专利名称：苯并咪唑衍生物在制备药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明是CN95194960.8的分案申请。原申请的申请日是1995年7月6日；原申请的发明名称是“治疗学化合物”。
本发明涉及苯并咪唑类衍生物和它们在医学治疗中的应用，特别是用于治疗或预防如疱疹病毒引起的病毒感染。本发明也涉及苯并咪唑类衍生物和含有这些衍生物的药物配方的制备。
在DNA病毒中，疱疹族病毒是人类中最常见病毒性疾病的病原。该族包括单纯疱疹病毒1和2型(HSV)，水痘带状疱疹病毒(VZV)，巨细胞病毒(CMV)，EB病毒(EBV)，人类疱疹病毒6型(HHV-6)和人类疱疹病毒7型(HHV-7)。HSV-1和HSV-2是人类最常见感染性病原中的一些。这些病毒的多数能持续存在于宿主的神经细胞中，一旦感染，这些个体即有感染的临床症状复发的危险，这可引起身体和心理两者的痛苦。
HSV感染常以皮肤、口腔和/或生殖器的广泛而衰弱损害为特点。虽然原发感染倾向于比在以前曾暴露于此病毒的个体中的感染更严重，但原发感染可为临床症状不显著的。SHV的眼部感染可导致角膜炎或白内障，从而危胁宿主的视力。新生儿中，免疫减弱病人中的感染或感染穿透而进入中枢神经系统可为致死性的。
VZV是一种可引起水痘和带状疱疹的疱疹病毒。水痘是在没有免疫力的宿主中产生的原发疾病，并且在年幼的儿童中常为以水痘疹和发热为特点的轻症疾病。带状疱疹是该疾病的复发形式，它发生于以前感染过VZV的成年人中。带状疱疹的临床表现特点为神经痛以及单侧和皮肤瘤样分布的水痘性皮肤疹。感染的扩散可引起麻痹或抽搐。如果脑膜受感染可发生昏迷。在以移植为目的或为治疗恶性肿瘤而接受免疫抑制药物的病人中VZV是严重问题，并且是AIDS病人的一种严重并发症，因为他们的免疫系统是受损的。
与其他疱疹病毒一样，CMV感染引起病毒和宿主的终身关联。母亲妊娠期感染后发生的先天性感染可引起临床后果，如死亡或大的疾病(小头症，肝脾肿大，黄疸，智力发育迟缓)，导致失明，或者为不那么严重形式的视网膜炎，不能正常发育，以及易患胸部和耳部感染。免疫减弱病人中的CMV感染，例如作为恶性肿瘤，移植后免疫抑制药物治疗或人类免疫缺陷病毒感染的结果，可产生视网膜炎，肺炎，胃肠道疾患和神经性疾病。
EBV引起的主要疾病是急性或慢性感染性单核细胞增多症(腺热病)。其中EBV或EBV相关疾病的实例包括经常发生于有先天或获得性细胞免疫缺陷的人中的淋巴增殖性疾病，发生于年轻男孩中的X-连锁淋巴细胞性疾病，EBV相关的B-细胞肿瘤，何杰金病，鼻咽癌，伯基特淋巴瘤，非何金杰β-细胞淋巴瘤，胸腺瘤和口腔多毛粘膜白斑病。还发现EBV感染与许多上下呼吸道(包括肺)的上皮细胞衍生肿瘤相关。
HHV-6已显示分别为儿童的infantum subitum肾和骨髓移植病人中的肾排异和间质性肺炎的致病原，并可与其它疾病如多发性硬化相关联。还有在骨髓移植病人中抑制干细胞计数的证据。HHV-7的疾病病原学未定。
乙型肝炎病毒(HBV)是一种具有世界性广泛重要的病毒性致病原。该病毒病原学地与原发性肝细胞肿瘤相关，并被认为引起全世界肝癌的80％。HBV感染的临床表现包括头痛，发热，不适、恶心。呕吐，厌食和腹痛。病毒的复制常被免疫反应控制，在人类中恢复过程持续数周或数月，但感染可更严重，导致迁延性慢性肝疾病，如上所述。
PCT专利说明书WO92/07867和WO94/08456号描述了某些抗病毒的多取代的苯并咪唑核苷类似物，包括β-D-呋喃核糖基核糖核苷类似物。PCT专利说明书WO93/18009号描述了某些抗病毒的苯并咪唑类似物，其中糖基被碳环基取代。
现在已发现如下所述的某些左旋糖取代的苯并咪唑化合物在治疗或预防某些病毒感染中有用。因此和第一方面，本发明提供了具有式(Ⅰ)的新化合物及其药学上可接受的衍生物
其中R代表氢，卤素原子，-NR1R2，其中R1和R2可相同或不同，它们各自独立地选自氢，C1-6烷基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤素C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷基C3-7环烷基，C2-6链烯基，C3-7环烷基C1-6烷基，C2-6炔基，芳基，芳基C1-6烷基，杂环C1-6烷基，-COC1-6烷基或R1R2与它们所连接的N原子一起形成三，四，五或六元的杂环。
其他适合的式(Ⅰ)化合物是具有式(Ⅰa)及其药学上可接受的衍生物，
其中R代表氢或-NR1R2，这里R1,R2可相同或不同，它们可分别独立地选自氢，C1-6烷基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤素C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，芳基，芳基C1-6烷基，杂环C1-6烷基，-COC1-6烷基(假定R1R2不都是氢)或R1R2与它们连接的N原子一起形成三，四，五或六元的杂环。
式(Ⅰ)化合物的实例包括下列β端基异构体式(Ⅰb)及其药学上可接受的衍生物，
其中R代表卤素原子或-NR1R2，其中R1代表氢，R2选自C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷基C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，芳基，芳基烷基；或R1和R2(R1和R2可为相同或不同)，均为C1-6烷基，或R1R2与它们连接的N原子一起形成三，四，五或六元的杂环。
另外，式(Ⅰb)化合物及其药物学上可接受的衍生物中R代表卤素原子或单C1-6烷基氨基，单(C1-6羟基烷基)氨基，二-C1-6烷基氨基，C3-7环烷基氰基，C1-6烷基-C3-7环烷基氨基，C2-6链烯基氨基C2-6炔基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基，或式-N(CH2)n基团，其中n为2、3、4或5。
上述式(Ⅰ)化合物的其它实例包括下文描述的实施例1至38。
本文使用的术语烷基可作为一个基团或一个基团的一部分，意指直链或支链烷基。这种烷基优选具有1-6个碳原子，最优选1至4个碳原子的烷基，并且特别地包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基。关于链烯基包括E-或Z-型或其混合物的形式，并且当它们含有至少3个碳原子时，可为有支链的链烯基。术语卤素包括氯。溴，氟和碘。术语卤素C1-6烷基意指其中有一个或更多个氢被卤素取代的烷基，并优选含有1、2或3个卤素基团。所述基团的实例包括三氟甲基和氟异丙基。术语芳基作为一个基团或一个基团的一部分，意指由选自C1-6烷氧基(如甲氧基)，硝基，卤素(如氯)，氨基，羧酸酯和羟基的一个或多个取代基任意取代的苯基。术语杂环意指含有独立地选自氮，氧和硫的一个或多个(如1至4个)杂原子的饱和或部分饱和的(即，非芳香族的)三、四、五或六元环。这种基团的实例包括吡咯烷。
本发明范围内包括式(Ⅰ)化合物的每一种可能的α和β端基异构体以及它们的生理上有功能的衍生物，基本上不含其它端基异构体，也就是说只存在少于约5％w/w的其它端基异构体，优选少于约2％w/w，特别优选少于约1％w/w，以及这种α和β端基异构体任何比例的混合物。β端基异构体形式的式(Ⅰ)化合物是优选的。
优选的式(Ⅰb)化合物包括R代表-NR1R2的化合物和其药学上可接受的衍生物，其中R1代表氢，R2选自C1-6烷基C3-7环烷基和卤素C1-6烷基。
特别优选的式(Ⅰb)化合物包括其中R代表异丙基氨基，异丁基氨基，叔-丁基氨基，环丙基氨基，环戊基氨基和2-氟-1-甲基乙基氨基者以及其药学上可接受的衍生物。
具有β构型作为抗病毒剂特别有利的式(Ⅰ)化合物是2-环丙基氨基-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑，5,6-二氯-2-((2-氟-1-甲基乙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑和5,6-二氯-2-异丙基氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑及其药学上可接受的衍生物。
化合物5,6-二氯-2-异丙基氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑已被发现在CMV感染的治疗中特别有用。
包括上述式(Ⅰa)和(Ⅰb)的式(Ⅰ)化合物以及它们药学上可接受的衍生物在下文中称作本发明化合物。
“药学上可接受的衍生物”是指本发明化合物的任何药物学上或药理学上可接受的盐，酯和这种酯的盐，或任何一种施用于接受者后能提供(直接或间接地)本发明化合物或其抗病毒活性代谢物或残基的化合物。
本发明化合物优选的酯独立地选自(1)通过2′-,3′-和/或5′-羟基基团酯化获得的羧酸酯，其中酯基团羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，n-丙基，t-丁基，或n-丁基)，烷氧基烷基(如，甲氧基甲基)，芳烷基(如，苯甲基)，芳氧基烷基(如，苯氧基甲基)，芳基(如，如由卤素，C1-4烷基，或C1-4烷氧基或氨基任选的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基或芳烷基磺酰(如，甲磺酰)；(3)氨基酸酯(如，L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)单-、二-或三磷酸酯。该磷酸酯可通过C1-20醇或其活性衍生物，或通过2,3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
在这些酯中，除非特别指出，否则存在的任何烷基优选含1至18个碳原子，特别是1至6个碳原子，更特别优选1至4个碳原子。在这种酯中存在的任何环烷基有利地含3至6个碳原子。在这种酯中存在的任何芳基有利地含一个苯基基团。
本发明优选的羧酸酯包括醋酸酯，丁酸酯和戊酸酯。L-缬氨酰是特别优选的氨基酸酯。
提到的任何上述化合物也包括其药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐包括有机羧酸的盐，这些有机羧酸如抗坏血酸，醋酸，柠檬酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，马来酸，羟乙基磺酸，乳糖酸，对-氨基苯甲酸和琥珀酸；有机磺酸如甲磺酸，乙磺酸，苯甲磺酸和对甲苯磺酸，无机酸如盐酸，硫酸，磷酸，氨基磺酸和焦磷酸。
为用于治疗，式(Ⅰ)化合物的盐应为药物学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也有用途，如，用于制备或纯化一种药学上可接受的化合物。所有的盐，不管是否衍生自药学上可接受的酸或盐，均在本发明的范围内。
优选的盐包括从盐酸，硫酸，醋酸，琥珀酸，柠檬酸和抗坏血酸形成的盐。
本发明的另一方面，提供了本发明化合物用于医学治疗，特别用于治疗或预防病毒感染如疱疹病毒感染。本发明化合物已显示具有抗CMV感染的活性，虽然早期研究结果提示这些化合物也具有抗其它疱疹病毒感染如HSV-1和-2,HHV6和7,VZV,EBV和HBV感染的活性。
按照本发明，其它可予以治疗的病毒性疾病已在前文的介绍中讨论。本发明化合物特别适合治疗或预防CMV感染的相关疾病。按照本发明，可被治疗的CMV疾病的实例已在前文的介绍中讨论。
