专利名称：由含环状手性膦配位体的过渡金属配合物催化的不对称合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于制备不对称合成催化剂的手性配位体。更具体地，本发明涉及新型的单齿和双齿环状手性膦配位体，其形成到催化剂中从而为最终产物的对映体结构提供高选择性。
背景技术：
许多药品，香料、食品添加剂和农用化学品的生物活性常常与其分子的绝对构型相关。然而，一种对映体通过与天然接合点相互作用，表现出所需的生物作用，而其对映异构体往往不具有相同作用，有时还会发生有害的副作用。在制药工业中，具有对映体纯的手性药物的市场化需求正在增长。为迎接这个挑战，化学家们开发出了许多方法，从对天然手性物质的光学离析和结构修饰到使用合成手性催化剂和酶进行不对称催化，以期获得对映体纯的化合物。在这些方法中，不对称催化常常是最有效的，因为少量的手性催化剂就可用于制备大量手性目标分子。近20年间，巨大的努力被倾注于新型不对称催化剂的发现，并且六种以上的商业化工业方法已经将不对称催化作为其关键步骤，用于对映体纯的化合物的生产。1在新型过渡金属催化不对称反应的发展中，不对称膦配位体发挥了显著作用。自从DIPAMP配位体3应用于工业生产L-Dopa以来，超过1000种手性二膦2被制备，然而，其中只有少数可以提供商业化应用所需的效率和选择性。这些配位体中，BINAP是最常用的双齿手性膦之一。已经证明，对于许多不对称反应，轴不对称的、全芳基的(fullyaromatic)BINAP配位体具有高效率。在大量的反应中，Duphos以及相关配位体也表现出高的对映选择性。然而，在许多反应中，使用这些配位体只能达到中等的对映选择性。为使不对称反应容易进行，需要高选择性的手性配位体。
图1列出了已知的手性双齿膦(DIPAMP3、BPPM4、DEGPHOS,5DIOP,6Chiraphos,7Skewphos,8BINAP,9Duphos,10和BPE10)。尽管在许多使用一些上述手性二膦配位体的反应中，发现了高选择性，但也有许多反应，就活性和选择性而言，这些配位体并非十分有效。有许多与这些配位体相关的不利因素，阻碍了它们的应用。例如对于DIPAMP，膦的手性中心难以形成，这种配位体仅适宜用于不对称氢化反应。对于BPPM、DIOP和Skewphos，配位体上的亚甲基引起构象易变性(Conformational flexibiIity)，并使得对于许多不对称催化反应的对映选择性不是很高。DEGPHOS和CHIRAPHOS与过渡金属在五元环中配位，由苯基产生的手性环境与底物并不相近，而且对映选择性不高。对许多不对称反应而言，BINAP,DuPhos和BPE是良好的配位体，但其中的芳基-芳基键的旋转使BINAP十分易变。易变性是限制膦配位体使用的内在因素。另外，由于BINAP含有三个芳基，与含有较少芳基的配位体相比，其给电子能力较弱。这是一个影响反应速率的重要因素。对于氢化反应，给电子的膦活性更高。对于给电子能力更强的DUPHOS和PBE配位体，与膦相邻的五元环是易变的。
美国专利5,329,015；5,386,061；5,532,395描述了由手性1,4-二醇制备的膦。这些专利还描述了二价芳基和二茂铁桥接的基团。美国专利5,258,553描述了三齿配位的手性膦配位体。以上配位体制成Ⅷ族过渡金属催化剂，用于诸如烯，酮和亚胺不对称氢化的对映选择性催化反应。这些参考文献描述了从膦配位体制备催化剂的方法和各种不对称合成。这些专利公开内容在此引入作为参考。
本发明公开了几种用于不对称催化的新型双齿和单齿的膦配位体。这些配位体的共同特点在于，它们包含刚性的环结构，从而有利于限制配位体的构象易变性(conformational flexibility)，从而提高手性识别能力。根据空间和电子环境的不同(即，改变P-M-P螯合角度(biteangles)和膦上的取代基)，本发明提供了各类手性二膦。用这种方式，本发明提供了一种有效和经济的方法，用于合成手性药物和农用化学品。
附图简述图1列出已知的手性双齿膦，尽管在许多反应中，使用一些上述手性二膦配位体获得了高选择性，但还有许多反应，就活性和选择性而言，这些配位体并非十分有效。与这些配位体有关的许多不利因素阻碍了它们的应用。对于DIPAMP，膦手性中心难以形成，这种配位体仅有限地应用于不对称氢化反应中。对于BPPM,DIOP和Skewphos，在许多催化不对称反应中，由于配位体中的亚甲基引起构象易变性从而使反应的对映选择性不是很高。DEGPHOS和CHIRAPHOS在五元环中与过渡金属配位。由苯基产生的手性环境与底物不接近，并且对许多反应而言，其对映选择性不高。对许多不对称反应而言，BINAP,DuPhos和BPE是良好的配位体。然而，其中芳基-芳基键的旋转使BINAP非常易变。易变性是限制膦配位体使用的内在因素。并且，由于BINAP的膦含有相邻的三个芳基，比起含较少芳基的膦，其给电子能力较弱。这是影响反应速率的一个重要因素。对于氢化反应，给电子的膦更具活性。对于给电子能力更强的DUPHOS和BPE配位体，与膦相邻的五员环是易变的。
图2描述了配位体1-13(类型Ⅰ)，这些配位体骨架中包含至少四个手性中心，可以与许多过渡金属形成七员螯合环。骨架中的两个联环(Cyclic ring)限制了构象易变性。与PR2相邻的两个碳原子立体源(stereogenic)中心，可以象图2所示那样翻转。
图3描述了配位体14-23，配位体14-16(类型Ⅱ)，在配位体中有氮-膦键。配位体17-19(类型Ⅲ)有许多膦-氧键。配位体20-23(类型Ⅳ)骨架中含有螺环结构。这些配位体可视为配位体1-13衍生的骨架结构不同的配位体。
图4描述了配位体24-34(类型Ⅴ)，具有磷杂-三环结构的手性膦。
图5和图6描述了类型Ⅵ的，具有稠合的磷杂-双环结构的手性膦。
图7显示了骨架中有一或两个环的手性膦配位体(类型Ⅶ)。
图8概述了类型Ⅰ的配位体1-13的合成。通过双烯的不对称硼氢化或手性双烯的硼氢化可得到手性1,4-二醇。二醇的手性分离也可提供一种得到手性二醇的有效途径。双烯和手性双烯可由各种方法得到，包括(但不限于)频哪(pinacol)偶联和消除；醇醛缩合，接着进行还原和消除；Methathesis(关环歧化)和乙烯基卤化物或乙烯基锂的偶联。二醇的甲磺酰基化以及甲磺酸酯再被不同的磷化物亲核进攻可制得所需产物。通过手性双烯的HPR2自由基加成可得到产物。也可使用Mitsunobo反应进行手性二醇的转化。
图9说明了配位体14-23的合成。对于含P-O或P-N键的手性配位体，给出了相应的手性二醇或手性二胺。对于螺环膦，一种途径是在最后一步中构建螺环结构。因为由于相邻碳基团的位阻，LiPPh2对相应螺环二甲基磺酸酯的直接亲核进攻是困难的。
图10描述从相应二醇合成磷杂-三环化合物。
图11和图12描述了手性稠合磷杂-双环化合物的合成。典型的方法用RPLi2作为亲核体。然而，可制备磷杂-双环阴离子，并通过该阴离子对桥基(XRX或RX，其中R为烷基或芳基，X为卤素，甲苯磺酸酯或甲基磺酸酯)的亲核进攻，可产生所需的配位体。
图13概述了配位体45至50的合成步骤。
图14说明了不对称催化反应的应用。
本发明概述本发明的目标是提供具有高对映选择性和活性的手性二膦配位体。因此，本发明提供具有构象刚性环结构的手性膦配位体，其中磷可键连于环结构或作为环结构的一部分。这样，在金属催化不对称有机反应中，这种配位体的刚性提供更强的手性识别。在一种实施方案中，提供了“类型Ⅰ”或“类型Ⅱ”的手性双齿膦配位体，这些配位体具有2,2′-二(二有机膦基)-1,1′-联环(bis(cyclic))结构，其中联环结构中的每个环包含3到8个碳原子。其中，联环结构中的1,1′,2和2′碳原子是饱和碳原子，联环结构中除1,1′,2和2′碳原子之外其它的碳原子可被包括(但不限于)氮、氧或硫的杂原子任意代替；类型Ⅱ的配位体在2,2′位置为氮。
在另一个实施方案中，提供了具有1,1′-联环(bis(cyclic))-2,2′(有机卑膦酸酯)(organophosphinite)结构的手性双齿膦配位体“类型Ⅲ”。
还有在另外的实施方案中，提供了具有含杂原子的螺二-有机膦或有机卑膦酸酯的手性膦配位体“类型Ⅳ”。
在一个实施方案中，提供了具有带桥基的二磷杂-三环结构的手性双齿膦配位体“类型Ⅴ”。
在另一个实施方案中，提供了一种具有包含桥结构的(二)稠合磷杂-双环结构的手性膦配位体“类型Ⅵ”。
还有在另外一个实施方案中，提供了一种具有顺式-(二)膦稠合双环结构的手性膦配位体“类型Ⅶa”。
