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔2-〔1-〔3-〔(1-三苯甲基哌啶-4-基)丙基〕哌啶-4-基〕〕乙基〕羰基〕-1H-吲哚的制备
FDMS 779(M+2)元素分析 C51H56ClN3O理论值C，78.69；H，7.25；N，5.40.
实测值C，78.90；H，7.34；N，5.60.
实施例69A2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔2-〔1-〔3-(哌啶-4-基)丙基〕哌啶-4-基〕〕乙基〕羰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 536(M+)高分辨 FAB(M+1)C32H43ClN3O2理论值536.3044。
实测值536.3044。
实施例69B2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔2-〔1-〔3-(1-三苯甲基哌啶-3-基)丙基〕哌啶-4-基〕〕乙基〕羰基〕-1H-吲哚的制备
FDMS 779(M+2)元素分析 C51H56ClN3O2理论值C，78.69；H，7.25；N，5.40.
实测值C，78.92；H，7.41；N，5.27.
实施例69C2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔2-〔1-〔3-(哌啶-3-基)丙基〕哌啶-4-基〕乙基〕羰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 536(M+2)元素分析 C32H42ClN3O2理论值C，71.69；H，7.90；N，7.84.
实测值C，71.45；H，7.85；N，7.61.
实施例70(RS)-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(哌啶-3-基)丙基〕-3-〔〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕乙酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。高分辨FAB-MS(M+)C35H48ClN4O2理论值591.3466.
实测值591.3476.
实施例70A(S)-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(哌啶-3-基)丙基〕-3-〔〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕乙酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FABMS 591.3476(M+)元素分析 C35H47ClN4O2理论值C，71.10；H，8.01；N，9.48.
实测值C，70.82；H，8.14；N，9.23.
实施例70B(R)-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(哌啶-3-基)丙基〕-3-〔〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕乙酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。高分辨质谱C35H48ClN4O2理论值591.3466实测值591.3458实施例712-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(哌啶-4-基)丙基〕-3-〔〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕乙酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。元素分析 C35H48ClN4O2理论值591.3466.
实测值591.3464.
实施例72(RS)-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(哌啶-3-基)丙基〕-3-〔3-(哌啶-3-基)丙酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。高分辨质谱 C31H41ClN3O2理论值522.2887.
实测值522.2905.
实施例732-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(哌啶-4-基)丙基〕-3-〔3-(哌啶-3-基)丙酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。高分辨质谱 C31H41ClN3O2(M+1)理论值522.2887.
实测值522.2910.
实施例742-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(哌啶-3-基)丙基〕-3-〔3-(哌啶-4-基)丙酰基〕-1H-吲哚的制备
IR和NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FABMS 522(M+1)元素分析 C31H40ClN3O2理论值C，71.31；H，7.72；N，8.05.
实测值C，71.04；H，7.89；N，7.78.
实施例752-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(哌啶-4-基)丙基〕-3-〔3-(哌啶-4-基)丙酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 522(M+1)元素分析 C31H40ClN3O2理论值C，71.31；H，7.72；N，8.05.
分析值C，71.10；H，7.66；N，7.97.
实施例762-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔〔3-(二甲基氨基)丙基氨基〕羰基〕甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 413(M+)元素分析 C23H28ClN3O2理论值C，66.74；H，6.82；N，10.15.
分析值C，66.89；H，6.96；N，10.11.
实施例772-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔1-羟基-1-〔〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕羰基〕甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 495(M+)元素分析 C28H34ClN3O3
理论值C，67.80；H，6.91；N，8.47.
分析值C，67.86；H，6.90；N，8.45.
实施例782-〔1-甲基-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕吲哚-3-基〕乙醛酸的制备
NMR(DMSO)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 343(M+)元素分析 C18H14ClNO4理论值C，62.89；H，4.11；N，4.07.
分析值C，63.15；H，4.37；N，3.92.
实施例792-〔1-甲基-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕吲哚-3-基〕乙醛酸甲酯的制备
NMR(CDCl3)和IR与预期的标题化合物的结构相符。高分辨FAB (M+1)C19H17ClNO4理论值358.0846.
分析值358.0818.
实施例802-〔1-甲基-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕吲哚-3-基〕乙醛酸苯酯的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 419(M+)元素分析 C24H18ClNO4理论值C，68.66；H，4.32；N，3.34.
分析值C，68.90；H，4.49；N，3.33.
实施例812-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-氨基-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(DMSO)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 342(M+)元素分析 C18H15ClN2O3理论值C，63.07；H，4.41；N，8.17.
实测值C，63.36；H，4.50；N，8.18.
实施例822-〔 4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-甲氨基-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 357(M+1)元素分析 C19H17ClN2O3理论值C，63.96；H，4.80；N，7.85.
实测值C，63.97；H，4.83；N，7.82.
实施例832-〔1-甲基-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕吲哚-3-基〕乙醛酸3-二甲基氨基丙酯的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。C23H25ClN2O4FAB 429(M+)。用色谱方法证明产品为高纯度的单一化合物。
实施例842-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔2-(二甲氨基)乙基氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 413(M+)元素分析 C22H24ClN3O3·HCl理论值C，58.67；H，5.59；N，9.33.
实测值C，58.38；H，5.82；N，9.48.
实施例852-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔3-(二甲氨基)丙基氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。高分辨FAB-MS(M+1)C23H27ClN3O3理论值428.1741.
实测值428.1738.
实施例862-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔3-氨基丙基氨基-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
IR、NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 399(M+)元素分析 C21H22ClN3O3理论值C，63.08；H，5.55；N，10.51.
实测值C，69.53；H，6.18；N，11.70.色谱方法证实，该产物为高纯度的单一化合物。
实施例872-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔3-(叔丁氧羰基氨基)丙基氨基〕-1，2 乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
IR、NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 499(M+)mp 175-176℃元素分析 C26H30ClN3O5理论值C，62.46；H，6.05；N，8.40.
实测值C，62.19；H，6.08；N，8.27.
实施例882-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔2，2-二甲基-3-(二甲基氨基)丙基氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 455(M+)元素分析 C25H30ClN3O3理论值C，65.85；H，6.63；N，9.22.
实测值C，65.62；H，6.76；N，9.12.
实施例892-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔6-(二甲基氨基)己基氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。
IR与预期的标题化合物的结构相符。高分辨率FAB-MS(M+1)C27H33ClN3O3理论值470.2210实测值470.2196实施例902-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔N-甲基-2-(二甲基氨基)乙基氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR，UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 427(M+).mp 142-143℃.元素分析 C23H26ClN3O3理论值C，64.56；H，6.12；N，9.82.
实测值C，64.82；H，6.32；N，9.89.
实施例912-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔N-甲基-3-(二甲基氨基)丙基氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。
IR与预期的标题化合物学结构相符。高分辨率FAB-MS(M+1)C24H29ClN303理论值442.1897实测值442.1904实施例922-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔N-甲基-3-(二甲基氨基)丙基氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。
IR与预期的标题化合物学结构相符。高分辨率FAB-MS(M+1)C24H29ClN3O3理论值442.1897.
实测值442.1895.
实施例932-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔双〔3-(二甲基氨基)丙基〕氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 512(M+)元素分析 C28H37ClN4O3理论值C，65.55；H，7.27；N，10.92.
实测值C，65.85；H，7.46；N，11.04.
实施例942-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔N-苄基-3-(二甲基氨基)丙基氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR，UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 517(M+)元素分析C30H32ClN3O3理论值C，69.55；H，6.23；N，8.11.
实测值C，69.82；H，6.31；N，8.13.
实施例952-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔N-甲基-3-〔1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基〕丙基氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 581(M+)元素分析 C32H40ClN3O5理论值C，66.02；H，6.93；N，7.22.
实测值C，65.91；H，7.14；N，7.08.
实施例962-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(1-甲基哌啶-3-基)氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。
IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 439(M+)元素分析 C24H26ClN3O3理论值C，65.52；H，5.96；N，9.55.
实测值C，65.80；H，5.96；N，9.56.
实施例972-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔N-甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR，UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 439(M+)元素分析C24H26ClN3O3理论值C，65.52；H，5.96；N，9.55.
实测值C，65.54；H，6.03；N，9.69.
实施例982-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔N-甲基-(1-甲基哌啶-3-基)氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 453(M+)元素分析 C25H28ClN3O3理论值C，66.14；H，6.22；N，9.26.
实测值C，65.86；H，6.17；N，9.29.
实施例992-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔(喹宁环-3-基)氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR，UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 451(M+).mp 204-205℃.元素分析 C25H26ClN3O3理论值C，66.44；H，5.80；N，9.30.
实测值C，66.37；H，5.88；N，9.37.
实施例1002-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(哌啶-1-基)-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 410(M+)元素分析 C23H23ClN2O3理论值C，67.22；H，5.64；N，6.82.
实测值C，67.50；H，5.81；N，6.63.
实施例1012-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔2-(二甲基氨基甲基)环己基氨基-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR(DMSO)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 481(M+)元素分析 C27H32ClN3O3·HCl理论值C，62.55；H，6.42；N，8.10.
实测值C，62.56；H，6.44；N，8.06.
实施例1022-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(4-甲基哌啶-1-基)1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。
IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 424(M+)元素分析 C24H25ClN2O3理论值C，67.84；H，5.93；N，6.59.
实测值C，68.04；H，5.85；N，6.74.
实施例1032-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(4-苄基哌啶-1-基)-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。
IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 500(M+)元素分析 C30H29ClN2O3理论值C，71.92；H，5.83；N，5.59.
实测值C，71.69；H，5.74；N，5.38.
实施例1042-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(4-氨基羰基哌啶-1-基)-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR，UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 453(M+)熔点220-221℃元素分析 C24H24ClN3O4理论值C，63.50；H，5.33；N，9.26.
实测值C，63.45；H，5.50；N，9.18.