按照另一方面，本发明提供了用于治疗或防止病毒感染的症状或影响的一种方法，这种感染发生于受感染的动物，例如，一种哺乳类动物，包括人类，该方法包含用治疗上有效剂量的本发明化合物治疗所述动物。按照本发明这方面的特别实施方案，该病毒感染是疱疹病毒感染，如CMV,HSV-1,HSV-2,VZV,EBV,HHV6或HHV7。本方面的另一方面包括一种治疗或防止HBV感染症状和影响的方法。
本发明进一步提供用于治疗动物(如哺乳类，包括人类)中临床疾病的一种方法，其临床疾病包括那些已在前文介绍中讨论，该方法包含用治疗上有效剂量的本发明化合物治疗所述动物。本发明也包括用于治疗或预防任何前述感染或疾病的一种方法。
又一方面，本发明还提供应用本发明化合物制造用于治疗或预防任何上述病毒感染或疾病的药物。
上述本发明化合物及其药学上可接受的衍生物可与其它治疗药物一起用于治疗上述感染或疾病。本发明的联合治疗包含服用至少一个式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物和至少一个其它药学上有活性的成分。这些活性成分或药学上有活性的药物可以在相同或不同的药学配方中同时服用，或以任何次序顺序应用。选择这些活性成分和药学上有活性药物的剂量以及用药的相对时间以获得所希望的联合治疗的效果。该联合治疗最好包括服用一个本发明化合物和一个下述药物。
这些其它治疗药物的实例包括治疗病毒感染或相关疾病有效的药物如(1α,2β,3α)-9-[2,3-二(羟甲基)环丁基]鸟嘌呤[(-)BHCG,SQ-34514],oxetanocin-G(3,4-二-(羟甲基)-2-oxetanosyl]鸟嘌呤)，无环核苷(如，无环鸟苷，valaciclovir,famciclovir，更昔洛韦，penciclovir)，无环核苷膦酸酯(如(S)-1-(3-羟基-2-磷酰-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMC)，核糖核苷酸还原酶抑制剂如2-乙酰吡啶5-〔(2-氯苯氨基)硫代羰基〕硫代羰基腙，3′-叠氮-3′-脱氧胸腺嘧啶，其它2′,3′-双脱氧核苷，如2′,′-双脱氧胞苷，2′,3′-双脱氧腺苷和2′,3′-双脱氧次黄嘌呤核苷，2′,3′-双脱氧胸腺嘧啶，蛋白酶抑制剂如N-叔-丁基-脱氢-2-〔-2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-
-(喹啉基羰基)-L-天冬酰氨基丁基〕-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺(Ro 31-8959)氧杂硫环戊烷核苷类似物如(-)-顺式-1-(2-羟甲基)-1,3，氧杂硫环戊烷-5-基)胞嘧啶(3TC)或顺式-1-(2-羟甲基)-1,3-氧杂硫环戊烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)，3′-脱氧-3′-氟胸腺嘧啶，5-氯-2′,3′-双脱氧-3′-氟尿嘧啶，(-)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇，病毒唑，9-〔4-羟基-2-(羟甲基)丁-1-基〕-胍(H2G)，tat抑制剂如7-氯-5-(2-吡咯基)-3H-1,4-苯并二氮杂卓-2(H)-酮(Ro5-3335)，或7-氯-1,3-二氢-5-(1H-吡咯-2-基)-3H-1,4-苯并二氮杂卓-2-胺(Ro 24-7429)，干扰素如α-干扰素，肾分泌抑制剂如丙磺舒，核苷转运抑制剂如潘生丁；己酮可可碱，N-乙酰半胱氨酸，Procysteine，α-括楼精〔α-trichosanthin)，膦酰基甲酸，以及免疫调节剂如干扰素Ⅱ或胸腺素，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，促红细胞生成素，可溶性CD4和某遗传工程的衍生物，或非核苷逆转录酶抑制剂如nevirapine(BI-RG-587)，1oviride(α-APA)和delavuridine(BHAP)，和膦酰基甲酸。
更优选的所述联合治疗涉及服用上述药物之一和上述式(Ⅰ)中优选或特别优选的亚组中的一个化合物。最优选的所述联合治疗涉及联合使用上面指出的药物之一以及在此特别指出的式(Ⅰ)化合物中的一个。
本发明还包括应用本发明化合物配制药物，该药物用于与至少一种如上文所定义的其它治疗药物同时或顺序应用。
本发明的化合物在本文中也称为活性成分，可经任何合适的途径给药用于治疗，这些途径包括口服，经直肠，经鼻，局部(包括经皮，经口腔含化和舌下)，经阴道和胃肠道外(包括皮下，肌肉内，静脉内，皮内和玻璃体内)。应认识到优选途径可因接受者的疾病和年龄，感染的性质和所选的活性成分不同而改变。
总的来说，上述各种疾病的适合剂量在每日每公斤体重(接受者，如人)0.01～250mg范围内，优选每日每公斤体重0.1～100mg范围内，最优选每日每公斤体重0.5-30mg范围内，特别是每日每公斤体重1.0～20mg范围内。(除非特别指出，否则所有活性成分的重量按式(Ⅰ)的化合物的母体计算对其盐或酯，其重量应相应增加)。所希望的剂量可在全天以适当间隔以1、2、3、4、5、6或更多分剂量给药。在一些情况下，所要求的剂量可隔天给予。这些分剂量可以单位剂量形式给药，例如，每单位剂量形式含10至1000mg或50至500mg，优选20至500mg，最优选100至400mg活性成分。
理想地，应给予活性成分以获得活性化合物峰值血浆浓度约0.025至100μM，优选约0.1至70μM，最优选约0.25至50μM。可通过如静脉内注射活性成分的0.1至5％溶液，最好溶于盐水中，或通过口服含活性成分为约0.1至约250mg/kg的丸剂，得到上述峰值血浆浓度。可通过连续输注以提供约0.01至约5.0mg/kg/小时或通过间断输注含约0.4至约15mg/kg活性成分维持希望的血浆水平。
虽然可以单独服用该活性成分，但优选作为药物制剂使用该活性成分。本发明的制剂包含至少一种如上所述之活性成分，以及一或多种可接受的载体以及任选的其它治疗药物。每种载体必须是“可接受的”，它是指与制剂的其它成分相容和对病人无害。制剂包括适合口服，经直肠，经鼻，局部(包括经皮，经口腔含化和舌下)，经阴道或胃肠道外(包括皮下，肌肉内，静脉内，皮下和玻璃体内)施用者。该制剂可方便地制成单位剂量形式，并可通过药学领域中任何公知的方法制备。这种方法包括将活性成分与由一或多种辅助成分构成的载体结合在一起的步骤。一般来说，该制剂的制备是通过将活性成分与液体载体或精细分配的固体载体或两者紧密结合，然后，如果需要的话再使产物形成一定形状。
本发明还包括一种上文定义的药物制剂，其中式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物和至少一种其它治疗药物分别独立存在并作为一套小药盒。
适合经皮给药的组合物可制成单个的膏药以便长时间与接受者的外皮保持密切接触。这种膏药可含活性化合物1)在任选的缓冲水溶液或2)溶于和/或分散于粘合剂或3)分散于多聚体中。活性化合物的适合浓度是约1％至25％，优选约3％至15％。作为一种特殊的可能性，该活性化合物可通过电转运或离子电泳从膏药上释放，概述参见药物研究(Pharmaceutical Research),3(6),318(1986)。
适合口服用药的本发明的制剂可制成独立的单位如胶囊剂，扁囊剂或片剂，它们分别含有预定量的活性成分，制成粉或颗粒；制成水相或非水相中的溶液或混悬液；或制成水包油液体乳剂或油包水乳剂。该活性成分也可制成大丸药，干药糖剂或糊剂。
片剂可压制或模制，可任选加入一或多种辅助成分。压制的片剂可通过在合适的机器中对处于自由流动形式如粉或颗粒的活性成分加压而制备，可任选与一种粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮，明胶，羟丙基甲基纤维素)润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(如淀粉羟基乙酸钠，交联的聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂混合。模制的片剂可通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模压而制备。该片剂可任选包衣或压痕，并可制剂以便使其中的活性成分缓慢地或控制地释放，例如，使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供期望的释放曲线。片剂可任选包有肠衣，以便在肠中而不是在胃中释放。
适合口腔中局部应用的制剂包括糖锭剂、软锭和漱口水，这些糖锭剂的活性成分包含在矫味剂基质(通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中；软锭剂的活性成分包含在惰性成分(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)中；漱口水的活性成分包含合适的液体载体中。
直肠给药的制剂可与合适的基质如可可脂或水杨酸酯配制成栓剂。
适合阴道给药的制剂可制成阴道栓剂。棉塞。霜剂，凝胶，糊状的，泡沫剂或喷雾剂型，除活性成分外它们还含有一些本领域中公认为合适的载体。
其中载体为固体的适合直肠给药的药物制剂最优选制成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和其它本领域中通常使用的物质。通过将活性组合物与软化的或融熔的载体混合后在模型中冷模和成形，可方便地形成所述栓剂。
适合胃肠外给药的制剂包括水和非水的等张灭菌注射溶液剂，它可含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和使该制剂与接受药物者的血液等张的溶质；以及水和非水灭菌混悬液剂，它可包括悬浮剂和增稠剂。该制剂可以单位剂量或多剂量密封于容器(例如安瓿瓶和小玻璃瓶)内，并可贮存于冰冻干燥(冻干)状态，只需在使用前加入灭菌液体载体，如注射用水。可从上述各类灭菌粉末，颗粒和片剂制备临时的注射溶液和混悬液。
优选的单位剂量制剂应含一日剂量或单位，一日分剂量，如上文所述，或其适当部分的活性成分。
应理解，除上面特别提到的成分外，本发明的制剂还可包括本领域中常规使用的与所涉及制剂类型有关的其它试剂，如，适合口服给药的制剂还可包括另外的试剂如甜味剂，增稠剂和矫味剂。
本发明还包括用于制备上述式(Ⅰ)化合物及其衍生物的下列方法，该方法包含(A)使式(Ⅱ)化合物与合适的卤化剂如N-溴琥珀酰胺反应；或者当L是一个适当的离去原子或基团，如卤素原子如溴或有机基团(如烷基)砜，或有机基团(如烷基或芳烷基)硫酸酯如甲基砜(MeS(O)2)，甲基磺酸酯(MeS(O)2O)或甲苯磺酸酯(4-MePhS(O)2O)基团，并且R3,R4和R5如上所定义时，与式H-NR1R2(其中R1和R2如上所定义)的胺反应，
其中L是氢，R3,R4和R5各自为羟基或被保护的羟基；或者(B)将式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应，其中R如上所定义，