在一个实施方案中，提供了一种手性膦配位体“类型Ⅶb”，该配位体具有带两个R′取代基的顺式或反式二膦环状结构，其中R′为烷基，氟烷基或全氟烷基(各取代基具有至多8个碳原子)，芳基，取代芳基，芳烷基，环取代的芳烷基，和-CR′2(CR′2)qZ(CR′2)pR′，其中q和p为相同或不同的从1到8的整数，Z定义为O、S、NR、PR、AsR、SbR、二价芳基、二价稠环芳基、二元五员杂环基或二价稠杂环基，其中R为具有1-8个碳原子的烷基，芳基或取代芳基。在另一个实施方案中，提供了一种具有反式(二)膦双环结构的手性膦配位体“类型Ⅶc”。
还有在另外一个实施方案中，提供了一种包含磷杂-三环结构的手性单齿膦配位体“类型Ⅴ”。
并且，在另一个实施方案中，提供了一种包含磷杂-双环结构的手性单齿膦配位体“类型Ⅵ”。
并且，在另外一个实施方案中，环状膦具有如下结构A．双齿环状手性膦
或B．单齿环状手性膦
其中每个R独立地是具有1-8个碳原子的烷基，取代的烷基，芳基或取代的芳基；每个R′独立地是最多具有8个碳原子的烷基，氟烷基和全氟烷基，芳基；取代芳基；芳烷基；环-取代的芳烷基；和-CR′2(CR′2)qZ(CR′2)pR′，其中q和p是相同或不同的从1到8的整数，R′定义同上文，Z选自O,S,NR,PR,AsR,SbR，二价芳基，二价稠环芳基，二价五员杂环基，和二价稠杂环基团，其中R如上定义；环结构D代表具有3到8个碳原子的环，其中环上的碳原子可被一个或多个氧，硫，N-R′,CO，或CR′2取代；D表示0到8个碳原子；并且该环还可以进一步被如上定义的R′所取代；桥基为-(CH2)r-，其中r是从1到8的整数；-(CH2)sZ(CH2)m-，其中S和m是相同或不同的从1到8的整数；1,2-二价苯基；2,2′二价-1,1′联苯基；2,2′-二价-1,2′联萘基；和二茂铁；其中每种桥基都可由如上定义的R′取代；其中1,2-二价苯基，二茂铁或联芳基桥上的取代基独立地是氢，卤素，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，硝基，氨基，乙烯基，取代的乙烯基，链炔基，或磺酸基；X为O,S或NR，其中R定义同上；n为1或2。
本发明另一目的在于提供具有高对映选择性和活性的催化剂；在本发明的一个实施方案中，提供了如上所述的与过渡金属(优选铑、铱、钌、钯或铂)配位的手性膦配位体。
在本发明的一些化合物中，膦配位体通过化学桥接基团或有机取代基与有机底物或骨架连接，对于这些化合物，优选化学桥接基团或有机取代基具有同聚合物的连接位(linker)。这种聚合物负载的催化剂是多相或均相的催化剂，这取决于聚合物在反应介质中的溶解性。
本发明另一个目的是提供酮，亚胺或烯的过渡金属复合物催化的不对称氢化的方法；在一个实施方案中，提供了一种方法，在该方法中这种反应由如上所述的与过渡金属配位的手性膦配位体催化，其中过渡金属优选为铑，铱、钌，钯或铂。
本发明又一个目的是提供改进的过渡金属催化不对称反应的方法，例如氢化反应，氢负离子转移反应，氢化硅烷化反应，硼氢化反应，氢化乙烯基化反应(hydrovinylation)，加氢甲酰基化反应，氢化羧基化反应(hydrocarboxylation)，烯丙基烷基化反应(allic alkylation)，环丙烷化反应(cyclopropanation),Diels-Alder反应，醇醛缩合反应，Heck反应，Michael加成，和立体选择聚合反应。此改进包括用如上所述的与过渡金属配位的手性膦配位体的催化剂催化反应，其中过渡金属优选铑，铱，钌，钯或铂。在另一个实施方案中，催化剂选自如下化合物图1所示的化合物1，图5所示的化合物36，图6所示的化合物40，和图4所示的化合物26。在另一个实施方案中，催化剂是手性膦与以下化合物配位的配合物即〔Rh(COD)Cl〕2,〔Rh(COD)2〕X(X =BF4,ClO4,SbF6,CF3SO3),〔Ir(COD)Cl〕2,〔Ir(COD)2〕X(X=BF4,ClO4,SbF6,CF3SO3),Ru(COD)Cl2,〔Pd(CH3CN)4〔BF4〕2,Pd2(dba)3，和〔Pd(C3H5)Cl〕2。并且，在另外一个实施方案中，催化剂为Ru(RCOO)2(Y),RuX2(Y),Ru(甲基烯丙基)2(Y),Ru(芳基)X2(Y)，其中X为Cl,Br或I,Y为本发明的手性二膦。
本发明的另一个目的是提供一种改进的方法，该方法用于由包括Ru,Rh和Ir以及手性配位体的配合物催化的酮，亚胺或烯的不对称氢化作用中；在一个实施方案中，这种改进包括由含有上述手性膦配位体的钯配合物进行催化。在另一个实施方案中，催化剂选自以下化合物即图1所示的化合物1，图5所示的化合物36，和图4所示的化合物26。
本发明的另一目的是提供一种改进的方法，该方法用于由包括钯和手性配位体的配合物催化的不对称烯丙基烷基化反应。在一个实施方案中，这种改进包括由具有上述手性配位体的钯配合物进行催化。在再一个实施方案中，催化剂包括图6所示的化合物40。
本发明还有一个目的是提供用于合成手性膦配位体的中间体。在一个实施方案中，提供了如方案2中化合物3所表示的中间体。
NR,PR,AsR,SbR，二价芳基，二价稠环芳基，二价五员杂环基，和二价稠杂环基团，其中R如上定义；环结构D代表具有3到8个碳原子的环，其中环上的碳原子可被一个或多个氧，硫，N-R′,CO，或CR′2取代；D表示0到8个碳原子；并且该环还可以进一步被如上定义的R′所取代；桥基为-(CH2)r-，其中r是从1到8的整数；-(CH2)sZ(CH2)m-，其中S和m是相同或不同的从1到8的整数；1,2-二价苯基；2,2′二价-1,1′联苯基；2,2′-二价-1,2′联萘基；和二茂铁；其中每种桥基都可由如上定义的R′取代；其中1,2-二价苯基，二茂铁或联芳基桥上的取代基独立地是氢，卤素，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，硝基，氨基，乙烯基，取代的乙烯基，链炔基，或磺酸基；X为O,S或NR，其中R定义同上；n为1或2。
本发明另一目的在于提供具有高对映选择性和活性的催化剂；在本发明的一个实施方案中，提供了如上所述的与过渡金属(优选铑、铱、钌、钯或铂)配位的手性膦配位体。
在本发明的一些化合物中，膦配位体通过化学桥接基团或有机取代基与有机底物或骨架连接，对于这些化合物，优选化学桥接基团或有机取代基具有同聚合物的连接位(linker)。这种聚合物负载的催化剂是多相或均相的催化剂，这取决于聚合物在反应介质中的溶解性。
本发明另一个目的是提供酮，亚胺或烯的过渡金属复合物催化的不对称氢化的方法；在一个实施方案中，提供了一种方法，在该方法中这种反应由如上所述的与过渡金属配位的手性膦配位体催化，其中过渡金属优选为铑，铱、钌，钯或铂。
本发明又一个目的是提供改进的过渡金属催化不对称反应的方法，例如氢化反应，氢负离子转移反应，氢化硅烷化反应，硼氢化反应，氢化乙烯基化反应(hydrovinylation)，加氢甲酰基化反应，氢化羧基化反应(hydrocarboxylation)，烯丙基烷基化反应(allic alkylation)，环丙烷化反应(cyclopropanation),Diels-Alder反应，醇醛缩合反应，Heck反应，Michael加成，和立体选择聚合反应。此改进包括用如上所述的与过渡金属配位的手性膦配位体的催化剂催化反应，其中过渡金属优选铑，铱，钌，钯或铂。在另一个实施方案中，催化剂选自如下化合物图1所示的化合物1，图5所示的化合物36，图6所示的化合物40，和图4所示的化合物26。在另一个实施方案中，催化剂是手性膦与以下化合物配位的配合物即〔Rh(COD)Cl〕2,〔Rh(COD)2〕X(X=BF4,ClO4,SbF6,CF3SO3),〔Ir(COD)Cl〕2,〔Ir(COD)2〕X(X=BF4,ClO4,SbF6,CF3SO3),Ru(COD)Cl2,〔Pd(CH3CN)4〔BF4〕2,Pd2(dba)3，和〔Pd(C3H5)Cl〕2。并且，在另外一个实施方案中，催化剂为Ru(RCOO)2(Y),RuX2(Y),Ru(甲基烯丙基)2(Y),Ru(芳基)X2(Y),其中X为Cl,Br或I,Y为本发明的手性二膦。
本发明的另一个目的是提供一种改进的方法，该方法用于由包括Ru,Rh和Ir以及手性配位体的配合物催化的酮，亚胺或烯的不对称氢化作用中；在一个实施方案中，这种改进包括由含有上述手性膦配位体的钯配合物进行催化。在另一个实施方案中，催化剂选自以下化合物即图1所示的化合物1，图5所示的化合物36，和图4所示的化合物26。
本发明的另一目的是提供一种改进的方法，该方法用于由包括钯和手性配位体的配合物催化的不对称烯丙基烷基化反应。在一个实施方案中，这种改进包括由具有上述手性配位体的钯配合物进行催化。在再一个实施方案中，催化剂包括图6所示的化合物40。
本发明还有一个目的是提供用于合成手性膦配位体的中间体。在一个实施方案中，提供了如方案2中化合物3所表示的中间体。