实施例1052-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。高分辨率FAB MS(M+1)C25H29ClN3O3理论值454.1897.
实测值454.1882.
实施例1062-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 493(M+)元素分析 C28H32ClN3O3理论值C，68.07；H，6.53；N，8.51.
实测值C，67.97；H，6.66；N，8.27.
实施例1072-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(3-氨基羰基哌啶-1-基)-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
IR，NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 453(M+)mp 229-230℃元素分析C24H24ClN3O4理论值C，63.50；H，5.33；N，9.26.
实测值C，63.53；H，5.44；N，9.04.
实施例1082-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(哌嗪-1-基)-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 411(M+)熔点168-169℃元素分析 C22H22ClN3O3理论值C，64.15；H，5.38；N，10.20.
实测值C，63.95；H，5.36；N，10.08.
实施例1092-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 453(M+)元素分析 C25H28ClN3O3理论值C，66.15；H，6.22；N，9.26.
实测值C，65.94；H，6.48；N，8.97.
实施例1102-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
IR，NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 511(M+)熔点200-201℃元素分析 C27H30ClN3O5理论值C，63.34；H，5.91；N，8.21.
实测值C，63.10；H，5.80；N，7.98.
实施例1112-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(4-环己基哌嗪-1-基)-1，2-乙二酰基〕-1 H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。
IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 493(M+)元素分析 C28H32ClN3O3
理论值C，68.07；H，6.53；N，8.50.
实测值C，67.81；H，6.60；N，8.24.
实施例1122-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚二盐酸盐的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。
IR与预期的标题化合物所结构相符。FDMS 482(M+)元素分析 C26H31ClN4O3·2HCl理论值C，56.17；H，5.98；N，10.07.
实测值C，56.47；H，6.07；N，10.05.
实施例1132-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔3-氨基乙酰基吡咯烷-1-基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。
IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 453(M+)元素分析 C24H24ClN3O4理论值C，63.50；H，5.33；N，9.26.
实测值C，63.75；H，5.37；N，9.21.
实施例1142-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔N-甲基-3-(二甲基氨基)丙基氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。
UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 475(M+)元素分析 C24H27Cl2N3O3理论值C，60.51；H，5.71；N，8.82.
实测值C，60.69；H，5.80；N，8.77.
实施例1152-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔N-甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。C25H27ClN3O3FDMS 487(M+)色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1162-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔4-(N，N-二甲基氨基)哌啶-1-基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 487，489(M+)元素分析 C25H27Cl2N3O3理论值C，61.48；H，5.57；N，8.60.
实测值C，61.75；H，5.63；N，8.59.
实施例1172-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
IR、NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 527，529(M+)元素分析 C28H31Cl2N3O3理论值C，63.64；H，5.91；N，7.95.
实测值C，63.82；H，6.08；N，7.85.
实施例1182-〔(2-氰基-4-溴苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔N-甲基-(3-二甲基氨基丙基)氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
IR、NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 511，513(M+)元素分析 C25H27BrN4O3·0.5H2O理论值C，57.70；H，5.42；N，10.75.
实测值C，57.56；H，5.36；N，10.60.高分辨质谱 C25H28BrN4O3理论值511.1332。
实测值511.1345。
实施例1192-〔(2-氰基-4-溴苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔N-甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
IR、NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 522，524(M+)元素分析 C26H27BrN4O3理论值C，59.66；H，5.20；N，10.70.
实测值C，59.38；H，5.24；N，10.49.
实施例1202-〔(2-氰基-4-溴苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(4-二甲氨基哌啶-1-基)-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
IR、NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 522，524(M+)元素分析 C26H27BrN4O3·0.5H2O理论值C，58.65；H，5.30；N，10.52.
实测值C，58.61；H，5.21；N，10.42.高分辨质谱 C26H28BrN4O3理论值523.1345.
实测值523.1365.
实施例1212-〔(2-氰基-4-溴苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
IR、NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 563，565(M+)元素分析 C29H31BrN4O3理论值C，61.81；H，5.54；N，9.94.
实测值C，61.56；H，5.62；N，9.91.
实施例1222-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-乙基-3-〔2-〔4-二甲基氨基哌啶-1-基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
IR、NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 467元素分析 C26H30ClN3O3理论值C，66.73；H，6.46；N，8.98.
实测值C，66.88；H，6.57；N，8.90.
实施例1232-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-乙基-3-〔2-〔N-甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
IR、NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 467元素分析 C26H30ClN3O3理论值C，66.73；H，6.46；N，8.98.
实测值C，66.90；H，6.70；N，9.03.
实施例1242-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-苄基-3-〔2-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
IR、NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 529元素分析 C31H32ClN3O3理论值C，70.24；H，6.08；N，7.93.
实测值C，70.26；H，6.18；N，7.73.
实施例1252-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-〔2-〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。高分辨FAB-MS C34H44ClN4O5理论值591.3102.
实测值591.3100.
实施例1262-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(哌啶-3-基)丙基〕-3-〔哌啶-1-基-甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1272-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(1-甲基哌啶-3-基)丙基〕-3-〔哌啶-1-基-甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1282-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-乙基-3-〔(4-二甲基氨基哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 425(M+)熔点115-116℃元素分析 C25H32ClN3O理论值C，70.49；H，7.57；N，9.86.
实测值C，70.70；H，7.67；N，9.80.
实施例1292-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-苄基-3-〔(4-二甲基氨基哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 488(M+)熔点127-128℃元素分析 C30H34ClN3O理论值C，73.83；H，7.02；N，8.61.
实测值C，73.77；H，7.21；N，8.66.
实施例1302-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔2-(哌啶-1-基)乙基〕-3-〔(4-二甲基氨基哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。高分辨FAB-MS for C30H42ClN4O理论值509.3047.
实测值509.3018.
实施例1312-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(哌啶-1-基)丙基〕-3-〔(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-甲基〕-1H-吲哚三盐酸盐的制备
NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 523(M+1)熔点240-242℃元素分析 C31H43ClN4O·3HCl理论值C，58.86；H，7.33；N，8.86.
实测值C，58.66；H，7.09；N，8.77.
实施例1322-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(哌啶-3-基)丙基〕-3-〔(4-二甲基氨基哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。C31H43ClN4OFDMS 522(M+)分配方法证明该产品为高纯度的单一化合物。
实施例1332-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-乙基-3-〔〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 465(M+)熔点130-131℃元素分析 C28H36ClN3O理论值C，72.16；H，7.79；N，9.02.
实测值C，72.12；H，7.78；N，8.86.
实施例1342-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-苄基-3-〔〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 527(M+)熔点153-154℃元素分析 C33H38ClN3O理论值C，75.05；H，7.25；N，7.96.
实测值C，75.25；H，7.40；N，8.08.
实施例1322-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔2-(哌啶-1-基)乙基〕-3-〔〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕甲基〕-1H-吲哚的制备
IR、NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 548(M+)熔点102-103℃元素分析 C33H45ClN4O理论值C，72.17；H，8.26；N，10.20.
实测值C，72.12；H，8.31；N，10.17.
实施例1362-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔2-(哌啶-1-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
IR、NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 368(M+)FAB 369(M+1)元素分析 C22H25ClN2O理论值C，71.63；H，6.83；N，7.59.
实测值C，71.93；H，7.28；N，7.22.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1372-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔2-(哌啶-4-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 368(M+)元素分析C22H25ClN2O理论值C，71.63；H，6.83；N，7.59
实测值C，71.66；H，6.86；N，7.87。
实施例1382-〔(苯硫基)甲基〕-1-〔3-(哌啶-3-基)丙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 364(M+)元素分析 C23H28N2S理论值C，75.78；H，7.75；N，7.69.
实测值C，75.70；H，7.73；N，7.86.
实施例1392-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(哌啶-3-基)丙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1402-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(甲基哌啶-3-基)丙基〕-1H-吲哚的制备
NMR和UV的标题化合物的结构相符。熔点97-98℃元素分析 C24H29ClN2O理论值C，72.62；H，7.36；N，7.06.
实测值C，72.59；H，7.48；N，7.14.
实施例1412-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(哌啶-4-基)丙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。C23H27ClN2OFDMS 382(M+)色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1422-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 366(M+)元素分析 C23H27ClN2·HCl理论值C，68.48；H，7.00；N，6.94.
实测值C，68.26；H，6.87；N，6.75.
实施例1432-〔(4-氯苯基氨基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 367(M+)熔点169℃元素分析 C22H26ClN3理论值C，71.82；H，7.12；N，11.42.
实测值C，71.60；H，7.05；N，11.46.
实施例1462-〔(2，4-二氯苯基氨基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 401，403(M+)熔点147-148℃元素分析 C22H25Cl2N3理论值C，65.67；H，6.26；N，10.44.
实测值C，65.48；H，6.30；N，10.59.
实施例1472-〔(4-氯苯基氨基)甲基〕-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 353，354(M+)熔点 135℃元素分析 C21H24ClN3理论值C，71.27；H，6.84；N，11.87.
实测值C，71.90；H，7.17；N，12.02.
实施例1482-〔(2，4-二氯苯基氨基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 401(M+)熔点 147-148℃元素分析 C22H25Cl2N3理论值C，65.47；H，6.26；N，10.44.
实测值C，65.48；H，6.30；N，10.59.
实施例1492-〔(环己基氨基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 339(M+)熔点162-164℃元素分析 C22H33N3理论值C，77.83；H，9.80；N，12.38.
实测值C，75.98；H，9.11；N，12.67.高分辨FAB-MS C22H34N3
理论值340.2753。
实测值340.2770。
实施例1502-〔(环己基甲基氨基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚二盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 354，390(M+)熔点159-161℃元素分析C23H35N3·2HCl理论值C，64.78；H，8.75；N，9.85.
实测值C，64.62；H，8.82；N，9.65.