其中R3,R4和R5各自是羟基或被保护的羟基，并且L1是处于α-或β-位合适的离去基团，如卤素(如氟，氯或溴)，烷基，或芳硫基(如苯硫基)，或芳香或脂肪族的酯基团如苯甲酸酯或醋酸酯。随后或与此同时，可以任何希望的或需要的次序进行下列步骤之一或多步(ⅰ)脱去任何残留的保护基团；(ⅱ)将式(Ⅰ)化合物或其被保护的形式转化为另一式(Ⅰ)化合物或其被保护的形式；(ⅲ)将式(Ⅰ)化合物或其被保护的形式转化为式(Ⅰ)的化合物的药学上可接受的衍生物或其被保护的形式；(ⅳ)将式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的衍生物或其被保护的形式转化为式(Ⅰ)化合物或其被保护的形式；(ⅴ)将式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的衍生物或其被保护的形式转化为式(Ⅰ)化合物的另一种药学上可接受的衍生物或其被保护的形式；(ⅵ)当需要时，分离式(Ⅰ)化合物或其被保护的衍生物形式或式(Ⅰ)化合物的药学上可接受衍生物的α和β端基异构体。
方法(A)可方便地用于制备R是卤素的式(Ⅰ)化合物。通过将其中L是氢而R3,R4和R5是被保护的羟基，优选为OC(O)CH3的式(Ⅱ)化合物与卤化剂反应，可方便地制备所述化合物。卤化可以常规方式进行，例如，在质子惰性溶剂如THF或优选1,4-二尪烷(加热至60-150℃，优选100℃)中使用溴化剂如N-溴丁二酰亚胺(NBS)进行溴化。
其中R为-NR1R2(其中R1和R2按前述定义)的式(Ⅰ)化合物可有利地从其中L为卤素原子，如溴或氯原子的式(Ⅱ)化合物制备。通过与胺H-NR1R2(其中R1和R2如前所定义)反应。该反应在升高的温度下，如70-80℃，在有机溶剂如乙醇或二甲基亚砜中有利地进行。
可通过本领域技术人员公知的常规化学技术脱去保护基团。
其中R3,R4和R5各为羟基基团的式(Ⅱ)化合物，例如，从其中R3,R4和R5各为被保护的羟基基团的相应式(Ⅱ)化合物制备。常规的保护基团可用于R3,R4和R5。可以有利地应用那些如上述与式(Ⅰ)化合物的酯有关的酯基团。这些保护性基团可通过常规化学技术如甲醇中的碳酸钠或用酶脱去，如使用猪肝酶。另外，R3,R4和R5可包括甲硅烷基保护基团如叔丁基二苯基-，叔丁基二甲基-，三异丙基甲硅烷基基团，它们可使用合适的氟源如HF/吡啶，n-Bu4NF或Et4NF脱去。或环缩醛或缩酮如苯亚甲基或异亚丙基基团，它们可在酸性条件下，如使用对甲苯磺酸和甲醇脱去。
另外，其中R3,R4和R5为被保护的羟基基团的式(Ⅱ)化合物可与一种试剂或在某些条件下反应，从而使离去基团L被转化为希望的R基团同时脱去保护性基团。这种试剂的实例包括环丙胺和其它伯和仲胺，只要这些试剂足够亲核而不位阻。
其中R如前文所定义的式(Ⅰ)化合物和其中L为如前所定义的式(Ⅱ)化合物可通过下法制备将式(Ⅴ)化合物(其中X等价于前文中定义的R或L)与式(Ⅳ)化合物(其中R3,R4和R5各为羟基或被保护的羟基基团并且L1如前文所定义)反应而制备，P17(Ⅴ)
式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物的反应可使用路易斯酸进行，这些酸如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，四氯化锡，或三氟化硼，优选前者。该反应常在质子惰性溶剂中和升高的温度下进行，如在乙腈中于15-30℃或在1,2-二氯乙烷中于70-90℃进行。
式(Ⅴ)化合物在上述步骤中有利地在N1位三甲基甲硅烷基化，以提高可溶性，例如通过用三甲基甲硅烷基氯。六甲基二硅氮烷或，最优选N,O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)处理。这种甲硅烷基化可在溶剂(优选1,2-二氯乙烷或乙腈)中，优选在70-80℃进行。在甲硅烷基化反应成后，可在加入式(Ⅳ)化合物加入路易斯酸。
式(Ⅳ)化合物可通过熟练技术人员公知的方法制备，例如，以公知的D-核糖衍生物制备方法相似的方法或可从化学文献(例如，Acton等，J.Am.Chem,Soc,1964,86,5352)中描述的方法制备。式(Ⅳ)优选化合物是其中R3,R4和R5和L1各自是OC(O)CH3的化合物。该化合物可以按类似于D-核糖的制备方法制备(R.D.Guthrie和S.C.Smith.，化学工业(Chemitry and Industry),1968,pp547-548)，随后有利地用乙醇重结晶。
其中X是L或-NR1R2基团的式(Ⅴ)化合物(其中L,R1和R2按前文所定义)，可按照在本文中引入作为参考的PCT专利申请书WO92/07867中描述的方法制备。
另外其中X为R并且R为-NR1R2基团(这里R1和R2如前所定义)的式(Ⅴ)化合物可通过下述方法制备将式(Ⅵ)化合物与一种或多种能使二胺环化为苯并咪唑的试剂反应。
典型地，式(Ⅰ)化合物可与式(Ⅶ)的异硫氰酸酯反应，S=C=NR1R2(Ⅶ)其中R1和R2如前所定义。
该反应可在碳化二亚胺如二环己基碳二亚胺或1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺N-甲-对-甲苯磺酸盐存在下进行，方便地，在质子惰性的芳香族溶剂如甲苯并最优选吡啶存在下和升高的温度，优选75-150℃下进行。
其中X为卤素的式(Ⅴ)化合物可商购或也可通过将式(Ⅵ)化合物在稀酸条件下，在室温至80℃与甲脒反应而制备。
式(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物可通过技术人员公知的方法，或可从化学文献中获得的方法制备或商购。
本发明的酯可通过本领域中公知的方法制备，例如可通过用合适的酯化剂，如，合适的酰基卤或酸酐反应，将式(Ⅰ)化合物转化为药学上可接受的酯。
按常规方法通过与合适的烷化剂反应，可以将式(Ⅰ)化合物转化为相应的式(Ⅰ)的药学上可接受的酯。
式(Ⅰ)化合物包括其酯，可按常规方法，例如通过用合适的酸处理，可以将它们转化为其药学上可接受的盐。式(Ⅰ)的酯或酯的盐可转化为母体化合物，例如，通过水解。
β和α端基异构体可通过硅胶层析法，使用单一溶剂或数种溶剂合用如1∶20甲醇∶二氯甲烷分开并分离为纯的形式。
本发明还包括作为新的中间产物的如前文定义的式(Ⅱ)化合物。优选的式(Ⅱ)化合物包括其中L是氢或卤素原子，优选氯或溴，并且R3,R4和R5为羟基或被保护的羟基基团，优选OO(O)CH3的化合物。
特别优选的式(Ⅱ)化合物是2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑和2-溴-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑。
本发明还包括式(Ⅴ)中间产物，其中X是R，并且R是-NR1R2基团，这里R1和R2如前文所定义，但是R1和R2不能都是氢或甲基。
优选的式(Ⅴ)化合物包括2-(环丙氨基)-5,6-二氯-1H-苯并咪唑；5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑和5,6-二氯-2-(2-氟-1-甲基乙氨基)-1H-苯并咪唑。
下列实施例仅是为了阐述本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。用于药学实施例的术语“活性成分”是指式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物。该术语还包括与一或多种治疗药剂并用的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物。实施例12-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使2-溴-5,6-二氯苯并咪唑(1.0g,5.8mmol),N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(Aldrich,0.94mL,3.8mmol)和乙腈(Aldrich Sure Seal,25mL)混合并在氮气下回流一小时。将溶液冷却至室温并加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(Aldrich,1.5mL,7.6mmol)。15分钟后，加入固体1,2,3,5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖(1.2g,3.8mmol)(除L-核糖被用作起始物质外按照Guthrie和Smith的方法(Chemistry and Industry,1968,pp547-548)制备)。该溶液在室温下于氮气中搅拌18小时，然后倒入10％碳酸氢钠水溶液(100ml)中并用二氯甲烷(2×150mL)提取。有机层用硫酸镁(无水)干燥，过滤，并蒸发。粗残留物在硅胶柱(5×20cm,30-400目)上纯化，用1∶30丙酮∶CH2Cl2洗脱得到2-溴-5,6-二氯-1-(3,4,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(1.2g,2.2mmol,60％)；m.p.142℃,[a]20D=(+)87.4(c=0.5DMF)；Uvmax(e)pH=7.0:298nm(7,600),289(7,400),254(8,800)；0.1N NaOH:298nm(7,600),289(7,400),256(7,300)；MS(EI):m/z(相对强度)524(0.15,M+)；1H NMR(DMSO-d6)d8.08(s,1H,Ar-H),8.01(s,1H,Ar-H),6.22(d,1H,H-1′,J=7.1Hz),5.56(dd,1H,H-2′,J=7.1Hz,J=7.2Hz),5.45(dd,1H,H-3′,J=7.2Hz,J=4.5Hz),4.55-4.47(m,2H,H-4′和5′),4.37(d,1H,H-5″,J=9.7Hz),2.15(s,3H,OAc),2.14(s,3H,OAc),2.01(s,3H,OAc).元素分析C18H17N2O7Cl2Br，计算值C,41.25；H,3.27；N,5.34。
测定值C,41.16；H,3.39, N,5.20。
另外，得到少量的α端基异构体(2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-α-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.11g,022mmol,6％)；m.p.＜65℃；[a]20D=(-)206.8(c=0.5DMF)；MS(AP+):m/z(相对强度)524(0.8,M+)；1H NMR(DMSO-d6)d7.95(s,1H,Ar-H),7.91(s,1H,Ar-H),6.66(d,1H,H-1′,J=4.2Hz),5.68(t,1H,H-2′,J=4.6Hz),5.52(t,1H,H-3′,J=5.9Hz),4.87-4.81(m,1H,H-4′),4.37-424(m,2H,H-5′),2.08(s,3H,OAc),2.03(s,3H,OAc),1.51(s,3H,OAc).元素分析C18H17N2O7Cl2Br，计算值C,41.25；H,3.27；N,5.34。