发明详述在以上对环状手性膦配位体的描述中，术语芳基包括苯基，呋喃，噻吩，吡啶，吡咯(pyrole)，萘和类似的芳环基团。取代的芳基和取代的乙烯基分别是指被一个或多个如下基团所取代的芳基或乙烯基即具有1-8个碳原子的烷基，具有1-8个碳原子的烷氧基，具有1-8个碳原子的烷基羰基，羧基，具有2-8个碳原子的烷氧羰基，卤代(Cl,Br,F或I)氨基，烷基氨基，或二烷基氨基。
用于本发明的合适的芳基，二价芳基或二价稠合芳基包括(但不限于)那些自母体化合物苯、蒽或芴衍生而来基团。这里使用的合适的五员杂环基团包括(但不限于)衍生自母体杂环化合物呋喃，噻吩，吡咯，四氢呋喃，四氢噻吩，四氢吡咯，arsole(砷杂-2,4-环戊二烯)或phosphole(磷杂-2,4-环戊二烯)的基团。这里使用的合适的稠合杂环基团包括(但不限于)衍生自母体化合物联吡啶(bipyridine)，咔唑(benzpyrazole)，苯并呋喃，吲哚，苯并吡唑，苯并吡喃，苯并吡喃酮(benzopyronone)或苯并二嗪的基团。本发明所用的合适的芳氧基团包括(但不限于)具有氧原子取代基的芳基。
“dba”定义为
“COD”定义为
具有1-8个碳原子的烷基包括直链或支链烷基和具有3-8个碳原子的环烷基。代表性的例子为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，环戊基，己基，环己基等。烷基可以被如上定义的苯基，取代苯基或烷氧基，羧基，烷氧羰基，卤素，氨基，或烷基氨基或二烷基氨基所取代。
本发明的某些化合物提供了与有机底物或骨架结合的膦配位体。这种情况下，与膦相邻的化学桥接基团或烯丙基或akyl可以包含与聚合物的连接位(linker)；这种聚合物负载的催化剂为多相或均相的催化剂，这取决于该聚合物在反应介质中的溶解性。
化学领域的熟练技术人员都能认识到同样的取代基的范围是非常广泛的。
本发明的环状手性膦配位体与过渡金属反应，形成催化剂。优选使用Ⅷ族的过渡金属，最优选与铑，铱，钌或钯形成的催化剂。
本发明包括各种利用本发明所述催化剂催化的不对称反应，例如氢化反应，氢负离子转移反应，氢化硅烷化反应，(Grignard Cross-Coupling)格林雅交叉偶联反应，氢氰化作用，异构化反应，环加成反应，σ-迁移重排，硼氢化反应，加氢甲酰基化反应，氢化羧基化反应(hydrocarboxylation)，烯丙基烷基化反应，氢化乙烯基化反应(hydrovinylation)，环丙烷化反应(Cyclopropanation)，醇醛缩合(Aldol)反应，Heck反应，Michael加成和立体选择聚合，这些反应均可通过用这些配体体系来进行。本发明的催化剂提供了生产手性药物的有效和实用的方法，这些药物可用于抗高血压，抗组胺，心血管和中枢神经系统的治疗。在手性农用化学品的生产中，本发明的环状手性膦配位体的过渡金属配合物也是很重要的。
本发明通过在α-(酰氨基)丙烯酸的铑催化的不对称氢化反应中的手性1,4-二膦，(2R,2′R)-双(二苯基膦基)-(1R,1′R)-联环戊烷(dicyclopentane)(1)(简称(R,R)-BICP)的合成及应用来说明，(方案2)。这种配位体的重要特征在于其骨架中含有两个环戊烷环，限制了配位体的构象易变性(Conformationalflexibility)，从而导致不对称反应的高对映选择性。
方案1二膦配位体(1,R,R-BICP)由1所示的易于得到的1,1′-联环戊烯(2)11合成。使用(-)-单异松蒎烯基甲硼烷(monoisopinocamphenylborane)〔(-)IpcBH2〕进行2的不对称硼氢化，然后用H2O212氧化，得到所需的手性二醇(3)(经乙醚/己烷重结晶后，对映体过量为100％)，然后将它高收率地转化为二甲磺酸酯(dimesylate)。接着，二甲磺酸酯与二苯基膦基锂(lithiumdiphenylphospine)反应得到二膦1。
方案2在室温和1个大气压的氢气下，α-乙酰氨基肉桂酸在催化剂存在下进行氢化反应，其中催化剂由〔Rh(COD)2〕BF4和二膦1(1∶1.1)原地形成。表1显示了α-乙酰氨基肉桂酸在各种条件下的氢化反应结果。与不加三乙胺相比，加入催化量的三乙胺(Rh∶1∶Et3N=1∶1.1∶50)得到更高的光学收率。这种效果可能归因于手性Rh配合物中的构型改变，因为与相应的羧酸9a相比，由底物和三乙胺产生的羧酸阴离子对金属具有更大的亲合力。已经发现，氢化反应的对映选择性高度依赖于Rh配合物的性质。当使用中性Rh配合物作为催化剂前体时，反应的光学收率显著下降(表值3)。三乙胺的存在下，在1个大气压的氢气和THF中，α-乙酰氨基肉桂酸的氢化反应的对映选择性最高(96.8％,S)(表值4)，而改变底物对催化剂的比例，对映选择性受到的影响较小(表值4与表值5相比)表1α-乙酰氨基肉桂酸的不对称氢化反应的优化a
表值溶剂Et2N(％)ee(％)51 EtOH-- 89.22 EtOH50 93.33cEtOH50 83.64 ClCH2CH2Cl 50 93.45 THF 50 96.86dTHF 5 95.1a．本反应在室温和1个大气压的氢气下，反应24小时〔底物(0.5mmol,0.125M)∶〔Rh(COD)2〕BF4∶配位体(1)=1∶0.01∶0.011〕，本反应定量进行。
b．由GC测定，该GC使用相应甲酯的Chirasil-AL Ⅲ FSOT色谱柱。S的绝对构型通过旋光度与报道值的相比较来确定。
c．0.5mol％〔Rh(COD)Cl〕2用作催化剂前体。
d．使用0.1mol％〔Rh(COD)2〕BF4/0.11mol％配位体(1)/5mol％Et3N该方法对于手性氨基酸的不对称合成是有很用的。表2和表3显示了在最优条件下，一些通过α-(酰氨基)丙烯酸的氢化反应所获得的氨基酸的对映选择性。在这种氢化反应中，对映选择性对前手性烯底物β位的取代基模式并不敏感，其中α-苯甲酰氨基肉桂酸的光学收率高于相应的乙酰氨基衍生物。
表2脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化
a．％ee由GC测定，该GC使用相应甲酯的Chirasil-VAL Ⅲ FSOT色谱柱。
表3脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化
a．％ee由GC或HPLC(OJ柱)测定，其中GC使用相应甲酯的Chirasil-VAL Ⅲ FSOT色谱柱。
对于相应的甲酯，结果概括于表4中。
表4脱氢氨基酸衍生物的甲酯的不对称氢化
a．％ee由使用Chirasil-VAL Ⅲ FSOT色谱柱的GC测定b．加入了50mol％的Et3N表5对比显示了脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化反应表5脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化
BICP的铑铱配合物对亚胺的不对称氢化是有效的。表6提供了一些关于这种不对称反应的结果。其中一种亚胺底物，获得的对映体过量百分数(ee％)高达94％。这是用与手性膦配位体配位的Ⅷ族过渡金属催化剂所获得的最高对映选择性，表6Ir和Rh-催化亚胺的不对称氢化
这种刚性稠合双环〔2.2.1〕结构代表了在手性配位体设计中的一种新特色(motif)。改变环体上的R基的大小可调节不对称诱导作用并获得高的对映选择性。方案3显示一种新型手性双环膦的合成(简称Pennphos，因为它代表一种与DuPhos〔杜邦(Dupont)膦〕不同的结构并且是在宾夕法尼亚州(Penn State)制备的)。
方案3Penn Phos的合成
与PennPhos配位体配位的铑配合物可用作不对称氢化反应的催化剂。表7列出了脱氢氨基酸衍生物不对称氢化的结果。
表7脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化
a．％ee由GC测定，使用相应甲酯的Chirasil-VAL Ⅲ FSOT色谱柱。
Me-Pennphos配位的铑配合物对简单酮的氢化十分有效。对于乙酰苯，获得了高达97％的对映体过量，在关于使用Ⅷ族过渡金属配合物进行的简单酮直接不对称氢化的报导中，所述对映选择性是最高的。表8概括了该研究的一些结果。
表8简单酮的不对称氢化
方案4描述了另一种手性环状膦的合成。这种磷杂-三环结构是独特的，并且所述的膦由具有两个环的手性1,4-二醇制备。三环结构控制膦周围的手性环境，并且环尺寸可通过变化手性二醇来改变。单膦和二膦均可由直接合成路线来制备。它们可用作许多不对称反应的配位体。
方案4