实施例1512-〔(萘-2-基氨基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 383(M+)熔点144℃元素分析 C26H29N3理论值C，81.42；H，7.62；N，10.96.
实测值C，81.26；H，7.49；N，10.89.
实施例1522-〔〔N-乙酰基-N-(环己基甲基)氨基〕甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 395(M+)元素分析 C25H37N3O·HCl理论值C，69.50；H，8.87；N，9.73.
实测值C，68.87；H，9.29；N，9.30.高分辨FAB-MS C25H38N3O理论值396.3015.
实测值396.3020.
实施例1532-〔〔N-乙酰基-N-(苄基)氨基〕甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 389(M+)熔点148-150℃元素分析 C25H31N3O·HCl理论值C，70.49；H，7.57；N，9.86.
实测值C，70.21；H，7.40；N，9.73.
实施例1542-〔〔(3-氯苯基)氨基〕羰基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 381，383(M+)mp 137-138℃元素分析 C22H24ClN3O理论值C，69.19；H，6.33；N，11.00.
实测值C，69.39；H，6.39；N，11.20.
实施例1552-〔〔(2，4-二氯苯基)氨基〕羰基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 417(M+)熔点 180-182℃元素分析 C22H23Cl2N3O理论值C，63.47；H，5.57；N，10.09.
实测值C，63.27；H，5.65；N，10.18.
实施例1562-〔〔(环己基)氨基〕羰基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 353(M+)熔点180℃高分辨FAB-MS C22H32N3O理论值354.2545.
实测值354.2543.
实施例1572-〔〔(环己基甲基)氨基〕羰基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。熔点126℃元素分析 C23H33N3O理论值C，75.16；H，9.05；N，11.43.
实测值C，75.09；H，9.03；N，11.25.
实施例1582-〔〔(萘-2-基)氨基〕羰基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 397(M+)熔点187℃元素分析C26H27N3O理论值C，78.56；H，6.85；N，10.57.
实测值C，78.84；H，7.02；N，10.78.
实施例1592-〔苯氧基甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 334(M+)mp 225℃元素分析 C22H26N2O·HCl理论值C，71.32；H，7.34；N，7.55.
实测值C，71.45；H，7.44；N，7.79.
实施例1602-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 368(M+)熔点214℃元素分析 C22H25ClN2O·HCl理论值C，65.32；H，6.46；N，6.91.
实测值C，65.46；H，6.52；N，7.16.
实施例1612-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 368(M+)元素分析 C22H25ClN2O理论值C，71.63；H，6.83；N，7.59.
实测值C，68.39；H，6.55；N，6.16.
实施例1622-〔(3-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 368(M+)熔点 222℃元素分析 C22H25ClN2O·HCl理论值C，65.19；H，6.46；N，6.91.
实测值C，65.15；H，6.55；N，6.95.
实施例1632-〔(2-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 369(M+)元素分析 C22H25ClN2O·HCl理论值C，65.19；H，6.46；N，6.91.
实测值C，65.48；H，6.65；N，6.98.
实施例1642-〔(4-氟苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 352(M+)元素分析 C22H25FN2O·HCl理论值C，67.94；H，6.74；N，7.20.
实测值C，67.74；H，6.77；N，7.16.
实施例1652-〔(3-氟苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 352(M+)元素分析 C22H25FN2O·HCl理论值C，67.94；H，6.74；N，7.20.
实测值C，65.85；H，6.51；N，6.68.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1662-〔(2-氟苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 352(M+)元素分析 C22H25FN2O·HCl理论值C，67.94；H，6.74；N，7.20.
实测值C，67.67；H，6.63；N，7.40.
实施例1672-〔(4-三氟甲基苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 402(M+)元素分析 C23H25F3N2O·HCl理论值C，62.94；H，5.97；N，6.38.
实测值C，63.51；H，6.05；N，6.41.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1682-〔(3-三氟甲基苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 402(M+)元素分析 C23H25F3N2O·HCl理论值C，62.94；H，5.97；N，6.38.
实测值C，64.11；H，6.07；N，6.42.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1692-〔(2-三氟甲基苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 402(M+)元素分析 C23H25F3N2O·HCl理论值C，62.94；H，5.97；N，6.38.
实测值C，62.89；H，6.02；N，6.37.
实施例1702-〔(4-乙酰基苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 376(M+)元素分析 C24H28N2O·HCl理论值C，69.80；H，7.08；N，6.78.
实测值C，69.69；H，7.27；N，6.72.
实施例1712-〔(3-乙酰基苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 376(M+)元素分析 C24H28N2O2·HCl理论值C，69.80；H，7.08；N，6.78.
实测值C，69.91；H，7.18；N，6.81.
实施例1722-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 402(M+)元素分析 C22H24Cl2N2O理论值C，60.26；H，5.75；N，6.39.
实测值C，61.61；H，5.69；N，6.34.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1732-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 402(M+)元素分析 C22H24Cl2N2O·HCl理论值C，60.08；H，5.73；N，6.37.
实测值C，60.31；H，6.00；N，6.62.
实施例1742-〔(3，5-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 402(M+)元素分析 C22H24Cl2N2O·HCl理论值C，60.08；H，5.73；N，6.37.
实测值C，58.13；H，5.25；N，5.99.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1752-〔(2，5-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 402(M+)元素分析 C22H24Cl2N2O理论值C，65.51；H，6.00；N，6.95.
实测值C，65.71；H，6.00；N，6.93.
实施例1762-〔(2，6-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的盐酸盐制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 402(M+)元素分析 C22H24Cl2N2O·HCl理论值C，60.08；H，5.73；N，6.37.
实测值C，59.79；H，5.43；N，6.11.
实施例1772-〔(3，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 402(M+)元素分析 C22H24Cl2N2O·HCl理论值C，60.08；H，5.73；N，6.37.
实测值C，59.82；H，5.72；N，6.21.
实施例1782-〔(2，3-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 402(M+)元素分析 C24H24Cl2N2O理论值C，65.51；H，6.00；N，6.95.
实测值C，65.23；H，5.96；N，6.82.
实施例1792-〔(4-苯基苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 410(M+)元素分析 C28H30N2O理论值C，81.91；H，7.36；N，6.82.
实测值C，80.96；H，7.34；N，6.73.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1802-〔(3-苯基苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 410(M+)元素分析 C28H30N2O·HCl理论值C，75.23；H，6.99；N，6.27.
实测值C，74.74；H，7.10；N，6.23.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1812-〔(2-苯基苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 410(M+)元素分析 C28H30N2O·HCl理论值C，75.23；H，6.99；N，6.27.
实测值C，74.03；H，7.10；N，6.35.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1822-〔(4-甲基苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 348(M+)元素分析 C23H28N2O·HCl理论值C，71.76；H，7.59；N，7.28.
实测值C，70.88；H，7.70；N，7.32.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1832-〔(3-甲基苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 348(M+)元素分析 C23H28N2O·HCl理论值C，71.76；H，7.59；N，7.28.
实测值C，72.41；H，7.78；N，7.29.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1842-〔(2-甲基苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 348(M+)元素分析 C23H28N2O·HCl理论值C，71.76；H，7.59；N，7.28.
实测值C，71.71；H，7.54；N，7.21.
实施例1852-〔(4-甲氧基苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 364(M+)元素分析C23H28N2O2·HCl理论值C，68.90；H，7.29；N，6.99.
实测值C，68.68；H，7.30；N，7.12.
实施例1862-〔(3-甲氧基苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 364(M+)元素分析 C23H28N2O2·HCl理论值C，68.90；H，7.29；N，6.99.
实测值C，69.13；H，7.38；N，6.83.
实施例1872-〔(2-甲氧基苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 364(M+)元素分析 C23H28N2O2·HCl理论值C，68.90；H，7.29；N，6.99.
实测值C，73.45；H，7.94；N，6.92.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1882-〔2-羟基乙基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
元素分析 C16H22N2O理论值C，74.38；H，8.58；N，10.84.
实测值C，74.35；H，8.78；N，10.96.
实施例1892-〔2-甲氧基乙基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 272，273(M+)元素分析 C17H24N2O理论值C，74.96；H，8.88；N，10.28.
实测值C，73.31；H，8.86；N，9.97.
实施例1902-(2-烯丙基氧乙基)-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 298(M+)元素分析C19H26N2O·HCl理论值C，68.14；H，8.13；N，8.37实测值C，68.30；H，8.14；N，8.39.
实施例1912-(苄氧甲基)-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR(CDCl3)、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 384(M+)元素分析C23H28N2O·HCl理论值C，71.76；H，7.59；N，7.28.
实测值C，68.44；H，7.04；N，6.36.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1922-〔(3-氯苄氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 382(M+)元素分析C23H27ClN2O·HCl
理论值C，72.14；H，7.11；N，7.32.
实测值C，71.92；H，7.22；N，7.43.
实施例1932-〔(2-氯苄氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 382(M+)熔点82-83℃元素分析C23H27ClN2O理论值C，72.14；H，7.11；N，7.32.
实测值C，71.87；H，7.07；N，7.36.
实施例1942-〔(4-氯苄氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR(CDCl3)、IR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 382(M+)元素分析C23H27ClN2O·HCl理论值C，65.87；H，6.73；N，6.68实测值C，65.54；H，6.59；N，6.39.
实施例1952-〔(萘-1-基氧)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 384(M+)元素分析C26H28N2O·HCl理论值C，74.18；H，6.94；N，6.65.
实测值C，74.47；H，7.05；N，6.64.
实施例1962-〔(萘-2-基氧)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 384(M+)元素分析C26H28N2O·HCl理论值C，74.18；H，6.94；N，6.65.
实测值C，71.44；H，6.93；N，6.67.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1972-〔(噻唑-2-基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。熔点175-176℃FDMS 341(M+)元素分析C19H23N3OS理论值C，66.83；H，6.79；N，12.31.