测定值C,41.39；H,3.35, N,5.29。实施例22-溴-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使碳酸钠(0.28g,2.65mmol)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(1.39g,2.65mmol)与水(4mL)，甲醇(20mL)和乙醇(20mL)混合并在室温搅拌1.5小时。加入醋酸(0.3mL,5.3mmol)并将混悬液浓缩为固体。残留物在硅胶柱(2.5×20cm,230-400目)上纯化，用1∶9乙醇∶CH2Cl2洗脱，得到白色无定形固体2-溴-5,6-二氯-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑(0.7g,2.0mmol,75％)；m.p.169℃；[a]20D=(+)105(c=0.5DMF)；UVlmax(e):pH7.0:298nm(6,700),289(6,500),255(6,900)；0.1N NaOH:298nm(6,700),295(5,400),256(6,700)；MS(CI):m/z399(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)d8.57(s,1H,Ar-H),7.96(s,1H,Ar-H),5.89(d,J=7.9Hz,H-1′),5.48(d,1H,OH,J=6.3Hz),5.42(t,1H,OH,J=45Hz),5.29(d,1H,OH,J=4.2Hz),4.43(明显的dd,1H,H-2′,J=13.3Hz,J=6.1Hz),4.14(明显的t,1H,H-3′,J=4.3Hz),4.01(明显的d,1H,H-4′,J=1.7Hz),3.77-3.63(m,2H,H-5′).元素分析C12H11N2O4Cl2Br·0.20C2H6O计算值C,36.57；H,3.02；N,6.88。测定值C,36.68；H,2.85, N,7.05。实施例32-(环丙基氨基)-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使环丙基胺(5mL)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.10g,0.25mmol)与无水乙醇(5ml)混合并在75℃搅拌24小时。将反应混合物浓缩并在硅胶柱(2.5cm×14cm,230-400目)上纯化，用1∶20甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到0.073g产物。此物质在另一硅胶柱(2.5cm×10cm,230-400目)上进一步纯化，1∶5∶5甲醇∶乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到白色固体(0.051g,0.14mmol,55％)；m.p.228-230℃(分解)；[a]20D=(-)17.4(c=0.5乙醇，无水)；Uvlmax(e):pH7.0:303nm(10,400),274(1,700),259(9,100)；0.1N NaOH:304nm(10,700),295(1,900),259(8,800)；MS(CI):m/z(相对强度)374(13.2,M+1)；1H NMR(DMSO-d6)d7.6(s,1H,Ar-H),7.42(s,1H,Ar-H),5.71(d,1H,J=7.6Hz,H-1′),5.65(t,1H,OH,J=4.3Hz),5.25-5.21(m,2H,OH),4.22(明显的dd,1H,H-2′,J=13.4Hz,J=7.6Hz),4.02(明显的t,1H,H-3′,J=7.1Hz),3.95(s,1H,H-4′),3.67-3.62(m,2H,H-5′),2.78-2.74(m,1H,环丙基-CH),0.67((d,2H,J=7.1Hz，环丙基-CH2),0.53-0.47(m,2H，环丙基-CH2).元素分析C15H16N3O4Cl2·0.50C4H8O2·0.15C6H14计算值C,49.98；H,5.18；N,9.77。测定值C,49.86；H,5.18, N,9.80。实施例42-(烯丙基氨基)-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使烯丙胺(5mL)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.60g,1.14mmol)与无水乙醇(10ml)混合并在75℃搅拌24小时。将反应混合物浓缩并在硅胶柱(2.5cm×20cm,230-400目)上纯化，用1∶9甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到灰白色固体(0.325g,0.87mmol,76％)；m.p.220℃(分解)；[a]20D=(-)16.0(c=0.5DMF)；Uvlmax(e):pH7.0:303nm(11,200)，275(2,000),259(9,900)；0.1N NaOH:304nm(11,300),275(2,000),259(9,200)；MS(CI):m/z(相对强度)374(100,M+1)；1H NMR(DMSO-d6)d 7.66(s,1H,Ar-H),7.35(s,1H,Ar-H),5.98-5.85(m,1H,CH=CH2),5.76(d,1H,J=7.6Hz,H-1′),5.62(t,1H,OH,J=43Hz),5.28(d,1H,OH,J=7.6Hz),5.23(d,1H,OH,J=4.2Hz),5.16(d,1H,CH=CH2,J=18.6Hz),5.05(d,1H,CH=CH2,J=10.2Hz),4.30(明显的dd,1H,H-2′,J=13.1Hz,J=7.6Hz),4.06(明显的t,1H,H-3′,J=5.6Hz),3.97(br.s,1H,H-4′,CH2CH=CH2),3.71-3.60(m,2H,H-5′).元素分析C15H17N3O4Cl2·0.30H2O计算值C,47.46；H,4.67；N,11.07。测定值C,47.50；H,4.68；N,11.02。实施例55,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使异丙基胺(10mL)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(1.0g,1.9mmol)与无水乙醇(20ml)混合并在75℃搅拌48小时。将反应混合物浓缩并在硅胶柱(2.5cm×16cm,230-400目)上纯化，用1∶20甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到混有少量较高Rf物质的产物。将此产物在chromatotron上再纯化，该chromatotron安装有2mm硅胶转动体，用1∶25甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到白色固体(0.43g,1.15mmol,60％)；[a]20D=(-)22.4(c=0.5DMF)；Uvlmax(e):pH7.0:304nm(9,500),275(1,800),260(8,300)；0.1N NaOH:304nm(9,900),275(1,900),260(8,100)；MS(CI):m/z(相对强度)376(100,M+1)；1H NMR(DMSO-d6)d7.59(s,1H,Ar-H),7.35(s,1H,Ar-H),6.90(d,1H,NH,J=7.8Hz),5.73(d,1H,H-1′,J=6.5Hz),5.62(t,1H,OH,J=4.2Hz),5.27-5.23(m,2H,OH),4.27(明显的dd,1H,J=13.4Hz,J=7.6Hz),4.11-3.99(m,2H),3.97(br.s,1H),3.72-3.61(m,2H,H-5′),1.18(d,6H,CH(CH3)2,J=6.6Hz).元素分析C15H19N3O4Cl2·1.00H2O计算值C,45.70；H,5.37；N,10.66。测定值C,45.75；H,4.98, N,10.50。实施例62-(环戊基氨基)-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使环戊基胺(5mL)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.6g,1.1mmol)与无水乙醇(10ml)混合并在70℃搅拌24小时。将反应混合物浓缩并在硅胶柱(2.5cm×16cm,230-400目)上纯化，用1∶9乙醇∶二氯甲烷洗脱，得到白色固体(0.27g,0.68mmol,59％)；m.p.140℃；℃；[a]20D=(-)24.0(c=0.5DMF)；UVlmax(e):pH7.0:305nm(12,700),276(2,400),260(10,600),245(7400)；0.1N NaOH:305nm(12,600),276(2,200),260(9,900),247(7,300)；MS(CI):m/z(相对强度)402(100,M+1)；1H NMR(DMSO-d6)d 7.60(s,1H,Ar-H),7.36(s,1H,Ar-H),6.91(d,1H,NH,J=6.8Hz),5.74(d,1H,H-1′,J=7.6Hz),5.61(t,1H,OH,J=4.2Hz),5.26(d,1H,OH,J=8.1Hz),5.23(d,1H,OH,J=5.5Hz),4.30-4.14(m,2H,NHCH,H-2′),4.05(明显的t,1H,H-3′,J=4.9Hz),3.96(br.s,1H,H-4′),3.72-3.59(m,2H,H-5),1.91(br.s,2H,CH2),1.66(br.s,2H,CH2),1.52(br.s,4H,CH2).元素分析C17H21N3O4Cl·0.20H2O计算值C,50.31；H,5.31；N,10.38。测定值C,50.13；H,5.31, N,10.05。实施例72-(苄氨基)-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使苄胺(10mL)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(1.0g,1.9mmol)与无水乙醇(20ml)混合并在70℃搅拌24小时。将反应混合物浓缩并在硅胶柱(2.5cm×16cm,230-400目)上纯化，用1∶9乙醇∶二氯甲烷洗脱。粗产物含苄胺。该物质在另一硅胶柱(2.5cm×16cm,230-400目)上进一步纯化，用3∶7丙酮∶己烷洗脱，得到含少量杂质的产物。使用与第二支柱相同的第三支硅胶柱进行最终纯化，得到灰白色固体(0.26g,0.62mmol,32％)；m.p.123℃；[a]20D=(-)4.6(c=0.5DMF)；UVlmax(e):pH7.0:304nm(10,600),276(1,800),260(9,600)；0.1N NaOH:305nm(10,500),276(1,500),260(8,500)；MS(CI):m/z(相对强度)424(100,M+1)；1H NMR(DMSO-d6)d7.78(t,1H,J=5.9Hz,NH),7.68(s,1H,Ar-H),7.34(s,1H,Ar-H),734-7.18(m,5H,Ar-H),5.80(d,1H,H-1′,J=7.6Hz),5.67(t,1H,OH,J=4.1Hz),5.32(d,1H,OH,J=7.6Hz),5.25(d,1H,OH,J=4.6Hz),4.55(d,2H,PhCH2,J=5.7Hz),4.34(明显的dd,1H,H-2′,J=13.1Hz,J=7.4Hz),4.08(明显的t,1H,H-3′,J=3.8Hz),4.00(br.s,1H,H-4′),3.73-3.61(m,2H,H-5′).元素分析C19H19N3O4Cl2·0.10H2O计算值C,53.56；H,4.54；N,9.86。测定值C,53.23；H,4.62, N,9.71。