这些手性三环膦的铑配合物可用作不对称氢化反应的催化剂。表9列出了对于脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化的结果。
表9脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化
a．％ee由GC测定，GC使用相应甲酯的Chirasil-VAL Ⅲ FSOT色谱柱这种刚性稠合双环〔2.2.1〕结构代表了手性配位体设计中一种新特色(motif)。与Burk’s体系类似，改变环体系上R基的大小可调节不对称诱导作用，并获得高的对映选择性。本发明提供了具有这种稠合双环结构的手性单膦的合成(方案5)及其在钯催化不对称烯丙基烷基化中的应用。
方案5
这种配位体的合成依赖于对映体纯的环状1,4-二醇的可获得性。Halterman13和Vollhardt14先前已用手性二醇制备了手性环戊二烯衍生物13-14。Halterman13分别用价格低廉的起始原料对二甲苯和对二异丙基苯合成了手性二醇1和2。该合成运用了Birch还原，然后经不对称硼氢化和重结晶，获得100％的对映体过量。光学纯的二醇完全转化为相应的甲磺酸酯。手性二甲磺酸酯3和4通过Li2PPh的亲核取代得到相应的双环膦，再由BH3·THF捕集(trap)分别形成在空气中稳定的硼保护的单膦5和6。用强酸去保护，高产率地产生所需的产物[7,(1R,2S,4R,5S)-(+)-2,5-二甲基-7-苯基-7-磷杂双环〔2.2.1〕庚烷，和8,(1R,2R,4R,5R)-(+)-2,5-二异丙基-7-苯基-7-磷杂双环-〔2.2.1〕庚烷〕。
利用Pd催化的烯丙基烷基化反应验证这些新型单膦作为手性配位体的有效性。尽管对于这种反应，许多多齿膦和氮配位体配位的钯配合物是优异的催化剂，但是简单手性单膦的钯配合物一般不很有效。15然而，使用这种新型单膦7进行钯催化的烯丙基烷基化反应，得到了优异的对映选择性和转化率，其可与迄今报道的最佳结果(99％ee)15相比(表10)。
表10使用手性单膦的钯催化不对称烯丙基烷基化反应a:
表值 L*[Pd] [Pd]∶L*Nu添加物 时间(h) 收率(％) ％eeb17Pd2(dba)31∶2.2 CH2(CO2Me)2- 1.596 74(R)27Pd(OAc)21∶2.2 CH2(CO2Me)2- 4.098 72(R)37[Pd(C3H5)Cl]21∶1.1 CH2(CO2Me)2- 5.097 60(R)47[Pd(C3H5)Cl]21∶2.2 CH2(CO2Me)2- 2.093 95(R)57[Pd(C3H5)Cl]21∶3.3 CH2(CO2Me)2- 1.596 96(R)67[Pd(C3H5)Cl]21∶2.2 CH2(CO2Me)22.8％AgBF41.080 97(R)77[Pd(C3H5)Cl]21∶2.2 CH2(CO2Me)22.8％LiCl 2.095 96(R)87[Pd(C3H5)Cl]21∶2.2 CH2(COMe)2- 2.099 ＞97c(R)97[Pd(C3H5)Cl]21∶2.2 CH(NHAc)(CO2Et)2- 2.095 ＞99.5d(S)10 8[Pd(C3H5)Cl]21∶2.2 CH2(CO2Me)2- 3.599 78(R)a．反应在N2保护下进行，使用乙酸1,3-二苯基-2-丙烯基酯(1,3-dipheny1-2propenyl acetate),Nu(亲核试剂)(300mol％),BSA(二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)(300mol％),KOAc(2mol％)，甲苯，〔Pd〕1.4mol％和L*。
b．％ee由HPLC测定，使用Chiralcel OD色谱柱，并通过与文献报道的旋光度值比较，确定其绝对构型。
c．％ee通过与文献报道的旋光度值比较来确定。
d．％ee通过HPLC测定，使用Chiracel OJ色谱柱。
对于β-酮酯的不对称氢化，手性膦的钌配合物是优异的催化剂。表11列出了基于Ru-BICP催化体系的结果表11β-酮酯的不对称氢化
表值 温度催化剂 H2压力转化率％ ％ee1 65℃Ru(BICP)Br21大气压 97822 40℃Ru(BICP)Br25大气压 95763 50℃Ru(BICP)Cl25大气压 4384实施例除另外说明外，所有反应均在氮气保护下进行。THF和乙醚用钠/二苯甲酮(sodium benzophenone ketyl)新蒸处理。甲苯和1,4-二噁烷用钠新蒸处理。二氯甲烷和己烷用CaH2新蒸处理。甲醇用镁和CaH2新蒸处理。反应用薄层色谱(TLC)分析监测。柱色谱使用EM硅胶60(230-400目)。1H NMR使用Bruker ACE200,WP200,AM300和WM360分光计记录。化学位移由ppm表示，由四甲基硅烷向低场移动，并以溶剂共振作为内标(CDCl3,δ7.26ppm)。13C,31P和1H NMR谱由BruKer AM300和WM360或Varian200或500分光计记录，并完全质子去偶。化学位移由ppm表示，由四甲基硅烷向低场移动，并以溶剂共振作为内标(CDCl3,δ77.0ppm)，旋光度用Perkin-Elmer 241旋光仪测定。MS谱由KRATOS质谱仪MS9/50，用低补强电子撞击电离(LR-EI)和高补强电子撞击电离(HR-EI)得到。GC分析用Helwett-Packard 5890气相色谱仪进行，装有30-m Supelco β-DEXTM或r-225DexTM色谱柱。HPLC分析使用装备25-cmCHIRALCEL OD色谱柱的WatersTM600色谱仪进行。
实施例1(如方案2和附图8所示)(1R,1′R)-联环戊基-(2S,2′S)-二醇(方案2中的3)
按照文献步骤(Brown,H.C.；Jadhav,P.K.,Mandal,A.K.有机化学杂志(J.Org.Chem.)1982,47,5074).,化合物3通过使用(+)-单异松蒎基甲硼烷，(monoisopinocampheylborane)((+)-IpcBH2)由联-1-环戊烯(bi-1-cyclopentenlyl)的不对称硼氢化制备。二醇的绝对构型根据使用(+)-IpcBH2的三取代烯(例如甲基环戊烯)的不对称硼氢化确定。
1H NMR(CDCl3,300MH)δ4.04(宽峰，2H),3.84(m,2H),2.02(m,2H),1.66-1.22(m,10H),1.21(m,2H)；13C NMRδ78.6,52.2,33.6,29.2,20.5；Msm/z170(M+,0.35),152,134,108,95,84,68；HRMS计算值C10H18O2:170.1307(M+)；实验值170.1315实施例2(如方案图2和附图8所示)(1R,1′R)-联环戊基-(2S,2′S)-二醇二(甲磺酸酯)在0℃下，向(1R,1′R)-联环戊基-(2S,2′S)-二醇(0.8g,4.65mmol)和三乙胺(1.68ml,12.09mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中，滴加甲基磺酰氯(0.76ml,9.92mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌2小时，然后用饱合氯化铵水溶液(25ml)终止反应。水层用CH2Cl2(3×20ml)萃取，合并的有机溶液用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，得到白色固体，直接用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3,200MHZ)δ5.01(m,2H),3.04(s,6H),2.17(m,2H),2.15-1.65(m,10H),1.43-1.52(m,2H)；13CNMRδ86.8,48.2,38.4,32.8,27.4,22.5。