实测值C，66.64；H，6.82；N，12.03.
实施例1982-〔(哌嗪-2-基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 336(M+)mp 101℃元素分析C20H24N4O理论值C，71.40；H，7.19；N，16.65.
实测值C，71.44；H，7.33；N，16.43.
实施例1992-〔(6-氯吡嗪-2-基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 370(M+)熔点94-96℃元素分析C20H23ClN4O理论值C，64.77；H，6.25；N，15.11.
实测值C，65.04；H，6.45；N，15.21.
实施例2002-〔(嘧啶-2-基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 337(M+1)mp 123-125℃元素分析C20H24N4O理论值C，71.40；H，7.19；N，16.65.
实测值C，71.60；H，7.43；N，16.59.
实施例2012-〔(喹啉-2-基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 385(M+1)熔点113℃元素分析C25H27N30理论值C，77.89；H，7.06；N，10.90.
实测值C，77.64；H，7.00；N，11.05.
实施例2022-〔(6-氯哒嗪-2-基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 371(M+1)熔点138-139℃元素分析C20H23ClN4O理论值C，64.77；H，6.25；N，15.11.
实测值C，64.84；H，6.28；N，15.00.
实施例2032-〔(5，6，7，8-四氢萘-1-基)甲基〕-1-甲基-3-〔(4-二甲基氨基哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 431(M+)元素分析C28H37N3O理论值C，77.92；H，8.64；N，9.74.
实测值C，75.79；H，8.74；N，8.74.
实施例2042-〔(5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基〕-1-甲基-3-〔(4-二甲基氨基哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚二盐酸盐水合物的制备
NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 431，432(M+)mp 202℃元素分析C28H37N3O·2HCl·H2O理论值C，64.36；H，7.91；N，8.04.
实测值C，64.73；H，7.50；N，7.99.
实施例2052-〔苯基硫甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 350(M+1)元素分析C22H26N2S·HCl理论值C，68.28；H，7.03；N，7.24.
实测值C，68.03；H，7.00；N，7.10.
实施例2062-〔(4-氯苯基硫)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 384(M+)元素分析C22H25ClN2S·HCl理论值C，62.70；H，6.22；N，6.65.
实测值C，62.12；H，6.42；N，6.22.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例2072-〔(3-氯苯基硫)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 384(M+)元素分析C22H25ClN2S·HCl理论值C，62.70；H，6.22；N，6.65.
实测值C，62.94；H，6.23；N，6.93.
实施例2082-〔(2-氯苯基硫)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 384(M+)元素分析 C22H25ClN2S·HCl理论值C，62.70；H，6.22；N，6.65.
实测值C，62.76；H，6.20；N，6.67.
实施例2092-〔(2，4-二氯苯基硫)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 418(M+)元素分析C22H24Cl2N2S·HCl理论值C，57.96；H，5.53；N，6.15.
实测值C，56.61；H，5.70；N，6.05.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例2102-〔(2，5-二氯苯基硫)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 418，420(M+1)元素分析C22H24Cl2N2S·HCl理论值C，57.96；H，5.53；N，6.15.
实测值C，57.87；H，5.50；N，5.99.
实施例2112-〔(2，6-二氯苯基硫)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 417(M+)元素分析C22H24Cl2N2S·HCl理论值C，57.96；H，5.53；N，6.15.
实测值C，58.16；H，5.68；N，6.33.
实施例2122-〔(3，4-二氯苯基硫)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 418，420(M+1)元素分析C22H24Cl2N2S·HCl理论值C，57.96；H，5.53；N，6.15.
实测值C，57.98；H，5.54；N，6.16.
实施例2132-〔(环己基硫)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR(CDCl3)、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 356(M+)元素分析C22H32N2S·HCl理论值C，67.23；H，8.46；N，7.13.
实测值C，66.28；H，9.27；N，7.71.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例2142-〔(正丙基硫)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR(CDCl3)、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 316(M+)元素分析C19H28N2S·HCl理论值C，64.65；H，8.28；N，7.94.
实测值C，64.72；H，8.03；N，8.12.
实施例2152-〔(苄基硫)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 365(M+)元素分析C23H28N2S·HCl理论值C，68.89；H，7.29；N，6.99.
实测值C，68.63；H，7.52；N，7.11.
实施例2162-〔(2-苯基乙基硫)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。C24H30N2SFDMS 379(M+1)色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例1272-〔(萘-2-基硫)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 400(M+)元素分析C26H28N2S·HCl理论值C，71.45；H，6.69；N，6.41.
实测值C，69.59；H，6.67；N，6.21.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例2202-苯基-3-(哌啶-1-基)甲基-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 290(M+)元素分析C20H22N2理论值C，82.72；H，7.64；N，9.65.
实测值C，82.97；H，7.74；N，9.81.
实施例2212-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)甲基-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 304，305(M+1)元素分析C21H24N2理论值C，82.85；H，7.95；N，9.20.
实测值C，82.68；H，7.92；N，9.40.
实施例2222-苯基-〔1-甲基-3-〔2-(哌啶-1-基)-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 346(M+)元素分析C22H22N2O2理论值C，76.28；H，6.40；N，8.09.
实测值C，76.09；H，6.35；N，8.09.
实施例2232-苯基-〔1-甲基-3-〔2-〔N-苄基-N-3-(二甲基氨基丙基)氨基〕-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 453(M+)元素分析C29H31N3O2理论值C，76.79；H；6.89；N，9.26.
实测值C，77.06；H，7.02；N，9.45.
实施例2242-苯基-〔1-甲基-3-〔2-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 389(M+)元素分析C24H27N3O2理论值C，74.01；H，6.99；N，10.79.
实测值C，73.82；H，6.98；N，10.75.
实施例2251-甲基-3-〔2-〔N-苄基-N-3-(二甲基氨基丙基)氨基〕-1，2-乙酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 377(M+)FAB 378(M+1)元素分析C23H27N3O2理论值C，73.18；H，7.21；N，11.13.
实测值C，70.74；H，7.14；N，10.75.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例2261-甲基-3-〔2-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-1，2-乙二酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 313(M+1)元素分析C18H23N3O2理论值C，68.98；H，7.40；N，13.41.
实测值C，68.97；H，7.59；N，13.43.
实施例2275-氯-2-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。mp 177-179℃元素分析C22H23Cl3N2O·HCl理论值C，55.72；H，5.10；N，5.91.
实测值C，55.70；H，5.21；N，6.16.
实施例2285-甲氧基-2-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 432(M+)熔点119-121℃元素分析C23H26Cl2N2O2理论值C，63.74；H，6.05；N，6.46.
实测值C，63.70；H，6.12；N，6.46.
实施例2295-氯-2-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(4-二甲基氨基哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚盐酸盐的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。元素分析C24H28Cl3N3O·2HCl理论值C，52.05；H，5.46；N，7.59.
实测值C，52.05；H，5.41；N，7.56.
实施例2305-氯-2-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基〕甲基〕-1H-吲哚二盐酸盐的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。元素分析C27H32Cl3N3O·2HCl理论值C，54.61；H，5.77；N，7.08.
实测值C，51.53；H，6.53；N，7.57.
实施例2315-溴-2-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(哌啶-1-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR和IR与预期的标题化合物的结构相符。mp 158-160℃元素分析C23H25BrCl2N2O理论值C，55.67；H，5.08；N，5.64.
实测值C，55.96；H，5.28；N，5.69.
实施例2322-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚的制备
NMR、UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 271(M+)元素分析C16H14ClNO理论值C，70.72；H，5.19；N，5.15.
实测值C，70.52；H，5.26；N，5.28.
实施例2332-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚的制备
IR、NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 305元素分析C16H13Cl2NO理论值C，62.76；H，4.28；N，4.57.
实测值C，63.37；H，4.72；N，4.37.
实施例2342-〔(5，6，7，8-四氢萘-1-基氧)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 292(M+1)元素分析C20H21NO理论值C，82.44；H，7.26；N，4.81.
实测值C，82.51；H，7.28；N，4.80.
实施例2352-〔(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 291(M+)元素分析C20H21NO理论值C，82.44；H，7.26；N，4.81.
实测值C，82.25；H，6.98；N，4.95.
实施例2362-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 299(M+)元素分析C17H14ClNO2
理论值C，68.12；H，4.71；N，4.67.
实测值C，67.90；H，4.93；N，4.73.
实施例237(RS)-1，2-二甲基-3-〔 3-(哌啶-3-基)丙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。高分辨质谱C18H27N2理论值271.2174.
实测值271.2176.
实施例2381-甲基-2-〔〔2-〔(哌啶-1-基)甲基〕苯氧基〕甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 335(M+)元素分析C22H26N2O理论值C，79.01；H，7.84；N，8.38.
实测值C，78.78；H，7.58；N，8.56.
实施例2391-甲基-3-〔2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕哌啶-1-基甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 368(M+)元素分析C22H25ClN2O·HCl理论值C，65.19；H，6.46；N，6.91.
实测值C，64.93；H，6.44；N，6.78.
实施例2401-甲基-3-〔3-〔(4-氯苯氧基)甲基〕哌啶-1-基甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 368(M+)元素分析C22H25ClN2O理论值C，71.63；H，6.83；N，7.59.
实测值C，63.74；H，6.54；N，6.86.
实施例2411-甲基-3-〔2-〔2-(4-氯苯氧基)乙基〕哌啶-1-基甲基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 382(M+)元素分析C23H27ClN2O理论值C，65.87；H，6.73；N，6.68.
实测值C，62.05；H，6.36；N，6.18.
实施例2433-〔2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚-3-基〕-丙酸乙酯的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 371(M+)色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例244(RS)-2-氨基-3-〔2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚-3-基〕丙酸乙酯的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 386.元素分析C21H23ClN2O3理论值C，65.20；H，5.99；N，7.24.
实测值C，64.95；H，5.95；N，7.27.