实施例82-氮杂环丁烷-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑氮杂环丁烷(1g)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.6g,1.1mmol)与无水乙醇(10ml)混合并在75℃搅拌72小时。将反应混合物浓缩并在硅胶柱(2.5cm×16cm,230-400目)上纯化，用1∶20甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到灰白色固体(0.35g,0.93mmol,82％)；mp.244-245℃；[a]20D=(+)69.6(c=0.5DMF)；UVlmax(e):pH7.0:305nm(9,900),275(1,500),260(9,800)；0.1N NaOH:305nm(9,800),276(1,600),260(7,800)；MS(CI):m/z(相对强度)376(100,M+1)；1H NMR(DMSO-d6)d8.60(s,1H,Ar-H),7.49(s,1H,Ar-H),5.43(d,1H,H-1′,J=7.6Hz),5.33(d,1H,OH,J=6.6Hz),5.26(t,1H,OH,J=4.7Hz),5.13(d,1H,OH,J=4.7Hz),4.35(明显的dd,1H,H-2′,J=12.6Hz,J=6.0Hz),4.17(t,4H,CH2,J=7.6Hz),4.07(明显的t,1H,H-3′,J=6.1Hz),3.88(d,1H,H-4′,J=2.4Hz),3.64(br.s,2H,H-5′),2.39-2.29(m,2H,CH2).元素分析C15H17N3O4Cl2计算值C,48.14；H,4.58；N,11.23。测定值C,48.00；H,4.59, N,11.15。实施例95,6-二氯-2-(炔丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使炔丙基胺(4mL)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.6g,1.1mmol)与无水乙醇(10ml)混合并在70℃搅拌4小时。将反应混合物浓缩并在硅胶柱(25cm×16cm,230-400目)上纯化，用1∶20乙醇∶二氯甲烷洗脱，得到0.18g粗产物。该物质在安装有2mm转化体的chromatotron上进一步纯化，用1∶9甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到淡黄色固体(0.135g,0.36mmol,32％)；m.p.182-184℃；[a]20Dx=(-)9.2(c=0.5DMF)；UVlmax(e):pH7.0:300nm(8,900),272(1,700),258(8,300)；0.1N NaOH:301nm(8,700),272(1,800),259(7,500)；MS(CI):m/z(相对强度)372(100,M+1)；1H NMR(DMSO-d6)d7.73(s,1H,Ar-H),7.58(t,1H,J=55Hz,NH),7.43(s,1H,Ar-H),5.75(d,1H,H-1′,J=5.0Hz),5.66(t,1H,OH,J=4.3Hz),5.29(d,1H,OH,J=7.6Hz),5.24(d,1H,OH,J=4.2Hz),4.28(明显的dd,1H,H-2′,J=13.2Hz,J=7.4Hz),4.11-4.04(m,3H,H-3′,CH2),3.97(br.s,1H,H-4′),3.73-3.61(m,2H,H-5′),3.10(s,1H,CH).元素分析C15H15N3O4Cl2·0.75H2O计算值C,46.71；H,4.31；N,10.89。测定值C,46.52；H,4.23, N,10.72。实施例105,6-二氯-2-(n-丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使丙胺(7ml)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.6g,1.1mmol)与无水乙醇(10ml)混合并在70℃搅拌24小时。将反应混合物浓缩并在硅胶柱(2.5cm×16cm,230-400目)上纯化，用1∶9乙醇∶二氯甲烷洗脱，得到灰白色固体(0.36g,0.96％mmol,84％)；m.p.231-233℃；[a]20D=(-)23.6(c=0.5DMF)；UVlmax(e):pH7.0:305nm(9,900),275(1,500),260(9,800)；0.1N NaOH:305nm(9,800),276(1,600),260(7,800)；MS(CI):m/z(相对强度)376(100,M+1)；1H NMR(DMSO-d6)d7.60(s,1H,Ar-H),7.35(s,1H,Ar-H),7.15(t,1H,J=5.4Hz,NH),5.74(d,1H,H-1′,J=7.6Hz),5.66(t,1H,OH,J=4.0Hz),5.28(d,1H,OH,J=7.6Hz),5.24(d,1H,OH,J=4.2Hz),4.34-4.25(m,1H,H-2′),4.06(表观t,1H,H-3′,J=4.7Hz),4.00(br.s,1H,H-4′),3.72-3.61(m,2H,H-5′),3.31-3.24(m,2H,NH2CH2),1.57(q,2H,J=7.3Hz,CH2),0.88(t,3H,J=7.5Hz,CH3).元素分析C15H19N3O4Cl2·0.25H2O计算值C,47.32；H,5.16；N,11.04。测定值C,47.43；H,5.20, N,10.74。实施例115,6-二氯-2-(异丁基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使异丁基胺(10ml)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.6g,1.1mmol)与无水乙醇(50ml)混合并在75℃搅拌24小时。将反应混合物浓缩并在硅胶柱(2.5cm×16cm,230-400目)上纯化，用1∶20甲醇∶二氯甲烷(500ml)，然后用1∶9甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到褐色固体(0.39g,1.0mmol,90％)；m.p.136℃[a]20D=(-)28.4(c=0.5DMF)。元素分析C16H21N3O4Cl2计算值C,48.13；H,5.55；N,10.52。测定值C,48.08；H,5.57, N,10.41。实施例122-((5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑-2-基)氨基)乙醇使乙醇胺(25ml)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.62g,1.2mmol)与无水乙醇(50ml)混合并在80℃搅拌24小时。将反应混合物浓缩并在硅胶柱(2.5cm×16cm,230-400目)上纯化，用1∶20甲醇∶二氯甲烷(500ml)，然后用1∶9甲醇∶二氯甲烷洗脱。获得的粗产物进一步在硅胶滤垫上纯化，用1∶1丙酮∶二氯甲烷而后用1∶2乙醇∶二氯甲烷洗脱。在装有2mm转动体的chromatotron上进一步纯化，用1∶6乙醇∶乙酸乙酯洗脱，得到纯的产物(0.064g,0.17mmol,14％)；[a]20D=(-)14.2(c=0.5DMF)。元素分析C14H17N3O5Cl2·0.50H2O计算值C,43.43；H,4.69；N,10.85。测定值C,43.74；H,5.02, N,10.53。实施例135,6-二氯-2-((1-乙基丙基)氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使1-乙基丙基胺(5ml)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.6g,1.1mmol)与无水乙醇(20ml)混合并在80℃搅拌24小时。浓缩反应混合物并在硅胶柱(2.5cm×16cm,230-400目)上纯化，用1∶15甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到含少量杂质的产物(0.31g)。该物质在装有2mm转动体的chromatotron上进一步纯化，使用1∶2丙酮∶二氯甲烷洗脱，得到白色固体(0.24g,0.59mmol,52％)；[a]20D=(-)39.4(c=0.5DMF)。元素分析C17H23N3O4Cl2计算值C,50.50；H,5.73；N,10.39。测定值C,50.44；H,5.88, N,10.14。实施例142-(环己基氨基)-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使环己基胺(5ml)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.6g,1.1mmol)与无水乙醇(20ml)混合并在80℃搅拌24小时。浓缩反应混合物并在硅胶柱(2.5cm×16m,230-400目)上纯化，用1∶15甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到含少量杂质的产物(0.38g)。该物质在装有2mm转动体的chromatotron上进一步纯化，用1∶2丙酮∶二氯甲烷洗脱，得到除了0.25g稍微不纯的物质外，还有白色固体的纯产物(0.059g,0.14mmol,12％)；[a]20D=(-)24.0(c=0.5DMF)。元素分析C18H23N3O4Cl2·0.30H2O计算值C,51.27；H,5.64；N,9.96。测定值C,51.18；H,5.68, N,9.88。实施例152-苯氨基-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使苄胺(5ml)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.6g,1.1mmol)与无水乙醇(35ml)混合，并在80℃搅拌14天。浓缩反应混合物并在80℃于高真空下蒸馏去除苯胺。棕色残留物溶于甲醇(50ml)并加入K2CO3。将该溶液搅拌18小时。过滤该溶液浓缩并在硅胶柱(2.5cm×16cm,230-400目)上纯化，1∶15甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到白色固体(0.024g,0.06mmol,5％)。MS(AP+):m/z(相对强度)410(19.39,M+1)；1HNMR(DMSO-d6)d9.09(s,1H,NH),7.83(s,1H,Ar-H),7.78(d,1H,Ar-H,J=7.9Hz),7.58(s,2H,Ar-H),7.31(t,2H,Ar-H,J=7.9Hz),6.99(t,1H,Ar-H,J=7.5Hz),5.95(d,1H,H-1′,J=7.8Hz),5.86(t,1H,OH,J=4.4Hz),5.38(d,1H,OH,J=7.6Hz),5.30(d,1H,OH,J=4.2Hz),4.33(明显的dd,1H,H-4′,J=13.4Hz,J=7.8Hz),4.11(明显的t,1H,H-2′,J=4.8Hz),4.05(s,1H,H-4′),3.79-3.71(m,2H,H-5′).