实施例3(如方案2和图8所示)(1R,1′R,2R,2′R)-1,1′-联(2-二苯基膦基)环戊基二甲硼烷二苯基膦(1.25ml,7.0mmol)的THF(80ml)溶液冷却至-78℃。通过注射器，用时5分钟向该溶液加入n-Buli的己烷溶液(4.1ml,6.6mmol)。所得橙色溶液升至室温并搅拌30分钟。该混合物冷至-78℃后，用时约20分钟，向其中加入(1R,1′R,2S,2′S)-1,1′-联环戊基-2,2′-二醇二甲磺酸酯(1.01g,3.1mol)的THF(20ml)溶液。所得橙色溶液升至室温并搅拌过夜。白色悬浮液用饱和NH4Cl水溶液水解。水层用CH2Cl2(2×20ml)萃取，合并的有机溶液用无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂后，残余物溶于CH2Cl2(50ml)，然后用BH3.THF(10ml,10mmol)在室温下处理，然后将混合物搅拌过夜。反应混合物加入到NH4Cl水溶液中，然后用CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并的有机溶液用无水Na2SO4干燥。减压蒸去溶剂后，残余物通过硅胶柱色谱，先用CH2Cl3/己烷(1∶5)洗脱，再用CH2Cl2/己烷(2∶3)洗脱，得到白色固体产物。产量0.36g(21％)1H NMR(CDCl3)δ7.80-7.30(m,20H,ph),2.55-2.35(m,2H,CHP(BH3)Ph2),1.95-1.35(m,14H,CH2和CH),1.7-0.5(宽峰，6H,BH3),31P-NMR(CDCl3):δP=17.5(宽峰)。
13C-NMR(CDCl3)δ133.43(d,2J(PC)=8.5Hz,Cortho),132.25(d,2J(PC)=8.5Hz,Cortho),132.08(d,1J(PH)=50.0HzCipso),130.67(d,4J(PC)=2.1Hz,Cpara),130.57(d,4J(PC)=2.1Hz,Cpara),129.71(d,1J(PC)=56.5Hz,Cipso),128.39(d,3J(PC)=9.4Hz,Cmeta),128.29(d,3J(PC)=9.1Hz,Cmeta),46.28(dd.J(PC)=2.1和4.8Hz(C1,1′),36.26(d,1J(PC)=30.6Hz,C2.2′),31.19(CH2),29.52(CH2),22.5l(CH2)；MS m/z520(8.95),506(3.55),429(19.10),321(100),253(7.45),185(26.64),108(43.68),91(11.99),77(6.88)HRMS计算值C28H31P2(M--B2H6-Ph):429.1901，买验值429.1906实施例4(如方案2和图8所示)(2R,2′R)-二(二苯基膦基)-(1R,1′R)-联环戊烷(1)在-5℃下，向以上膦的甲硼烷配合物(0.24g,0.45mmol)的CH2Cl2(4.5ml)溶液中，用注射器滴加入四氟硼酸-二甲醚配合物(0.55ml,4.5mmol)。滴加完毕后，反应混合物缓慢升至室温，并搅拌20小时。混合物用CH2Cl2稀释，然后用饱合NaHCO3水溶液中合。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机溶液用盐水洗涤，再用水洗涤，然后用Na2SO4干燥。蒸去溶剂，得到纯的膦。产量0.21g(93％)。
1H NMR(CDCl3,360MHz)δ7.52-7.27(m,20H),2.53(m,2H),2.27(m,2H),1.93(m,2H),1.72(m,2H),1.70-1.43(m,8H)；13C NMR(CDCl3)δ139-127(Ph),45.9(d,J=12.1Hz),45.8(d,J=12.0Hz),40.34(d,J=14.0Hz),30.9(m),23.8(m)；31P NMR(CDCl3)δ-14.6。
这种膦通过其甲硼烷配合物完全表征。
实施例5不对称氢化的一般步骤在手套箱中，向〔Rh(COD)2〕BF4(5.0mg,0.012mmol)的THF(10ml)溶液中，加入手性配位体1(0.15ml的0.1M甲苯溶液，0.015mmol〕和Et3N(0.087ml,0.62mmol)，混合物搅拌30分钟后，加入脱氢氨基酸(1.2mmol)。氢化反应在室温和1大气压的氢气下进行24小时。反应混合物用CH2N2处理，然后真空浓缩。残余物通过短硅胶柱除去催化剂。对映体过量(enantiomeric excesses)由GC测定，使用ChirasilVAL Ⅲ FSOT色谱柱。
通过将实际观测到的旋光度值与报道值进行比较，确定产物的绝对构型。所有反应均定量进行，没有GC可发现的副产物。
实施例6(如方案5和图12所示)(1R,2S,4R,5S)-(+)-2,5-二甲基-7-苯基-7-磷杂双环〔2.2.1〕庚烷甲硼烷(5)在-78℃下，用时20分钟通过注射器向苯基膦(3.0ml,27.3mmol)的THF(200ml)溶液中加入n-Buli(34.5ml的1.6M己烷溶液，55mmol)。然后将所得橙色溶液升至室温并在室温下搅拌1小时。用时15分钟，向所得橙黄色悬浮液中加入(1S,2S,4S,5S)-2,5-二甲基-环己烷-1,4-二醇二甲磺酸酯(3,8.25g,27.5mmol)的THF(100ml)溶液。混合物在室温下搅拌过夜后，浅黄色悬浮液用饱合NH4Cl溶液水解。混合物用乙醚(2×50ml)萃取，并将合并的有机溶液用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷(100ml)，用BH3·THF(40ml的1.0M THF溶液，40mmol)处理，并将混合物搅拌过夜。然后将其倾入到饱和NH4Cl溶液中并用CH2Cl2(3×50ml)萃取。合并的有机溶液用无水Na2SO4干燥并过滤，减压除去溶剂。残余物通过硅胶色谱柱，用己烷/CH2Cl2(4∶1)洗脱，得到白色固体状产物。产量1.95g(31％)〔α〕25D=-59.5°(c1.07,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ7.60-7.30(m,5H,C6H5),2.60-2.40(m,2H,CHP(BH3)Ph),2.15-2.05(m,1H,CH),2.04-1.80(m,4H,CH2),1.65-1.50(m,1H,CH),1.32(d,3J(HH)=6.5Hz,3H,CH3),0.59(d,3J(HH)=6.7Hz,3H,CH3),1.6-0.2(宽峰，BH3)；13C-NMR(CDCl3)δ131.74(d,2J(PC)=7.3Hz,Cortno),130.56(d,1J(PC)=43.9Hz,Cipso),129.92(d,4J(PC)=2.0Hz,Cpara),128.44(d,3J(PC)=8.6Hz,Cmeta),43.07(d,1J(PC)=30.5Hz,CHP(BH3)Ph),40.85(d,1J(PC)=31.6Hz,CHP(BH3)Ph),36.27(CH2),36.67(d,3J(PC)=13.5Hz,CH2),35.91(d,2J(PC)=3.5Hz,CH),34.65(d,2J(PC)=9.8Hz,CH),20.78(CH3)20.53(CH3)；31P-NMR(CDCl3)δ36.3(d，宽峰，1J(PB)=58.8Hz)；HRMS计算值C14H22BP:232.1552(M-)；实验值232.1578C14H19P:218.1224(M+-BH3)；实验值218.1233实施例7(如方案5和图12所示)(1R,2R,4R,5R)-(+)-2,5-二异丙基-7-苯基-7-磷杂双环〔2.2.1〕庚烷甲硼烷(6)采用与5相同的制备步骤。产量0.33g(50％)[α]25D=-25.5°(c1.02,CHCl3).1H-NMR(CDCl3)δ7.55-7.30(m,5H,C6H5),2.85-2.709(m,2H CHP(BH3)Ph),2.30-2.20(m,1H,CH),2.18-2.00(m,1H,CH),1.95-1.65(m,4H,CH2),1.40-1.20(m,2H,CH),1.30(d,3J(PH)=6.5Hz,CH3),0.87(d,3J(PH)=6.7Hz.CH3),0.85(d,3J(PH)=7.4Hz,CH3),0.53(s，宽峰，3H,CH3),1.5-0.2(宽峰.BH3):13C-NMR(CDCl3)δ131.19(d,2J(PC)=8.3Hz,Cortho),130.71(d,1J(PC)=45.2Hz,Cipso),129.97(d,4J(PC)=2.5Hz,Cpara),128.45(d,3J(PC)=9.5Hz,Cmeta),50.30(d,2J(PC)=2.1Hz,CH),48.77(d,2J(PC)=9.7Hz,CH),38.27(d,1J(PC)=30.5Hz.CHP(BH3)Ph),36.81(CH2),36.71(d,1J(PC)=31.5Hz.CHP(BH3)Ph),34.73(d,3J(PC)=13.7Hz,CH2),31.92(CHMe2),31.12(CHMe2),22.41(CH3),21.55(CH3).20.73(CH3),20.10(CH3)；31P-NMR(CDCl3)δ36.d(d，宽峰.1J(PB)=51.4Hz).