实施例2452-羟亚氨基-3-〔2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚-3-基〕丙酸乙酯的制备
IR，NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 400(M+)。mp165-166℃元素分析C21H21ClN2O4·0.2H2O理论值C，62.36；H，5.33；N，6.93.
实测值C，62.38；H，5.38；N，6.87.
实施例246(RS)-2-甲氧基亚氨基-3-〔2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚-3-基〕丙酸甲酯的制备
IR，NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 414(M+)熔点106-107℃元素分析C22H23ClN2O4理论值C，63.69；H，5.59；N，6.75.
实测值C，63.95；H，5.57；N，7.01.
实施例2472-苄氧基亚氨基-3-〔2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚-3-基〕丙酸乙酯的制备
IR，NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 490(M+).mp96℃.元素分析C28H27ClN2O4理论值C，68.50；H，5.54；N，5.71.
实测值C，68.78；H，5.67；N，5.64.
实施例2482-乙酰氧基亚氨基-3-〔2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚-3-基〕丙酸乙酯的制备
IR，NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 442(M+).熔点128-129℃.元素分析C23H23ClN2O5理论值C，62.37；H，5.23；N，6.32.
实测值C，62.44；H，5.40；N，6.33.
实施例2492-苯甲酰氧基亚氨基-3-〔2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-1H-吲哚-3-基〕丙酸乙酯
IR，NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 504(M+).mp146-147℃.元素分析C28H25ClN2O5理论值C，66.60；H，4.99；N，5.55.
实测值C，66.88；H，5.22；N，5.80.
实施例2502-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-3-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
IR，NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 384(M+).元素分析C22H25ClN2O2理论值C，68.65；H，6.55；N，7.28.
实测值C，69.46；H，6.44；N，7.28.色谱方法证明该产物为高纯度的单一化合物。
实施例2512-羟基亚氨基-3-〔1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基〕丙酸乙酯的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。
UV和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 332(M+)mp 141-142℃.元素分析C19H18N2O3
理论值C，70.79；H，5.62；N，8.69.
实测值C，70.64；H，5.89；N，8.58.
实施例2522-羟基亚氨基-3-〔1H-吲哚-3-基〕丙酸乙酯的制备
IR，NMR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 246(M+).熔点156℃.元素分析C13H14N2O3·0.3H2O理论值C，62.04；H，5.85；N，11.13.
实测值C，61.77；H，5.55；N，11.07.
实施例2536-氯-2-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(哌啶-1-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
IR和NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 450(M+).熔点116.5-118.5℃.元素分析C23H25Cl3N2O理论值C，61.14；H，5.58；N，6.20
实测值C，61.43；H，5.67；N，6.26.
实施例2557-氯-2-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(哌啶-1-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
IR和NMR与预期的标题化合物的结构相符。mp134-136℃.元素分析C23H25Cl3N2O理论值C，61.14；H，5.58；N，6.20.
实测值C，61.39；H，5.71；N，6.47.
实施例2564-甲基-2-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-〔3-(哌啶-3-基)丙基〕-1H-吲哚的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。高分辨率FAB-MS(M+1)C24H30ClN2O理论值397.2047.
实测值397.2041.
实施例2575-氯-2-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔(4-二甲基氨基哌啶-1-基)甲基〕-1H-吲哚二盐酸盐的制备
元素分析 C24H28Cl3N3O理论值C，52.05；H，5.46；N，7.59.
实测值C，52.05；H，5.41；N，7.56.
实施例2587-甲基-2-〔(2，4-二氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔3-(哌啶-1-基)丙基〕-1H-吲哚二盐酸盐的制备
NMR(CDCl3)与预期的标题化合物的结构相符。熔点129-131℃.元素分析 C25H30Cl2N2O理论值C，67.41；H，6.79；N，6.29实测值C，67.34；H，6.80；N，6.05.
实施例2591，2-二甲基-3-〔〔4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基〕乙酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR，IR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 353(M+)元素分析C22H31N3O理论值C，74.75；H，8.84；N，11.89.
实测值C，74.76；H，8.96；N，11.76.
实施例2601，2-二甲基-3-〔〔4-(N，N-二甲氨基)哌啶-1-基〕乙酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。C19H27N3OFDMS 313(M+)。
实施例2612-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-3-〔〔(4-环己基)哌嗪-1-基〕乙酰基〕-1-甲基-1H-吲哚的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。C28H34N3O2FDMS 480(M+)。
实施例2622-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-3-〔〔(4-苯基)哌嗪-1-基〕乙酰基〕-1-甲基-1H-吲哚的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。C28H28ClN3O2FDMS 474(M+)。
实施例2632-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-3-〔〔4-(N，N-二甲基氨基)哌啶-1-基〕乙酰基〕-1-甲基-1H-吲哚的制备
NMR，IR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 439(M+)元素分析C25H30ClN3O2理论值C，68.25；H，6.87；N，9.55.
实测值C，67.98；H，6.81；N，9.40.
实施例2642-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔〔N-甲基-N-(3-N′，N′-二甲基氨基丙基)氨基〕乙酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR和IR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 428(M+1)高分辨率FAB-MS C24H31ClN3O2理论值428.2105。
实测值428.2113。
实施例2652-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-〔(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基〕乙酰基〕-1H-吲哚的制备
NMR，IR和UV与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 479(M+1)高分辨率FAB-MS C28H35ClN3O2计算值480.2418。
实测值480.2411。
实施例2662-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-3-〔2-〔(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基〕乙酰基〕-1-〔2-(N，N-二甲基哌啶-4-基鎓)乙基〕-1H-吲哚碘化物的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。元素分析 C36H50ClIN4O2·H2O理论值C，57.56；H，6.90；N，7.46.