实施例165,6-二氯-2-(正戊氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使正戊胺(5ml)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.6g,1.1mmol)与无水乙醇(10ml)混合并在80℃搅拌24小时。将反应混合物浓缩并在硅胶柱(2.5cm×16cm,230-400目)上纯化，用1∶15甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到0.55g含一些杂质的产物。该物质在另一硅胶柱(2.5cm×16cm,230-400目)上再纯化，用1∶20甲醇∶二氯甲烷再洗脱，得到灰白色固体(0.40g,0.99mmol,87％)m.p.102-103℃；[a]20D=(-)22.0(c=0.5DMF)。元素分析C17H23N3O4Cl2计算值C,50.50；H,5.73；N,10.40。测定值C,50.25；H,5.85, N,10.26。实施例172-((5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑-2-基)氨基)乙腈使盐酸氨基乙腈(1.2g,13mmol)，三乙胺(5ml)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.6g,1.1mmol)与无水乙醇(40ml)混合并在80℃搅拌3天。浓缩反应混合物，残余物用乙酸乙酯(150mL)稀释，并用10％碳酸氢钠溶液(25mL)提取，然后用水(2×25ml)提取。将乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)、倾析和浓缩为棕色的油状物(0.67g)并在硅胶柱(2.5cm×18cm,230-400目)上纯化，用1∶15甲醇∶二氯甲烷洗脱。离柱的两种主要产物是2-溴-5,6-二氯-1-(5-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.32g)和2-溴-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.14g)。还分离到一种较低Rf物质(0.19g)并在装有2mm转动体的chromatotron上进一步纯化，用1∶20甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到灰白色固体(0.024g,0.06mmol,5％)；MS(AP-):m/z(相对强度)371(80,M-2)；1H NMR(DMSO-d6)d 7.87(t,1H,NH,J=5.9Hz),7.83(s,1H,Ar-H),7.52(s,1H,Ar-H),5.74(d,1H,H-1′,J=7.6Hz),5.68(t,1H,OH,J=4.1Hz),5.32(d,1H,OH,J=7.1Hz),5.23(d,1H,OH,J=4.2Hz),4.37(d,2H,CH2CN,J=5.3Hz),4.28(明显的dd,1H,H-4′,J=13.0Hz,J=7.2Hz),4.07(明显的t,1H,1H-3′,J=3.5Hz),3.98(s,1H,H-3′),3.73-3.63(m,2H,H-5′).元素分析C14H14N4O4Cl2·0.30CH4O·0.15CH2Cl2计算值C,43.88；H,3.95；N,14.16。测定值C,43.81；H,3.90, N,14.21。实施例182-(正丁基氨基)-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使正丁胺(5ml)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.6g,1.1mmol)与无水乙醇(10ml)混合并在80℃搅拌18小时。浓缩反应混合物并在硅胶柱(2.5cm×18cm,230-400目)上纯化，用1∶9甲醇∶二氯甲烷洗脱。获得粗产物(0.73g)并在装有2mm转动体的chromatotron上进一步纯化，用1∶2丙酮∶二氯甲烷洗脱，得到灰白色固体(0.20g,0.51mmol,45％)；m.p.220-222℃；[a]20D=(-)17.2(c=0.5DMF)。元素分析C16H21N3O4Cl2·1/10H2O·1/2C3H6O计算值C,49.91；H,5.79；N,9.98。测定值C,49.75；H,5.90, N,10.16。实施例192-(仲-丁基氨基)-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使仲-丁胺(3ml)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.6g,1.1mmol)与无水乙醇(10ml)混合并在80℃搅拌18小时。浓缩反应混合物并在硅胶柱(2.5cm×18cm,230-400目)上纯化，用1∶20甲醇∶二氯甲烷洗脱，获得粗产物(0.37g)并在装有2mm转动体的chromatotron上进一步纯化，用1∶20甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到灰白色固体，它是一种非对映体的混合物(0.21g,0.55mmol,48％)；mp.121-122℃；[a]20D=(-)23.8(c=0.5DMF)。元素分析C16H21N3O4Cl2·7/10H2O计算值C,47.70；H,5.60；N,10.43。测定值C,47.76；H,5.51, N,10.16。实施例202-(环丁基氨基)-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使环丁基胺(3ml)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.6g,1.1mmol)与无水乙醇(10ml)混合并在80℃搅拌24小时。浓缩反应混合物并在硅胶柱(2.5cm×18cm,230-400目)上纯化，用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱。获得粗产物(0.42g)并在装有2mm转动体的chromatotron上经多次循环进一步纯化，用1∶20甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到白色固体(0.26g,0.67mmol,59％)；m.p.220-221℃；[a]20D=(-)22.4(c=0.5DMF)。元素分析C16H19N3O4Cl2计算值C,49.50；H,4.93；N,10.82。测定值C,49.22；H,4.90, N,10.61。实施例212-(环庚基氨基)-5.6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使环庚基胺(2ml)和2-溴-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.4g,1.0mmol)与无水乙醇(10ml)混合并在80℃搅拌24小时。浓缩反应混合物并在硅胶柱(2.5cm×18cm,230-400目)上纯化，用1∶20∶20甲醇∶乙酸乙酯∶己烷洗脱。得到灰白色固体(0.13g,0.3mmol,30％)；m.p.137-138℃；[a]20D=(-)21.6(c=0.5DMF)。元素分析C16H19N3O4Cl2·11/10H2O计算值C,50.70；H,6.09；N,9.33。测定值C,50.91；H,5.91, N,9.13。实施例225,6-二氯-2-((2-(1-吡咯烷基)乙基)氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使1-(2-氨基乙基)吡咯烷(1.9mL,13.5mmol)，三乙胺(2ml)和2-溴-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.6g,1.1mmol)与无水乙醇(10ml)混合并在80℃搅拌18小时。将反应混合物浓缩并在硅胶柱(2.5cm×18cm,230-400目)上纯化，用1∶20甲醇∶二氯甲烷洗脱。主要离柱产物溶于去离子水，中和并提取到二氯甲烷中，得到灰白色固体(0.26g,0.6mmol,53％)；m.p.123-124℃；[a]20D=(-)20.4(c=0.5DMF)。元素分析C18H24N4O4Cl2·3/2H2O·1/2C4H8O2计算值C,47.82；H,6.22；N,11.15。测定值C,47.79；H,6.06, N,10.97。实施例232-((环丙基甲基)氨基)-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使盐酸(氨基甲基)环丙烷(1.6g,15mmol)，三乙胺(2ml)和2-溴-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.55g,1.05mmol)与无水乙醇(10ml)混合并在80℃搅拌6小时。将反应混合物浓缩并在硅胶柱(2.5cm×18cm,230-400目)上纯化，用1∶20甲醇∶二氯甲烷洗脱。主要离柱产物在硅胶柱(2.5cm×18cm,230-400目)上再纯化，用1∶10∶10甲醇∶乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到灰白色固体(0.30g,0.77mmol,74％)；m.p.229-1230℃；[a]20D=(-)24.8(c=0.5DMF)。元素分析C16H19N3O4Cl2计算值C,49.50；H,4.93；N,10.83。测定值C,49.30；H,5.02, N,10.66。实施例242-(叔-丁基氨基)-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使2-(叔-丁基氨基)-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑在甲醇(40ml)和乙醇(40ml)中的溶液与碳酸钠(0.61g,5.8mmol)在水(10ml)中的溶液混合。该溶液在室温搅拌5小时，然后在旋转蒸发器上去除甲醇和乙醇。然后用乙酸乙酯(150ml)和饱和NaCl(20ml)提取该溶液，浓缩有机相并在硅胶柱(2.5cm×14cm,230-400目)上纯化，用1∶20甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到白色固体(1.25g,3.2mmol,83％)m.p.118-120℃；[a]20D=(-)30.2(c=0.5DMF)。元素分析C16H21N3O4Cl2·2/5H2O·2/5CH4O计算值C,48.01；H,5.75；N,10.24。测定值C,48.20；H,5.73, N,10.05。实施例252-(叔-丁基氨基)-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使无水1,2-二氯乙烷(15ml),2-(叔-丁基氨基)-5,6-二氯苯并咪唑(1.5g,5.84mmol和N,O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(2.2mL,8.8mmol)混合并在80℃搅拌30分钟。加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.1ml,5.84mmol)，该溶液在80℃搅拌45分钟。