实施例8(如方案5和图12所示)(1R,2S,4R,5S)-(+)-2,5-二甲基-7-苯基-7-磷杂双环〔2.2.1〕庚烷(40)在-50℃下，用注射器向相应的膦的甲硼烷配合物(5,1.0g,4.31mmol)的CH2Cl2(22ml)溶液中滴加入四氟硼酸-二甲醚配合物(2.63ml,21.6mmol)。滴加完毕后，反应混合缓慢升至室温并在室温下搅拌。20小时后，31PNMR显示反应结束，用CH2Cl2稀释，再用饱合NaHCO3水溶液中和。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机溶液用盐水洗涤，再用水洗涤。然后用Na2SO4干燥。蒸去溶剂，得到纯的膦产物，由NMR确证。产量0.9g(96％)[α]25D=-92.5°(c2.3，甲苯)；1H NMR(CDCl3,360MHz)δ7.38-7.34(m,2H),7.26-7.21(m,2H),7.19-7.16(m,1H),2.60-2.54(m,2H),1.89-1.62(m,5H),1.44-1.42(m,1H),1.16(d,J=6.12Hz,3H),0.55(d,J=6.95Hz,3H)；13CNMR(CDCl3)δ138.68(d,J=29.3Hz),131.42(d,J=13.0Hz),127.88(d,J=2.35Hz),126.57(s).47.34(d,J=13.5Hz),45.26(d,J=10.2Hz),39.21(d,J=6.7Hz),39.21(d,J=5.3Hz).38.74(d,J=6.7Hz),34.69(d,17.2Hz),22.37(d,J=7.8Hz),21.52(s)；31PNMR(CDCl3)δ-7.29。
实施例9(如方案5和图12所示)(1R,2R,4R,5R)-(+)-2,5-二异丙基-7-苯基-7-磷杂双环〔2.2.1〕庚烷(方案5中的8)采用与7相同的合成步骤。产量1.0g(95.5％)。[α]25D=+43.9°(c 1.2,甲苯)；1H NMR(CDCl3,360MHz)δ7.35-7.30(m.2H),7.24-7.14(m,3H),2.94-2.85(m,2H),1.76-1.53(m,5H),1.25-1.14(m,2H),1.06(d,J=7.77Hz,3H),0.95-0.80(m,1H),0.87(dd,J=3.77Hz,7.89Hz,6H),0.49(d,J=9.30Hz,3H)；13C NMR(CDCl3)δ138.83(d,J=30.49Hz),130.69(d,J=12.2Hz),127.71(d,J=2.87Hz),126.45(s),53.38(d,J=6.34Hz),48.63(d,J=17.06Hz),41.97(d,J=13.43Hz),40.51(d,J=9.96Hz),37.60(d,J=11.09Hz),37.39(d,J=9.74Hz),33.03(d,6.11Hz),31.86(s),21.89(s),21.78(s),21.23(s),20.40(s)；31P NMR(CDCl3)δ-7.49。
实施例10对映选择性烯丙基烷基化本步骤以以下实验为例，该实验用配位体7在甲苯中进行。在氮气保护下，搅拌同时向〔Pd2(η3-C3H5)2Cl2〕(3.0mg,0.008mmol)的甲苯溶液(1.5ml)中加入配位体7(0.36ml的0.1M甲苯溶液，0.036mmol)。30分钟后，加入外消旋的1,3-二苯基-1-乙酰氧基丙烯(150mg,0.60mmol)。然后将溶液搅拌30分钟。按顺序加入N,O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.44ml,1.8mmol)，丙二酸二甲酯(0.21ml,1.8mmol)和乙酸钾(3mg,0.03mmol)。反应由TLC监测(展开剂己烷/乙酸乙酯=10/1)。1.5小时后，TLC显示反应结束。真空蒸去溶剂后，残余物通过硅胶柱色谱(洗脱剂己烷/乙酸乙酯=10/1)，得到纯的产物产量190mg,97.7％。由HPLC(Daicel ChiralcelOD柱，1ml/min，己烷/2-丙醇=99/1)测定，光学纯度达95.5％ee。
实施例11亚胺氢化的一般步骤向氯化(1,5环辛二烯)铱(I)二聚体(2mg,0.003mmol)的甲苯(4ml)溶液中，加入BICP的甲苯溶液(0.1M,71μl,0.0071mmol)，所得溶液在手套箱中搅拌30分钟。加入邻苯二甲酰亚胺(3.5mg,mmol)，反应混合物继续搅拌30分钟，然后加入2,3,3-三甲基假吲哚(96μl,0.6mmol)。反应管置于高压釜中，用氢气换几次气后将氢气加压至1000psi，室温下搅拌65小时。转化率(97.8％)和对映体过量(enantiomeric excess)(92.2％)均由GC(毛细管柱γ-dex-225)测定。
实施例12(如方案3，图5和图11所示)Me-Pennphos:1,2-二{(1R,2S,4R,5S)-2,5-二甲基-8-苯基磷杂双环〔2.2.1〕庚基}苯(36a)NaH(8.0g,333mmol)的THF(200ml)悬浮液冷却至0℃，并向其中加入1,2-二膦基苯(4.0ml,30.4mmol)，然后再加入HMPA(80ml)。所得橙色悬浮液在0℃下搅拌1小时。在约20分钟内，向其中加入(1S,2S,4S,5S)-2,5-二甲基环己烷-1,4-二醇二甲磺酸酯(18.3g,60.9mmol)的THF(150ml)溶液。所得橙红色悬浮液在室温下搅拌3.5天。反应液用NaCl-H2O水解，然后用已烷(2×100ml)萃取，合并的有机溶液用Na2SO4干燥。过滤后，减压除去溶剂。残余物通过硅胶色谱柱纯化，并用己烷洗脱，产量3.0g(27.5％)。
1H-NMR(CDCl3):δH=7.25-7.10(m,2H，芳环氢)，7.08-6.95(m,2H，芳环氢)，3.21(d，宽峰，2H,2J(PH)=14.5Hz.PCH),2.58(d，宽峰，2H,2J(PH)=13.4Hz,PCH),1.90-1.60(m,12H),1.55-1.35(m,2H,),1.17(d,6H,3J(HH)=6.3Hz,CH3),0.60(d,6H,3J(HH)=6.3Hz,CH3).CH.13C-NMR(从最初顺序.CDCl3):δC=143.94,143.66,143.48,143.20,131.05,131.00,130.93,126.33,46.24,46.20,46.17,46.13,45.92,45.69,45.61,45.38,40.17,40.05,39.89,39.73,39.61,39.52,39.33,39.29,39.26,34.76,34.61,34.51,34.41,34.26,22.69,22.65,22.61,20.82.31P-NMR(CDCl3):δP=-7.3ppm。
实施例13(如方案3和图11所示)
i-Pr-Pennphos:1,2-二{(1R,2R,4R,5R)-2,5-二异丙基-8-苯基磷杂双环〔2.2.1〕庚基}苯(36b)1,2-二膦基苯(0.4ml,3.04mmol)和NaH(0.9g,37.5mmol)在THF(50ml)中混合，并冷却至0℃。加入HMPA(8.5ml,49mmol)。所得橙色悬浮液在0℃下搅拌1小时，然后用时约10分钟加入(1S,2S,4S,5S)-2,5-二甲基-环己烷-1,4-二醇二甲磺酸酯(2.17g,6.08mmol)的THF(40ml)溶液。所得橙红色悬浮液在室温下搅拌三天。冷却至0℃后，用NaCl-H2O水解，再用己烷(2×50ml)萃取，合并的有机溶液用Na2SO4干燥并过滤。减压除去溶剂。残余物通过硅胶色谱柱纯化，用己烷洗脱。产量0.6g(42％).1H-NMR(CDCl3):δH=7.20-7.10(m.2H，芳环氢).7.05-6.90(m,2H，芳环氢)，3.38(d，宽峰，2H.2J(PH)=14.2Hz,PCH),2.85(d，宽峰，2H,2J(PH)=13.5Hz,PCH),1.85-1.45(m,12H),1.30-1.08(m,4H),1.03(d,6H,3J(HH)=6.4Hz,CH3),0.96(d,6H,3J(HH)=5.6Hz.CH3),0.86(d,6H,3J(HH)=6.5Hz,CH3),0.47(s,6H,CH3).13C-NMR(按照最初顺序，CDCl3):δC=143.97,143.62,143.56,143.50,143.45,143.09,130.96,130.90,130.86,126.11,54.10,54.06,54.03,48.65,48.56,48.46,42.02,41.96,41.24,41.20,41.18,41.14,37.94,37.77,37.60,37.46,33.29,33.27,33.24,31.69,23.45,23.40,23.35,22.22,20.97,20.54.31P-NMR(CDCl3):δP=-8.7ppm.