实测值C，57.85；H，6.86；N，7.04实施例2672-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔(2-哌啶-4-基)乙基-3-〔2-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基〕乙酰-1-基〕-1H-吲哚的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 577(M+1)元素分析 C34H45ClN4O2理论值C，70.75；H，7.86；N，9.71实测值C，70.55；H，7.87；N，9.52实施例2682-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-3-〔2-(甲基氨基丙基二甲基氨基)乙酰-1-基〕-1-〔(2-哌啶-3-基)乙基〕-吲哚的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。FABMS 525(M+1)高分辨质谱 C30H42N4O2Cl理论值525.2996实测值525.3003实施例2692-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-〔(2-哌啶-3-基)乙基〕-3-〔2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰-1-基〕-1H-吲哚的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS(M+1)元素分析 C34H45N4O2Cl理论值C，70.75；H，7.86；N，9.71实测值C，70.72；H，7.83；N，9.63实施例2702-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-3-〔2-(甲基氨基丙基二甲基氨基)乙酰-1-基〕-1-〔(2-哌啶-4-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。高分辨质谱C30H42N4O4Cl(M+1)理论值525.2996实测值525.3013实施例271S-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-3-〔2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰-1-基〕-1-〔(3-哌啶-3-基)丙基〕-1H-吲哚的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。FABMS(M+1)元素分析C35H47ClN4O2理论值C，71.10；H，8.01；N，9.48实测值C，70.82；H，8.14；N，9.23实施例272R-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-3-〔2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰-1-基〕-1-〔(3-哌啶-3-基)丙基〕-1H-吲哚的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。高分辨质谱 C35H48ClN4O2理论值591.3466实测值591.3458实施例273顺/反-2-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(4-(哌啶-1-基)环己-1-基)乙酰-1-基〕-1H-吲哚的制备
顺/反异构体1和2的混合物NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 478(M+1)元素分析 C29H35ClN2O2理论值C，72.71；H，7.36；N，5.85实测值C，72.65；H，7.61；N，5.95实施例2742-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(4-(哌啶-1-基)环己-1-基)乙酰-1-基〕-1H-吲哚的制备
异构体1NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 478(M+1)元素分析 C29H35ClN2O2理论值C，72.71；H，7.36；N，5.85实测值C，72.55；H，7.52；N，5.67实施例2752-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-3-〔2-(4-(哌啶-1-基)环己-1-基)乙酰-1-基〕-1-〔(2-哌啶-4-基)乙基〕-1H-吲哚的制备
异构体1NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 575(M+)元素分析 C35H46ClN3O2理论值C，72.95；H，8.05；N，7.29实测值C，72.88；H，8.23；N，7.53实施例2762-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-1-甲基-3-〔2-(4-(哌啶-1-基)环己-1-基)乙酰-1-基〕-吲哚的制备
异构体2NMR与预期的标题化合物的结构相符。FDMS 478(M+)元素分析C29H35ClN2O2理论值C，72.71；H，7.36；N，5.85实测值C，72.43；H，7.42；N，5.86实施例2772-〔(4-氯苯氧基)甲基〕-5-氟-1-甲基-3-〔2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰-1-基〕-1H-吲哚的制备
NMR与预期的标题化合物的结构相符。FABMS 498(M+1)元素分析C28H33ClFN3O2理论值C，67.53；H，6.68；N，8.44实测值C，67.34；H，6.59；N，8.58本质上按照上面描述的方法，专业人员可以制备通式I的其它化合物。
本发明的化合物结合到神经肽Y以及密切有关的神经肽的专属性受体上〔神经肽Y受体的综述见于，D.Gehlert，Life Sciences，55551-562(1994)；P.A，Hipskind and D.R.Gehlert，Annual Reports in MedicinalChemistry，311(1996)〕。尽管胰多肽似乎有它自己特征的受体部位，神经肽Y和肽YY的受体有相当的重叠。神经肽的许多功能(但不是所有功能)可以用肽YY重复。
神经肽Y的两种受体亚型最初是使用交感神经系统的制品的神经肽Y的13-36片段的亲和率为基础假设的。这些是最好建立的神经肽Y受体，但有确切的证据说明还有另外的受体亚型。最好建立的对神经肽Y应答受体是Y-3受体，但Y-3不是肽YY的受体。另一个新近描述的受体已经描绘结合的肽YY具有高亲和率，而神经肽Y具有低亲和率。虽然自然界的对神经肽Y的进食应答的药理为Y-1，但报道了另外的“进食受体”。目前已成功地克隆了数种受体。下面的章节概括了已知的神经肽Y受体亚型的可以利用的信息和它们在生理功能中的强大作用。Y-1受体Y-1受体是神经肽Y定形最好的受体。一般认为该受体是突触后受体并可介导神经肽Y在外周的许多已知作用。该受体最初被描述为对神经肽Y的C端片段例如13-36片段的亲和力低，但与神经肽Y和肽YY的全长作用时，亲和力相等。C.Wahlestedt，et al.，RegulatoryPeptides，13307-318(1986)；C.Wahlestedt，et al.，NEURONALMESSENGERS IN VASCULAR FUNCTION，231-241(Nobin，et al.，eds.1987)。34位的氨基酸用脯氨酸(Pro34)取代，得到的蛋白质是Y-1受体专属的。E.K.Pother，et al.EuropeanJournalofpharmacology，19315-19(1991)。该工具被用来确立Y-1受体在一系列功能中的作用。该受体被认为在大脑皮层肌肉平滑肌细胞和KS-N-MC细胞中以抑制的方式与腺苷酸环化酶偶联。〔见综述B.J.Mcdermott，et al.，Cardiovascular Research，27893-905(1993)〕。该作用被百日咳毒素阻断证实了G蛋白偶联受体的作用。Y-1受体介导了精血管平滑肌细胞和人红白细胞病细胞内的钙的移动。
克隆的人Y-1受体到底是于phosphotidylinositol水解偶联还是腺苷酸环化酶的抑制偶联取决于受体在其中表达的细胞的类型。H.Herzog，et al.，Proceedings of theNational Academy of Sciences(USA)，895794-5798(1992).已经报道当使用组织制品进行研究时，Y-1受体或与第二信使系统偶联，或与天然表达该受体的细胞株偶联。D.Gehlert，同上，553。所以，Y-1受体不能够唯一地以与单一第二信使偶联为基础加以区别。
Y-1受体的调控(或者典型的或者非典型的Y-1受体的调控)相信可影响多重生理条件，包括(但不限于)肥胖症或食欲亢进，成人发作性糖尿病，神经性厌食，嗜铬细胞瘤-诱导的高血压，蛛网膜下出血，神经性肌肥大，高血压，焦虑和神经性食欲缺乏。见于PCT PatentPublication WO 96/16542，1996年6月6日公开，P135，以及这里引述的参考文献。Y-2受体如同Y-1受体一样，该受体亚型首先是用肌肉制备品描绘的。从药理上讲，通过显示对神经肽YC-端片段的亲和力可以区分Y-2受体和Y-1受体。虽然神经肽Y3-36片段和肽YY提供了改进的亲和率和选择性，但还是最常使用神经肽Y(13-36)区分该受体。Y.Dumont，et al.，Society for Neuroscience Abstracts，19726(1993)。象Y-1受体一样，该受体与腺苷酸环化酶的抑制偶联。虽然在一些制品中它可以百日咳毒素不敏感。发现Y-2受体通过选择性地抑制N-型钙通过降低突触中细胞内钙离子的水平。象Y-1受体一样，Y-2受体可以显示与第二信使的不同的偶联。相信Y-2受体与高血压、癫痫发作和神经性肌肥大的调控有关。见于PCT Patent PublicationWO 96/16542，1996年6月6日公开，P135，以及这里引述的参考文献。
在一系列脑区域都发现了Y-2受体，包括海马、黑质外侧、血脑、下血脑和脑干。在外周，在外周神经系统例如在交感神经，副交感神经和感觉神经，发现了Y-2受体。在所有这些组织中，Y-2受体介导神经递质释放的减低。使用表达的克隆技术已经克隆了Y-2受体。见于P.M.Rose，et al.，Journal of Biological Chemistry，27022661(1995)；C.Gerald，et al.，Journal of Biological Chemistry，27026758(1995)；D.R.Gehlert，et al.，Molecular Pharmacology，49224(1996)。Y-3受体该受体对神经肽Y具有高亲和率而对肽YY具有低亲和率。虽然神经肽Y对该受体群是完全有效的激动剂，但肽YY却效果不佳。这种药理学性质被用于定义该受体。使用电生理技术已经确定了在海马的CA3区域有一种受体具有与Y-3受体类似的药理。该受体可增强这些神经对N-甲基-D-天冬氨酸酯(NMDA)的兴奋性应答。F.P.Monnet，etal.European Journal of Pharmacology，182207-208(1990)。该受体相信调控高血压。见于PCT Patent Publication WO 96/16542，1996年6月6日公开，P135，以及这里引述的参考文献。
在大鼠脑干中单独的细胞核束(nucleus tractus solitarius)中最好地确立了该受体的存在。在该区域使用神经肽Y产生剂量依赖的血压降低和心率减慢。脑的该区域还可以有来自Y-1和Y-2受体的重要贡献。神经肽Y还抑制乙酰胆碱诱导的来自肾上腺髓质的儿茶酚胺的释放，这种作用可能是通过Y-3受体实现的。C.Wahlestedf，et al.，Life Sciences，50PL7-PL14(1992)。肽YY优选的受体已经描绘了第四种受体，该受体显示了对肽YY比神经肽Y的适度优选性。该受体首先描述在大鼠的小肠中，它对肽YY的亲和率比对神经肽Y的亲和率高5～10倍。Y.M.Laburthe，et al，Endocrinology，1181910-1917(1986)。后来在脂细胞和肾近端小管细胞株中发现了受体。该受体以抑制的方式与腺苷酸环己酶偶联，并对百日咳毒素敏感。