加入固体1,2,3,4-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖苷(L-TAR)(20g,6.42mmol)并在80℃继续搅拌3小时。在此时再加入L-TAR(0.5g,1.6mmol)。1小时后用冷的饱和碳酸氢钠(40mL)终止反应，然后用二氯甲烷(2×150mL)提取。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，倾析并浓缩，得到4.0g金黄色固体。该物质在硅胶柱(5cm×16cm,230-400目)上纯化，用1∶30甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到灰白色固体(2.21g,4.3mmol,73％)；[a]20D=(-)28.4(c=0.5DAF)。元素分析C22H27N3O7Cl2·1CH4O计算值C,50.37；H,5.70；N,7.66。测定值C,50.74；H,5.41, N,7.28。实施例262-(叔-丁基氨基)-5,6-二氯-1H-苯并咪唑使4,5-二氯苯二胺(8.0g,54.2mmol)(Aldrich,Milkwaukee,WI)与叔-丁基异硫氰酸酯(6.3mL,49.7mmol)Aldrich,Milwaukee,WI在无水吡啶(100ml)中混合。该溶液在氮气下于80℃加热1小时。1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺N-甲-对-甲苯磺酸盐(24.9g,58.8mmol)(Fluka Chemika)与无水吡啶(90mL)一起加入。该溶液在90℃加热2.5小时。通过旋转蒸发去除吡啶。残留物溶于乙酸乙酯(300μM)并用水(4×100ml)提取。乙酸乙酯层用脱色碳处理并通过硅胶滤垫(4×8cm,230-400目)，用乙酸乙酯洗涤。粗粗产物在硅胶柱(5×16cm,230-400目)上纯化，用(1∶4)乙酸乙酯∶己烷洗脱。粗级分在另一相同柱上再纯化，用(1∶3)乙酸乙酯∶己烷洗脱。将来自两个柱的纯级分合并，得到褐色固体(3.13g,12.1mmol,27％)；m.p.219-221℃；MS(API+):m/z(相对强度)258(100,M+1)；1H MRR(DMSO-d6)d10.31(s,1H,NH),7.31(s,2H,Ar-H),6.61(s,1H,NH),1.38(s,9H，叔丁基)。元素分析C11H13N3Cl2计算值C,51.18；H,5.08；N,16.28。测定值C,51.11；H,5.12；N,16.18。实施例272-氨基-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使2-氨基-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(1.0g,2.2mmol)在甲醇(17ml)和乙醇(17ml)中的溶液与碳酸钠(0.25g,2.4mmol)在水(4ml)中的溶液混合。该溶液在室温搅拌64小时，然后在旋转蒸发器上去除甲醇和乙醇。再在用乙酸乙酯(2×100ml)与饱和NaCl(20ml)之间提取该溶液。浓缩有机相并在硅胶柱(2.5cm×14cm,230-400目)上纯化用1∶10甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到白色固体(4.1g,1.24mmol,57％)m.p.110-112℃；[a]20D=(-)4.2(c=0.5DMF)。元素分析C12H13N3O4Cl2·3/5H2O·2/5CH4O计算值C,41.63；H,4.45；N,11.74。测定值C,41.47；H,4.27, N,11.58。实施例282-氨基-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使无水1,2-二氯乙烷(100ml)，2-氨基-5,6-二氯-苯并咪唑(10g,49.5mmol)(按Homer和Henry J.Med.Chem.1968,11,946-949的方法合成)和N,O-三甲基甲硅烷基乙酰胺(18.3mL,74.2mmol)混合并在80℃搅拌30分钟。所有固体被溶解。将三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(9.3mL,48.3mmol)；加入并使溶液在80℃搅拌20分钟。在3小时内将固体1,2,3,4-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖苷(L-TAR)(173g,54.4mmol)分4份加入，同时继续在80℃搅拌。最后一次加入后45分钟，用冷的饱和碳酸氢钠(100mL)终止反应，然后用二氯甲烷(200mL)提取、将合并的有机相干燥(硫酸钠)，倾析并浓缩得到24.8g稠的红色油状物。该物质在在硅胶柱(5cm×20cm,230-400目)上纯化，用1∶40甲醇∶二氯甲烷洗脱。NMR显示经柱层析的高Rf产物含三甲基甲硅烷基基团。这些级分与氟化四丁铵的THF溶液反应24小时，然后通过硅胶滤垫过滤，用1∶10甲醇∶二氯甲烷洗涤。
将所有含级分的产物合并并在硅胶柱(5cm×14cm,230-400目)上纯化，用1∶1丙酮∶二氯甲烷洗脱，得到灰白色固体(3.4g,7.4mmol,15％)；[a]20D=(+)48.0(c=0.5DMF)。元素分析C18H19N3O7Cl2·1/4CH2Cl2·1/2C3H6O计算值C,46.46；H,4.44；N,8.23。测定值C,46.59；H,4.35,N,8.07。实施例295,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-1H-苯并咪唑使三乙胺(2ml),2,2,2-三氟乙胺(2mL)和2-溴-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.4g,1.0mmol)与DMSO(10ml)混合并在封闭管中，于80℃搅拌17天。反应混合物在水(30mL)和二氯甲烷(3×100mL)间提取。浓缩有机相并在装有2mm转动体的chromatotron上经多次循环纯化，用1∶4丙酮∶二氯甲烷，随后用1∶15甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到灰白色固体(0.02g,0.05mmol,5％)；MS(API+)；m/z(相对强度)416(100,M+)。元素分析C14H14N3O4FCl2·1/2CH2O·4/5CH4O计算值C,39.42；H,4.13；N,9.25。测定值C,39.34；H,3.95, N,9.08。实施例305,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.43g,0.96mmol)在甲醇(10ml)和乙醇(10ml)中的溶液与碳酸钠(0.15g,1.4mmol)在水(2.5ml)中的溶液混合。该溶液在室温搅拌24小时。然后在旋转蒸发器上去除甲醇和乙醇。随后在乙酸乙酯(4×100ml)和饱和NaCl(20mL)之间提取该溶液。浓缩有机相，得到分析纯的白色固体(0.27g,0.85mmol,88％)m.p.209-210℃；[a]20D=(+)63(c=0.5DMF)。元素分析C12H12N2O4Cl2·2/5H2O·1/10C4H8O2计算值C,44.44；H,4.09；N,8.36。测定值C,44.49；H,3.91, N,8.14。实施例315,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使无水乙腈(20mL),5,6-二氯-苯并咪唑(FMS-Dottikon AG)(0.59g,3.1mmol)和N,O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(0.77mL,3.1mmol)混合并在80℃搅拌30分钟。溶解所有固体。加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.75mL,3.9mmol)，该溶液在室温下搅拌15分钟，在这段时间里形成大量固体。加入固体1,2,3,4-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖苷，(L-TAR),(1.0g,3.1mmol)，然后将溶液加温至80℃。所有固体溶解。1.5小时后将反应混合物用冷的饱和碳酸氢钠(10mL)终止反应，然后用二氯甲烷(100ml)提取。干燥有机相(用硫酸钠)，倾析并浓缩，得到1.7g黄色油状物。将该物质在硅胶柱(2.5cm×18cm,230-400目)上纯化，用1∶40甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到137g部分纯的产物。经过另一硅胶柱(2.5cm×16cm,230-400目)上纯化，得到纯的白色固体产物(0.8g,1.78mmol,57％)，[a]20D=(+)468(c=0.5DMF)。元素分析C18H18N2O7Cl2计算值C,48.56；H,4.07；N,6.29。测定值C,48.45；H,4.11, N,6.19。实施例322-乙酰氨基-5,6-二氯-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使2-乙酰氨基-5,6-二氯-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.35g,0.75mmol)在甲醇(8ml)和乙醇(8ml)中的溶液与碳酸钠(0.12g,1.1mmol)在水(2ml)中的溶液混合。该溶液在室温搅拌24小时，然后在旋转蒸发器上去除甲醇和乙醇。该溶液再在乙酸乙酯(2×150ml)与饱和NaCl(20ml)之间提取。浓缩有机相并通过装有2mm转动体的chromatotron多次循环而纯化，用1∶10甲醇∶二氯乙烷洗脱，得到白色固体(0.067g,0.18mmol,23％)；该物质经1H NMR,MS和HPLC鉴定，经1H NMR鉴定，它含约7％2-氨基-5,6-二氯-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑。HPLC显示有两种少量(-5％)杂质。实施例335,6-二氯-2-(甲氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使盐酸甲胺(3.0g,45mmol)，三乙胺(3ml)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.6g,1.1mmol)与无水乙醇(25ml)混合并在80℃搅拌24小时。反应混合物在饱和碳酸氢钠(50mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分离。用硫酸钠干燥有机层，浓缩并吸收到硅胶(15g)上。将其干燥并装填在硅胶柱(55cm×10cm,230-400目)上纯化，用1∶10甲醇∶二氯甲烷洗脱。离柱的主要产物为白色固体(0.22g,0.62mmol,54％)m.p.238-240℃；[a]20D=(-)15.2(c=0.5DMF)。元素分析C13H15N3O4Cl2·1/2CH4O计算值C,44.52；H,4.70；N,11.54。测定值C,44.43；H,4.58, N,11,36。