实施例14(如方案4，图4和图10所示)C5-三环膦(Tricyclophos):1,2-二{(2R,6R,7R,11R)磷杂三环〔3.3.0.0〕十一烷基}苯(26)将1,2-二膦基苯(0.20ml,1.52mmol)和NaH(0.40g,16.7mmol)在THF(50ml)中混合，并冷却至0℃。加入HMPA(4.3ml,25mmol)。所得橙色悬浮液在0℃下搅拌1小时。然后用(1R,1′R,2S,2′S)-1,1′-联环戊基-2,2′-二醇二甲磺酸酯(0.993g,3.04mmol)的THF(40ml)溶液处理。所得橙红色悬浮液在室温下搅拌20小时，形成浅橙黄色悬浮液。冷却至0℃后，用NaCl-H2O水解，然后用己烷(2×50ml)萃取。合并的有机溶液用Na2SO4干燥并过滤。减压除去溶剂。残余物通过硅胶色谱柱纯化，用己烷/乙醚(40∶1.5)洗脱。产量0.42g(67％)1H-NMR(CDCl3):δH=7.50-7.30(m,2H，芳环氢)，7.25.7.10(m,2H,芳环氢)，3.15-2.95(m,2H,PCH),2.85-2.70(m,2H,PCH),2.50-2.30(m,4H,CH),2.05-1.00(m,24H,CH2).13C-NMR(按照最初顺序，CDCl3):δC=144.03,143.98,130.16,130.12,130.08,127.50,53.64,52.97,44.72,44.66,44.60,43.07,32.64,32.01,31.86,31.68,30.58,26.47,25.41,25.36,25.31.31P-NMR(CDCl3):δP=9.6ppm.
实施例15用Pennphos作配位体的脱氢氨基酸不对称氢化反应的一般步骤在手套箱中，向Schlenk反应瓶中加入已知量的Rh催化剂前体和Me-PennPhos以及10ml给定的溶剂(无水并脱气)，其中Ph催化剂前体与Me-Pennphos比例为每摩尔Rh加入1.1摩尔配位体，所得橙黄色溶液在室温下搅拌20分钟。然后加入底物(1mmol，底物/催化剂=100)。通过用H2冲刷Schlenk反应瓶，将氮气氛变为氢气氛。然后，反应混合物在室温和1大气压氢气压下搅拌一段时间。反应溶液通过短硅胶柱，并用乙醚洗涤。转化率和对映体过量通过GC在Chirasil-Val Ⅲ柱上分析测定。通过测定产物的旋光度并与相应的标准值比较，确定其绝对构型。
实施例16酮不对称氢化的一般步骤在手套箱中，向反应瓶内加入〔Rh(COD)Cl〕2(2.5mg,0.0101mmol)和Me-Pennphos(3.7mg,0.0103mmol)，和甲醇(10ml，无水并脱气)，所得橙黄色溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入酮底物(1mmol，底物/催化剂=100)。反应溶液置于高压釜中。用H2(10到20大气压)冲刷反应釜，将其中氮气氛变为氢气氛。高压釜加压至一定的氢气压力。反应混合物在室温下搅拌给定的一段时间。然后将反应溶液通过短硅胶柱，并用乙醚洗涤。转化率和对映体过量通过GC在β-dex120色谱柱上分析测定。测定产物的旋光度并与相应的标准值比较，确定其绝对构型。
实施例17β-酮酯不对称氢化的一般步骤将BICP(0.01mol)和Ru(COD)(2-甲基烯丙基)2(0.01mol)加入到10ml Schlenk管中，并用氩气冲洗所述容器。加入2ml无水丙酮。向所得悬浮液中加入甲醇化HBr(Methanolic HBr)(0.29M溶液，0.11ml)，然后在室温下搅拌30分钟。溶剂在真空下完全蒸去，所得Ru(BICP)Br2立即使用。溶于脱气溶剂(2ml)的适当底物(1mmol)溶液置于10mlSchlenck管中，并经过抽空/充氢三个循环的脱气。将这些混合物加入到盛有催化剂(1％)的玻璃容器中，并在氩气保护下置于300ml不锈钢高压釜中。将氩气氛用氢气替换，氢化反应在给定反应条件下进行。加压除去溶剂。转化率和对映体过量通过采用β-dex120和γ-dex225色谱柱的手性GC测定。
以上实施例是对本发明进行解释而并非是对本发明实质或范围的限定。
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权利要求
1．手性膦配位体，它包含构象刚性的环结构，其中磷与所述的环结构键连或作为所述环结构的一部分，这样在金属催化的不对称有机反应中，这种配位体的刚性提高了手性识别能力，并且其中膦配位体是选自由以下的手性膦配位体组成的组ⅰ)a)一种2,2′-二(二有机膦基)-1,1′-联(环)结构；其中所述联环结构的各个环包含3-8个碳原子，并且所述联环结构中的1,1′,2和2′碳原子为饱和碳原子，该联环结构中除1,1′,2和2′以外的其它碳原子可被氮任意代替；b)一种1,1′-联(环)-2,2′(有机卑膦酸酯)结构；c)一种包括含杂原子的螺-二有机膦或有机卑膦酸酯的手性膦配位体；d)一种包括具有桥基的二磷杂-三环结构的手性双齿膦配位体；e)一种包括具有桥基的(二)稠合磷杂-双环结构的手性膦配位体；f)一种包括顺式-(二)膦稠合双环结构的手性膦配位体；g)一种包含反式(二)膦双环结构的手性膦配位体；h)一种手性膦配位体，它包含具有两个R′取代基的顺式或反式二膦环结构，其中R′取代基选自最多具有8个碳原子的烷基、氟烷基或全氟烷基以及芳基，取代芳基，芳烷基，环取代的芳烷基和-CR′2(CR′2)qZ(CR′2)pR′，其中q和p为相同或不同的从1至8的整数；Z定义为O,S,NR,PR,AsR,SbR，二价芳基，二价稠合芳基，二价五员杂环基，或二价稠杂环基，其中R选自具有1-8个碳原子的烷基，芳基和取代芳基；或者ⅱ)一种包含磷杂三环结构的手性单齿膦配位体。
2．权利要求1中的环状膦配位体，它具有如下结构A．双齿环状手性膦
或B．单齿环状手性膦
其中各个R独立地选自具有1-8个碳原子的烷基，芳基和取代的芳基；各个R′独立地选自至多具有8个碳原子的烷基、氟烷基和全氟烷基；芳基；取代的芳基；芳烷基；环取代的芳烷基以及-CR′2(CR′2)qZ(CR′2)pR′，其中q和p为相同或不同的从1至8的整数，R′同上文定义，Z选自O,S,NR,PR,AsR,SbR，二价芳基，二价稠合芳基，二价五员杂环基和二价稠杂环基，其中R同上文定义；环状结构D代表具有3至8个碳原子的环，环状结构代表具有0-8个碳原子的环，并且所述的各个环结构中的环上碳原子均可被一个或多个氧，硫，N-R′,C=O，或CR′2代替，并且其中所述的环结构还可进一步被如上定义的R′取代；桥基选自-(CH2)r-，其中r为从1-8的整数；-(CH2)sZ(CH2)m-，其中s和m分别为相同或不同的从1到8的整数；1,2-二价苯基；2,2′二价-1,1′联苯基；2,2′二价-1,2′联萘基；和二茂铁；所述各种桥基都可被如上文定义的R′取代；其中1,2-二价苯基，二茂铁或联芳基桥上的取代基独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，硝基，氨基，乙烯基，取代的乙烯基，链炔基或磺酸基；X选自O,S和NR，其中R同上文定义；并且，n为1或2。
3．根据权利要求1的环状手性膦配位体，它具有如下结构
其中各个R独立地选自芳基，取代的芳基或具有1-8个碳原子的烷基；环状结构D代表具有3-8个碳原子的环并且其环上碳原子可被一个或多个氧，硫，N-R′,C=O或CR′2代替，其中所述的环还可以进一步被R′取代，其中R′选自各至多具有8个碳原子的烷基、氟烷基和全氟烷基；芳基；取代的芳基；芳烷基；环取代的芳烷基和-CR′2(CR′2)qZ(CR′2)pR′，其中q和p为相同或不同的从1到8的整数，R′同上文定义，Z选自O,S,NR,PR,AsR,SbR，二价芳基，二价稠环芳基，二价五元杂环基和二价稠杂环基，并且其中的R同上文定义。