在小肠里，该受体对流体和电解质的分泌产生强大的抑制作用。该受体定位于腺管细胞，相信在这里发生小肠氧化物的分泌。在脂细胞中的肽YY优选的受体通过环磷酸腺苷(cAMP)依赖的机制介导脂解的降低。“进食受体”最早发现的神经肽Y的中枢作用之一是增加进食，这种作用是在大鼠下血脑给予神经肽Y之后观察到的。当神经肽Y灌注到下血脑的perifornical区域时，这种应答最强大。B.G.Stanley，et al.，BrainResearch，604304-317(1993)。尽管这种应答的药理与Y-1受体类似，但神经肽Y的2-36片段比神经肽Y明显强很多。此外，虽然脑室内神经肽Y(2-36)片段完全刺激进食，但不象全长神经肽Y那样降低体温。见于Y.F.B.Jolicoeur，，et al.，Brain ResearchBulletin，26309-311(1991)。两份新近公开的专利描述了Y-5受体的克隆和表达，据信这就是“进食受体”见于Patent Cooperation Treaty PublicationWO 96/16542，published June 6，1996；and Australian Patent PublicationAU956467 A0，published November 30，1995.
使用迅速准确测定被测化合物与已知的神经肽Y受体部位分结合的初级筛选方法评价了本发明化合物的生物活性。对评价神经肽Y受体拮抗剂有用的检测方法为本文献已知。见于，例如United States Patents5，284，839，issued February 8，1994，which is herein incorporated byreference.See also，M.W.Walker，et al.，Journal of Neurosciences，82438-2446(1988)。神经肽Y结合检测使用上面M.W.Walker等描述的主要方案评价了本发明的化合物与神经肽Y的结合能力。在该检测中使用SK-N-MC细胞株。该细胞株来自Sloane-kettering Memorial Hospital，New York。这些细胞在T-150烧瓶中用5％胎牛血清强化的Dulbecco′s Minimal Essential培养基(DMEM)培养。手工通过刮和成丸将细胞从烧瓶中取出并于-70℃保存。
用玻璃勺浆器在含2.5mM氯化钙、1mM氯化镁和2g/L杆菌肽的25mM HEPES(pH7.4)的缓冲溶液中将取出的丸再悬浮。在0.1nM125I-肽YY(2200ci/mmol)和0.2-0.4mg蛋白的终体积为200μl的介质中D室温孵育大约2小时。
在1μM神经肽Y的存在下孵育后仍保持结合到该组织的放射活性量定义为非专属性结合。在一些试验的孵育混合物中不含各种浓度的化合物。
在96-井式捕获器中用预先在0.3％聚亚乙基亚氨中浸泡过的玻璃漏斗迅速终止孵育。漏斗用5ml 50mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液(pH7.4)在4℃洗涤并于60℃迅速干燥。该漏斗然后用熔融闪光片处理并计数保留在漏斗上的放射活性。用各种软件包分析得到结果。用标准的Coumassie蛋白检测试剂测定蛋白浓度，用牛血清白蛋白作标准。
前面制备的许多化合物显示明确的神经肽Y受体拮抗剂活性(Ki＝10μM至0.1nM)。由于通式I的化合物是神经肽Y受体的有效拮抗剂，所以这些化合物在治疗以神经肽Y过量存在为特征的广泛的疾病中有价值。这样，本发明提供了治疗或预防与神经肽Y过量有关的生理失调的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物服用有效量的通式I的化合物或它们的药理上可以接受的盐，溶剂化物或前药。术语“与神经肽Y过量相关的生理失调”包括与神经肽Y受体不适当的兴奋有关的那些失调，不论那些部位存在的神经肽Y的实际量。
那些生理失调包括与心脏、血管或肾脏系统有关的失调或疾病，例如血管痉挛、心衰、休克、心脏肥大、血压升高、心绞痛、心肌梗塞、突发性心脏死亡、充血性心衰、心率失常、外因血管疾病，以及肾功能异常，例如流体的不匹配流动、传质异常或肾衰；与副交感神经活性升高有关的状态，例如冠状动脉外科手术之中和之后，和胃肠道外科手术的状态。
脑疾病以及与中枢神经系统有关的疾患，例如脑栓塞、神经退化、癫痫、中风，和与中风、脑痉挛和出血、抑郁、焦虑、精神分裂症、痴呆、癫痫发作和癫痫有关的状态；与疼痛或感受伤害有关的状态；与胃肠道异常运动和分泌有关的疾病，例如不同形式的肠梗阻，尿失禁和Crohn′s疾病；饮和食失常，例如肥胖、厌食、贪食以及代谢失常；与性功能障碍和生殖失调有关的疾病；与炎症有关的状态或失调；呼吸道疾病，例如哮喘和与哮喘有关的状态以及支气管狭窄；和与激素释放异常有关的疾病，例如与leutinizing激素、生长激素、胰岛素和催乳激素释放异常有关的疾病。
通式I化合物通常以药物组合物的形态给药。这些化合物可以通过包括口服给药、直肠给药、透皮给药、皮下给药、静脉注射、肌内给药和鼻内给药等各种途径给药。这些化合物作为可注射和口服组合物二者都有效。这些组合物按照药学文献中的已知方法制备并包括至少一种活性化合物。
本发明还包括使用药物组合物的方法，该药物组合物含有作为活性组分的通式I的化合物与药物上可以接受的载体结合。制作本发明的组合物时，通常是将活性成分与赋型剂混合、用赋型剂稀释或包裹在能够置于胶囊、香囊、纸或其它容器之内的载体内。当赋型剂用作稀释剂时，赋型剂可以是固体、半固体、或液体物料、它们作为活性组分的赋型剂、载体或介质。这样一来，组合物可以是片剂，丸剂，粉剂，锭剂，香囊剂，扁囊剂，酏剂，悬浮剂，乳化剂，溶液剂，糖浆剂，气雾剂(以固体形式或在液体介质中)，含高达10％重量活性化合物的软膏剂，软质或硬质明胶胶囊，栓剂，无菌注射溶液和无菌包装粉末。
在制备配方时，在与别的成分结合之前有必要将活性化合物磨成适宜粒度的粉。若活性化合物实质上不溶的话，通常磨成200目以下的粉。若活性化合物实质上水溶的话，可通过磨来正常调节粒度使活性化合物在配方中本质上是均匀分布，粒度为大约40目。
一些赋型剂的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、以及甲基纤维素。配方另外还包括润滑剂，例如滑石粉，硬脂酸镁和矿物油；保温剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及芳香剂。本发明的组合物可以按照文献已知方法配方，以便在病人服药后提供快速、持续或缓慢释放活性化合物的剂形。
组合物优选配方成单位剂形，每个剂量含大约5mg至大约100mg，更经常含大约10mg至大约30mg活性成分。术语“单位剂形”是指物理上不连续的单位，该单位适合于用作人或其它哺乳动物的单位剂量，每个单位含有按照产生预期的治疗效果计算的预先确定量的活性物质，该活性物质与适宜的药用赋型剂结合。
该活性化合物在宽的剂量范围内有效。例如正常的日剂量范围大约0.5mg至30mg/kg体重。治疗成年人时，特别有优选的剂量范围是大约1mg至大约15mg/kg体重/日，一次或分次服用。不过应当理解，实际用药量应由医生决定，即由医生按照有关的环境，包括被治疗的状态，选择的给药途径、实际服用的化合物，年龄、体重、和各个病人的应答情况，如病人症状的严重性来决定，所以上面的剂量范围没有任何意味从任何角度限制本发明的范围。有些情况下，剂量水平低于前面讲的剂量范围的下限可能更合适，而在另一些情况下，使用更大的剂量也不会引起任何有害的副作用，这类大剂量首先分成几个较小的剂量，全天服用。
为制备固体组合物，例如片剂，将主要的活性成分与药用赋型剂混合，使形成含有本发明化合物的均匀混合物的固态预配方组合物。当提到这些预配方组合物为均匀物时，意味着将活性成分整个均匀地分散在组合物中，以便该组合物可随时再分成相等有效的单位剂型，例如片剂，丸剂和胶囊剂。该固体预配方然后分成上面描述类型的含大约0.1mg至500mg本发明的活性成分的单位剂型。
本发明的片剂或丸剂可以包衣，使得到的剂形可提供长效的好处。例如片剂或丸剂可以含有内剂或外剂组分，后者包封前者。这两种组分可被肠衣分隔，肠衣的作用是阻止在胃中的崩解，允许内组分完整通过并进入十二指肠或缓慢释放。一系列物料可用作这类肠衣或包衣，这类物料包括一系列聚羧酸和聚羧酸与紫胶片、鲸蜡醇和醋酸纤维素一类的物料的混合物。
本发明的新混合物掺入其中以便口服或注射的液体剂型包括水溶液、适合的芳香糖浆、水性或油性悬浮液、含食用油、例如含棉花籽油、芝麻油、椰子油、或花生油的芳香乳化液，以及酏剂和类似的药用赋型剂。
吸入或吹出组合物包括药物上可以接受的溶液和悬浮液，水性或有机溶剂，或它们的混合物和粉剂。液体或固体组合物可以含有前面描述的适宜的药物上可以接受的赋型剂。为达到局部或系统的效果，组合物优选通过口服或鼻呼吸的途径给药。在优选的药物上可以接受的溶剂中的组合物可使用惰性气体雾化。雾化的溶液可以从雾化器或雾化设施或间歇性正压呼吸机直接呼吸，雾化器械可以连接到面罩、帐状物上。溶液剂、悬浮剂或粉剂组合物可以通过器械优选口服或经鼻给药，该器械以适宜的方式释放配方。
下面的例子描述可本发明的药物组合物。
配方制备1制备含以下组分的硬质明胶胶囊组分量(mg/胶囊)活性组分 30.0淀粉 305.0硬脂酸镁 5.0上面的组分混合按340mg的量填充到硬质明胶胶囊中。
配方制备2用下面的组分制备片剂组分量(mg/片)活性组分 25.0微晶纤维素 200.0胶体氧化硅 10.0硬脂酸 5.0这些组冲压成片，每片重240mg。
配方制备3制备的吸入性的干粉剂含以下组分组分重量％活性组分5乳糖95活性混合物与乳糖混合，混合物加到供吸入使用的干粉中。
配方制备4每片含30mg活性组分的片剂制备如下组分量(mg/片)活性组分 30.0mg
淀粉45.0mg微晶纤维素 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮 4.0mg(以10％的水溶液使用)羧甲基淀粉钠4.5mg硬脂酸镁0.5mg滑石粉 1.0mg总量120mg活性成分，淀粉和纤维素过20目的美国筛，并彻底混合。聚乙烯吡咯烷酮的溶液与过筛的粉末混合，然后过16目的美国筛。这样制得的颗粒在50至60℃干燥并过16目的美国筛。羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉预先过30目筛，然后加到颗粒中，混合后经压片机压片，每片重120mg。
配方制备5含40mg药物的胶囊制备如下组分量(mg/胶囊)活性组分40.0mg淀粉109.0mg硬脂酸镁1.0mg总量150.0mg活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合、过20目美国筛，按150mg量填充到硬质明胶胶囊中。
配方制备6含25mg活性成分的栓剂制备如下组分量活性组分 25.0mg饱和脂肪酸甘油酯 2000mg活性成分过60目美国筛，悬浮到预先按需微热熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。混合物倾入容量为2.0g的栓剂铸模中，冷却。
配方制备7每5ml剂量中含50mg药物的悬浮剂制备如下成分量活性成分 50.0mgXanthan胶 4.0mg羧甲基纤维素钠(11％) 50.0mg微晶纤维素(89％)蔗糖 1.75mg苯甲酸钠 10.0mg芳香剂和着色剂q.v.
纯水加至 5ml药物、蔗糖如Xanthan胶混合，过10目美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。苯甲酸钠、芳香剂和着色剂用适量水稀释，在搅拌下加到上面的混合物中。加足量的水使达到需要的体积。
配方制备8含15mg药物的胶囊制备如下成分(mg/胶囊)活性成分 15.0mg淀粉 407.0mg硬脂酸镁3.0mg总量 425.0mg活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合、过20目美国筛，按425mg量填装入硬质明胶胶囊中。
配方制备9静脉用制剂制备如下成分量活性成分 250.0mg等渗盐水 1000ml配方制备10局部用制剂制备如下成分量活性成分1-10g乳化蜡 30g液体石蜡20g
白色软蜡加至 100g白色软蜡加热熔融。加入液体石蜡和乳化蜡，搅拌使溶解。加入活性成分，继续搅拌直至均匀分散。混合物冷却固化。
配方制备11含10mg活性成分的舌下含片或口腔含片制备如下成分量(每片)活性成分 10.0mg甘油 210.5mg水143.0mg柠檬酸钠 4.5mg聚乙烯醇 26.5mg聚乙烯吡咯烷酮15.5mg总量 410.0mg甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇以及聚乙烯吡咯烷酮通过连续搅拌混到一块并保持温度于大约90℃。当高聚物溶入溶液时，将溶液冷却至大约50至55℃，药物缓慢地混入。均相混合物倾到由惰性物料制作的模型上，以产生含药物的厚度为大约2至4mm的扩散基质。该扩散基质然后切成具有适当尺寸的片子。
本发明的方法中使用的另一种优选配方是使用透皮释放形式(“膏药”)。这类透皮吸收的膏药可用以控制量的方式将本发明的化合物连续或不连续扩散。透皮释放药剂的膏药的制作和使用为文献已知。见于例如U.S.Patent 5,023,252，1991年6月11日注册，这里引作参考文献。这类膏药可以按照药剂连续释放，脉冲释放或按要求释放进行制作。
常常期望或必需将药物组合物或直接或间接引到脑中。直接的技术通常包括将药物释放导管插入宿主的脑室以便通过血脑屏障。一种这样的可植入的释放体系，用于将生物因子转运到身体解剖部位，见于U.S.5011472，1991年4月30日注册，这里引作参考文献。
间接技术常常为优选，一般包括将亲水性药物转化为脂溶性药物或前药，以便使配方的组合物提供潜药。封锁药物上的羟基，羰基、硫酸盐和一级胺基可达到潜伏化目的，使药物有更大的脂溶性和能够透过血脑屏障。另一种可增强亲水性药物释放的方法是动脉内灌注可以即时启开血脑屏障的高渗溶液。
权利要求
1.下面通式的化合物
其中Rb为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链酰基、三氟甲基、羟基或卤素；R1为氢、C1-C6烷基，或-(CH2)v-R1a；其中v为1至12，R1a为苯基、萘基、六亚甲基亚氨基、哌嗪基、七亚甲基亚氨基，咪唑啉基、哌啶基、tryptolinyl、吡咯烷基、奎宁环基、或吗啉基，其中的任一个苯基、萘基、六亚甲基亚氨基、哌嗪基、七亚甲基亚氨基、咪唑啉基、哌啶基、tryptolinyl、吡咯烷基、奎宁环基或吗啉基可以被1个或多个取代基取代，这些取代基选自C1-C6烷基、卤素、三氟甲基、苄基、苯基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C6链酰基、C2-C6链酰氧基、和C3-C8环烷基；所述苯基，苄基或C3-C8环烷基随意被1个、2个或3个取代基取代，这些取代基独立地选自C1-C6烷基，卤素或C1-C6烷氧基；或R1a可以被-(CH2)w-R1b取代，其中w为1至12，R1b为哌啶基、嘧啶基、吡咯烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、二[二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6亚烷基)]氨基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6亚烷基)氨基、苯基、C3-C8环烷基、吡咯烷基，和乙酰氨基，所述苯基或C3-C8环烷基随意被1个，2个或3个取代基取代，这些取代基独立地为C1-C6烷基，卤素或C1-C6烷氧基；A为一根键、-(CH2)m或-C(O)-；A1为一根键，-NRa-，-O-，-(CH2)m-或-S(O)n-；q为0至6；p为0至6；n为0、1或2；m为0至6；s为0至6；Ra为氢、C1-C6烷基、或C2-C6链酰基；D为一根键，C2-C4亚烯基或-C(X)(Y)-，其中X和Y中的一个为羟基，另一个为氢，或X和Y二者为氢，或X和Y共同形成＝O，或＝NORc；Rc为氢、苄基、乙酰基、苯甲酰基或C1-C6烷基；X1和Y1中的一个为羟基，另一个为氢，或X1和Y1二者均为氢，或X1和Y1共同形成＝O或＝NORd；Rd为氢或C1-C6烷基；R2为羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基或下面通式的基
其中R4和R5各自独立为氢、C1-C6烷基、苯基、或苯基(C1-C6亚烷基)-，或R2为杂环基，这些杂环基选自六亚甲基亚氨基、哌嗪基、七亚甲基亚氨基、咪唑啉基、哌啶基、2-tryptolinyl、吡咯烷基、奎宁环基或吗啉基；其中任一个六亚甲基亚氨基、哌嗪基、七亚甲基亚氨基、咪唑啉基、哌啶基、2-tryptolinyl、吡咯烷基、奎宁环基或吗啉基可以被一个或多个取代基取代，这些取代基选自C1-C6烷基、卤素、三氟甲基、苄基、苯基、二(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6亚烷基)-、C1-C6烷基氨基(C1-C6亚烷基)-、C2-C6链酰基、酰氨基、2-氨基乙酰基、C2-C6链酰氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、哌啶基、吡咯烷基、嘧啶基、苯基(C1-C6亚烷基)-、苯氧基(C1-C6亚烷基)-、哌啶基(C1-C6亚烷基)-、吡咯烷基(C1-C6亚烷基)-、嘧啶基(C1-C6亚烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、二[二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6亚烷基)]氨基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6亚烷基)氨基和乙酰氨基，其中的任何一个苄基、苯基、哌啶基、C3-C8环烷基，苯基(C1-C6亚烷基)-、苯氧基(C1-C6亚烷基)-、吡咯烷基、哌啶基(C1-C6亚烷基)-、吡咯烷基(C1-C6亚烷基)-、嘧啶基(C1-C6亚烷基)-或嘧啶基可以被1个或多个取代基取代，这些取代基选自C1-C6烷基、卤素、三氟甲基、乙酰氨基、C2-C6链酰基、C2-C7链酰氧基和C1-C6烷氧基，或所述哌啶基、吡咯烷基、哌啶基(C1-C6亚烷基)-、吡咯烷基(C1-C6亚烷基)-、嘧啶基(C1-C6亚烷基)-或嘧啶基上的氮原子可以被一个氨基保护基取代，或R2为下面通式的基
其中R4a、R5a和R6a各自独立为氢、C1-C6烷基、三氟甲基或C1-C6烷氧基；或R4a为氢，C1-C6烷基、三氟甲基或C1-C6烷氧基，且R5a和R6a和它们相连的氮共同形成吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚氨基或七亚甲基亚氨基；或R4a为氧，R5a和R6a与和它们相连的氮共同形成吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚氨基或七亚甲基亚氨基；R为苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、C3-C8环烷基、吡嗪基、烯丙基、噻唑基、呋喃基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、四唑基、六亚甲基亚氨基、七亚甲基亚氨基、哌啶基、吡咯烷基，奎宁环基或吗啉基，其中的任一个苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、C3-C8环烷基、吡嗪基、噻唑基、呋喃基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、四唑基、六亚甲基亚氨基、七亚甲基亚氨基、哌啶基、吡咯烷基、奎宁环基，或吗啉基可以被一个或多个取代基取代，这些取代基选自C1-C12烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、三氟甲基、酰氨基、氰基、苄基、苯基、二(C1-C12烷基)氨基、C2-C6链酰基、C2-C6链酰氧基、C1-C6烷氨基、噁唑基、二氢噁唑基、哌啶基(C1-C12烷氧基)-、哌啶基(C1-C12烷氧基)(C1-C6亚烷基)-、哌啶基(C1-C12亚烷基)-、苯基(C1-C12烷氧基)-、苯基(C2-C12亚烷基)-、C3-C8环烷基、哌啶基、嘧啶基、C1-C6烷氧基、C1-C12烷硫基，通式RxRyN-G-L-(C0-C6亚烷基)-的基和乙酰氨基，其中Rx和Ry各自独立为氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、哌啶基、吡咯烷基、六亚甲基亚氨基、七亚甲基亚氨基、吗啉基、哌嗪基或C3-C8环烷基，或者其中RxRyN为选自哌啶基、吡咯烷基、六亚甲基亚氨基、七亚甲基亚氨基、氮杂环丁烷基的环，该环可通过任何合适的位置与G相连，G为C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基或C2-C12亚炔基，以及L为一根键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NH-；前提是当A1为-NRa-，-O-或-S(O)n-和A为-CH2-时，R1不为氢；或它们的药的上可以接受的盐或溶剂化物。
2.权利要求1的化合物，其中R1为氢或甲基，或R1a为哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或奎宁环基，或它们的药物上可以接受的盐或溶剂化物。
3.权利要求2的化合物，其中R1a为哌啶-3-基、哌啶-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吡咯烷-1-基或吡咯烷-4-基、苯基或它们的药物上可以接受的盐或溶剂化物。
4.权利要求3的化合物，其中A1为一根键或-O-，或它们的药物上可以接受的盐或溶剂化物。
5.权利要求4的化合物，其中-(CH2)q-D-(CH2)s-为一根键、亚甲基、亚乙基或-C(O)-，或它们的药物上可以接受的盐或溶剂化物。
6.权利要求5的化合物，其中X1和Y1二者均为氢、或它们的药物上可以接受的盐或溶剂化物。
7.权利要求6的化合物，其中R2为由氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基氨基或哌啶基取代的哌啶基，或R2为由氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基氨基或吡咯烷基取代的吡咯烷基，或R2为由苯基或环己基取代的哌嗪基，或它们的药物上可以接受的盐或溶剂化物。
8.权利要求7的化合物，其中-A-A1-(CH2)p-为-CH2-O-，-CH2-NH-，或-CH2-S-，或它们的药物上可以接受的盐或溶剂化物。
9.权利要求8的化合物，其中R为萘基、苯基、哌啶基、吡咯烷基或环己基，或它们的药物上可以接受的盐或溶剂化物。
10.权利要求9的化合物，其中R为4位和2位随意独立由卤素取代的苯基，或它们的药物上可以接受的盐或溶剂化物。
11.一种药物制剂，其中包含权利要求1至10中任一项的化合物为活性成分，该活性成分与一种或多种药物上可以接受的载体、稀释剂或赋形剂结合。
12.权利要求1至10的任一项的化合物，用于治疗与神经肽Y或相关肽过量有关的病症。
13.治疗与神经肽Y过量相关的病症的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物服用有效量的权利要求1至10的任一化合物。
14.权利要求1至10的任一化合物在制备治疗与神经肽Y过量有关的病症的药物中的用途。
15.适合于治疗与神经肽Y过量有关的病症的药物配方，该配方中包含权利要求1至10的任一化合物。
全文摘要
本发明提供了一系列的取代吲哚,它们可用于与神经肽Y过量有关的疾病的治疗和预防。本发明还提供新的取代的吲哚以及包括一个或多个这类取代的吲哚为活性成分的药用配方。
文档编号C07D209/12GK1173867SQ96191324
公开日1998年2月18日 申请日期1996年8月30日 优先权日1995年9月1日
发明者T·C·布列顿, 小R·F·布伦斯, D·R·格利特, P·A·希普斯金, K·L·劳伯, J·A·尼森, P·L·安斯坦, E·C·R·史密斯, H·扎林迈耶, D·M·兹马曼 申请人:伊莱利利公司