4．根据权利要求3的环状手性膦配位体，它具有选自如图2所示的结构1-13。
5．根据权利要求1的环状膦配位体，它具有如下结构
其中各个R独立地选自芳基，取代的芳基或具有1-8个碳原子的烷基；环状结构D代表具有3至8个碳原子的环并且其环上碳原子可被一个或多个氧，硫，N-R′,C=O，或CR′2代替，而且其中所述的环还可进一步被R′取代，并且其中R′选自各至多具有8个碳原子的烷基、氟烷基和全氟烷基；芳基；取代的芳基；芳烷基；环取代的芳烷基和-CR′2(CR′2)qZ(CR′2)pR′，其中q和p为相同或不同的从1至8的整数，R′同上文定义，Z选自O,S,NR,PR,AsR,SbS，二价芳基，二价稠合芳基，二价五员杂环基和二价稠杂环基，其中R同上文定义；并且，X选自O,S和NR，其中R同上文定义。
6．根据权利要求5的环状手性膦配位体，它具有选自如图3所示的结构14-23。
7．根据权利要求1的环状膦配位体，它具有如下结构
其中各个R独立地选自芳基、取代的芳基、或具有1-8个碳原子的烷基；所述的环结构D代表具有3-8个碳原子的环并且其环上碳原子可被一个或多个氧，硫，N-R′,C=O或CR′2代替，其中所述的环还可进一步被R′取代，其中R′选自至多具有8个碳原子的烷基、氟烷基和全氟烷基；芳基；取代的芳基；芳烷基；环取代的芳烷基和-CR′2(CR′2)qZ(CR′2)pR′，其中q和p为相同或不同的从1至8的整数，R′同上文定义，Z选自O,S,NR,PR,AsR,SbR，二价芳基，二价稠合芳基，二价五员杂环基和二价稠杂环基，其中R同上文定义，并且，桥基选自-(CH2)r-，其中r为从1至8的整数；-(CH2)sZ(CH2)m-，其中s和m为相同或不同的从1到8的整数；1,2-二价苯基；2,2′二价-1,1′联苯基；2,2′-二价-1,2′-联萘基和二茂铁；所述的各个桥基都可被如上定义的R′取代；并且其中1,2-二价苯基，二茂铁或联芳基桥上的取代基独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，硝基，氨基，乙烯基，取代的乙烯基，链炔基或磺酸基。
8．根据权利要求7的环状手性膦配位体，它具有选自如图4所示的结构24-34。
9．根据权利要求1的环状膦配位体，它具有如下结构
其中各个R′独立地选自各至多具有8个碳原子的烷基、氟烷基、全氟烷基；芳基；取代的芳基；芳烷基；环取代的芳烷基；和-CR′2(CR′2)qZ(CR′2)pR′，其中q和p为相同或不同的从1到8的整数，R′同上文定义，Z选自O,S,NR,PR,AsR,SbR，二价芳基，二价稠合芳基，二价五员杂环基和二价稠杂环基，其中R同上文定义；桥基选自-(CH2)r-，其中r为1至8的整数；-(CH2)sZ(CH2)m-，其中s和m为相同或不同的从1到8的整数；1,2-二价苯基；2,2′二价-1,1′联苯基；2,2′二价-1,2′联萘基和二茂铁，并且所述各桥基可被上文定义的R′取代；并且其中1,2-二价苯基，二茂铁或联芳基桥上的取代基独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，硝基，氨基，乙烯基，取代的乙烯基，链炔基或磺酸基；并且n为1或2。
10．根据权利要求9的环状手性膦配位体，它具有选自图5所示的结构35-39。
11．根据权利要求1的环状膦配位体，它具有如下结构
其中各个R独立地选自芳基，取代的芳基或具有1-8个碳原子的烷基；各个R独立地选自至多具有8个碳原子的烷基、氟烷基和全氟烷基；芳基；取代的芳基；芳烷基；环取代的芳烷基以及-CR′2(CR′2)qZ(CR′2)pR′，其中q和p为相同的或不同的从1到8的整数，R′同上文定义，Z选自O,S,NR,PR,AsR,SbR，二价芳基，二价稠合芳基，二价五员杂环基和二价稠杂环基，其中R同上文定义；并且环状结构D代表具有3-8个碳原子的环并且环状结构D代表具有0到8个碳原子的环；所述环状结构的环上碳原子可被一个或多个氧，硫，N-R′,C=O或CR′2代替，并且该环还可进一步被如上文定义的R′取代。
12．根据权利要求11的环状手性膦配位体，它具有选自图7所示的结构45-49。
13．根据权利要求1的环状膦配位体，它具有如下结构
其中R独立地选自芳基，取代的芳基或具有1-8个碳原子的烷基；各个R′独立地选自至多具有8个碳原子的烷基、氟烷基，和全氟烷基；芳基；取代的芳基；芳烷基；环取代的芳烷基和-CR′2(CR′2)qZ(CR′2)pR′，其中q和p为相同或不同的从1到8的整数，Z选自O,S,NR,PR,AsR,SbR，二价芳基，二价稠合芳基，二价五员杂环基和二价稠杂环基，其中R同上文定义，并且，n为1或2。
14．根据权利要求13的环状膦配位体，它具有选自图6所示的结构40-44。
15．一种催化剂，它包含权利要求1中所述的与过渡金属配位的配位体。
16．权利要求15中所述的催化剂，其中过渡金属选自铑，铱，钌，钯和铂。
17．一种改进的过渡金属配合物催化的酮、亚胺或烯的不对称氢化方法，这种改进包括用权利要求16中所述的催化剂催化所述的反应。
18．一种改进的过渡金属催化不对称反应的方法，它包括在氢化反应，氢负离子转移反应，氢化硅烷化，硼氢化，氢化乙烯基化，加氢甲酰基化，氢化羧基化，烯丙基烷基化，环丙烷化，Diels-Alder反应，醇醛缩合反应，Heck反应，Michael加成和立体选择性聚合中采用权利要求16中所述的催化剂催化所述反应。
19．权利要求18中所述的方法，其中所述的催化剂选自图1所示的化合物1，图5所示的化合物36，图6所示的化合物40和图4所示的化合物26。
20．权利要求18中所述的方法，其中催化剂是手性膦与选自下述的化合物配位的配合物即〔Rh(COD)Cl〕2,〔Rh(COD)2〕X；〔Ir(COD)Cl〕2；〔Ir(COD)2〕X,Ru(COD)Cl2,〔Pd(CH3CN)4〔BF4〕2,Pd2(dba)3，和〔Pd(C3H5)Cl〕2；其中X选自BF4,ClO4,SbF6和CF3SO3。
21．权利要求18中所述的方法，催化剂为选自以下的化合物即Ru(RCOO)2(Y),RuX2(Y),Ru(甲基烯丙基)2(Y),Ru(芳基)X2(Y)，其中X选自Cl,Br和I；并且Y为权利要求1中所述的手性二膦。
22．一种改进的通过包括Ru,Rh和Ir和手性配位体的配合物催化的酮、亚胺或烯的不对称水化的方法，它包括用具有权利要求1中所述手性膦配位体的钯配合物进行催化。
23．权利要求22中所述的方法，其中所述的催化剂选自图1所示的化合物1，图5所示的化合物36和图4所示的化合物26。
24．一种改进的通过包含钯和手性配位体的配合物催化的不对称烯丙基烷基化方法，它包括使用具有权利要求1中所述的手性配位体的钯配合物进行催化。
25．权利要求24中所述的方法，其中所述的催化剂为图6所示的化合物40。
26．如图1中的化合物1所示的手性膦配位体。
27．如图5中的化合物36所示的手性膦配位体。
28．如图6中的化合物40所示的手性膦配位体。
29．如图4中的化合物26所示的手性膦配位体。
30．如方案2中化合物3所示的中间体。
全文摘要
本发明涉及刚性手性配位体,该配位体适用于制备用于不对称合成的催化剂。特别是,本发明涉及新型的单齿和双齿环状手性膦配位体,它可形成到催化剂中从而提供最终产物对映体结构的高选择性。
文档编号C07D333/00GK1225095SQ97196420
公开日1999年8月4日 申请日期1997年6月13日 优先权日1997年6月13日
发明者张绪穆 申请人:宾夕法尼亚州研究基金会