实施例345,6-二氯-2-(乙氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使盐酸乙胺(3.7g,46mmol)，三乙胺(7ml)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.60g,1.1mmol)与无水乙醇(20ml)混合并在80℃搅拌24小时。反应混合物在饱和碳酸氢钠(2×50mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分离。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，并在硅胶柱(2.5cm×18cm,230-400目)上纯化，用1∶20甲醇∶二氯甲烷洗脱。离柱的主要产物是白色固体(0.30g,0.96mmol,87％)m.p.155-157℃；[a]20D=(-)20.6(c=05DMF)。元素分析C14H17N3O4Cl2·1/2H2O计算值C,45.30；H,4.89；N,11.32。测定值C,45.44；H,4.78, N,11.18。实施例352-环丙基氨基-5,6-二氯-1-(α-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使环丙基胺(10mL)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-α-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.60g,1.1mmol)(作为合成β端基异构体的次要产物获得，见实施例1)与无水乙醇(50mL)混合并在80℃搅拌24小时。将反应混合物浓缩并在硅胶柱(2.5×16cm,230-400目)上纯化，用1∶9甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到0.25g粗产物。该物质在装有1mm硅胶转动体的chromatotron上多次循环而进一步纯化，用1∶15甲醇∶二氯乙烷洗脱，得到白色固体(0.060g,0.14mmol,14％)；m.p.140-141℃；[a]20D=(-)51.8(c=0.5DMF)；UVlmax(e):pH7.0:303nm(10,600),274(1,700)；0.1N NaOH:304nm(10,800),275(2,400)；MS(CI):m/z(相对强度)374(29.7,M+1)；1H NMR(DMSO-d6)d7.48(s,1H,Ar-H),7.38(s,1H,Ar-H),7.08(br.s,1H,NH),5.86(d,1H,H-1′,J=3.4Hz),5.50(d,1H,OH,J=4.5Hz),5.22(d,1H,OH,J=7.1Hz),4.84(t,1H,OH,J=5.7Hz),4.15(dd,1H,H-2′,J=7.9Hz,J=4Hz),4.10(dd,1H,H-3′,J=7.3Hz,J=4.5Hz),4.05-4.01(m,1H,H-4′),3.66-3.61(m,1H,H-5′),3.47-3.41(m,1H,H-5″),2.74-2.71(dd,1H,环丙基-CH,J=6.7Hz,J=3.3Hz),0.69(d,2H,J=6.9Hz，环丙基-CH2),0.51-0.45(m,2H,环丙基-CH2)。元素分析C15H17N3O4Cl2·0.60CH4O·0.2CH2Cl2计算值C,46.24；H,4.86；N,10.24。测定值C,46.13；H,4.83, N,10.28。实施例365,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(α-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使异丙基胺(10mL)和2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-α-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.60g,1.1mmol)(作为β端基异构体合成的次要产物获得)与无水乙醇(10mL)混合并在80℃搅拌24小时。将反应混合物浓缩并在硅胶柱(2.5×18cm,230-400目)上纯化，用1∶15甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到0.39％粗产物。该物质在装有1mm硅胶转动体的chromatotron上进一步纯化，用1∶2丙酮∶二氯乙烷洗脱，得到白色固体(0.29g,0.78mmol,68％)；m.p.131-133℃；[a]20D=(-)41.4(c=0.5DMF)；UV1max(e):pH7.0:3.04nm(11,000),276(2,000)；0.1N NaOH:306nm(11,500),277(2,500)；MS(CI):m/z(相对强度)376(34.8,M+1)；1H NMR(DMSO-d6)d7.46(s,1H,Ar-H),7.31(s,1H,Ar-H),6.63(d,1H,NH,J=7.4Hz),5.94(d,1H,H-1′,J=3.4Hz),5.53(d,1H,OH,J=4.4Hz),5.22(d,1H,OH,J=7.1Hz),4.86(t,1H,OH,J=5.7Hz),4.15(dd,1H,H-2′,J=7.7Hz,J=4.0Hz),4.10(dd,1H,H-3′,J=7.3Hz,J=4.3Hz),4.05-3.94(m,2H,异丙基CH,H-4′),3.69-3.63(m,1H,H-5′),3.49-3.41(m,1H,H-5″),1.19(d,3H,J=6.5Hz异丙基-CH3),1.18(m,3H,异丙基-CH3)。元素分析C15H17N3O4Cl2·0.4CH2Cl2计算值C,45.09；H,4.86；N,10.24。测定值C,45.10；H,4.97, N,10.00。实施例375,6-二氯-2-((2-氟-1-甲基乙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使碳酸钠(0.032g,0.30mmol)和5,6-二氯-2-(2-氟异丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.10g,0.20mmol)与水(1mL)，甲醇(2.5mL)和乙醇(2.5mL)混合并在室温搅拌3小时。浓缩该溶液以去除大部分甲醇和乙醇，并随后与乙酸乙酯(75ml)混合。该溶液用饱和NaCl(2×5ml)提取。有机相用Na2SO4干燥。倾析并浓缩。残留物在装有1mm硅胶转动体的chromatotron上纯化，用1∶10甲醇∶CH2Cl2洗脱，得到白色固体(0.066g,0.17mmol,84％)；[a]20D=(-)24.8(c=0.5DMF)；MS(AP+):m/z(相对强度)394(98,M+)；1H NMR(DMSO-d6)d 7.64(s,1H,Ar-H),7.37(s,1H,Ar-H),7.13(d,0.5H,NH,J=7.9Hz),7.07(d,0.5H,NH,J=7.6Hz),5.76(d,1H,J=7.9Hz,H-1′),5.69(m,1H,OH),5.31-5.23(m,2H,OH),4.51-4.45(m,1H,CH2F),4.35-4.32(m,1H,CH2F),4.29-4.17(m,2H,H-2′and H-3′),4.06-3.97(m,1H,NHCH),3.97(br.s,1H,H-4′),3.70-3.31(m,2H,H-5′),1.22-1.18(m,3H,CH(CH3)).元素分析C15H18N3O4Cl2F·0.4H2O计算值
C,44.88；H,4.72；N,10.47。测定值C,44.98；H,4.76, N,10.46。实施例385,6-二氯-2-((2-氟-1-甲基乙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使氟代丙酮(5g)和5,6-二氯2-氨基-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.38g,0.82mmol)与对甲苯磺酸(0.050g,0.26mmol)混合并在装有迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中回流搅拌。4小时后加入氰基硼氢化钠(0.16g,2.4mmol)并继续回流6小时。该溶液用乙酸乙酯(200ml)稀释并用饱和NaCl(2×50ml)和水(50ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)倾析和浓缩。粗产物在硅胶柱(230-400目，2.5×18cm)上纯化，用1∶25甲醇∶CH2Cl2洗脱得到0.19g粗产物。该物质在chromatotron(2mm转动体)上进一步纯化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到淡黄色固体(0.10g,0.20mmol,24％)；MS(API+；m/z(相对强度)520(62.63,M+)；1H NMR(DMSO-d6)d7.66(s,1H,Ar-H),7.51(s,1H,Ar-H),7.30(d,1H,NH,J=7.6Hz),6.25(d,1H,H-1′,J=7.5Hz),5.31-5.23(m,1H,H-2′),5.48-5.44(m,1H,H-3′),4.63-4.26(m,6H,CH2F,CH,H-4′and 5′),2.21(s,3H,OAc),2.19(s,3H,OAc),2.02(s,3H,OAc),1.24(d,3H,CH(CH3),J=7.5Hz).元素分析C20H24N3O7Cl2F计算值C,48.47；H,4.65；N,8.08。测定值C,48.60；H,4.73, N,7.94。实施例395,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1H-苯并咪唑使5,6-二氯-1,2-苯二胺(0.61g,3.4mmol)和异丙基异硫氰酸酯(0.39g,3.8mmol)在无水吡啶(10ml)中混合，加热至80℃并保持15分钟。然后加入二环己基碳化二亚胺(1.06g,5.14mmol)并将产生的混合物在100℃搅拌5小时。加入甲苯(30ml)并将混合物通过旋转蒸发浓缩。留下棕色的残留物。该产物通过硅胶层析进一步纯化，用6.5∶3∶0.5乙酸乙酯/己烷/三乙胺洗脱，得到粘性的固体，该固体用乙腈重结晶，得到0.46g(60％)褐色固体；m.p.218-220℃。元素分析C10H11Cl2N3计算值C,49.20；H,4.54；N,17.21。测定值C,49.31；H,4.54, N,17.33。通法Ⅰ用1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺N-甲-对-甲苯磺酸盐作为脱硫剂合成2-(烷基氨基)-1H-苯并咪唑使合适的1,2-苯二胺与合适的异硫氰酸盐(1.0-1.25mmol/mmol二胺)和无水吡啶(3-5mL/mmol二胺)混合。得到的混合物加热至80℃并保持30分钟，然后一次加入固体1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺N-甲-对-甲苯磺酸盐(1.1-1.35mmol/mmol二胺)。得到的混合物在80-90℃搅拌3-20小时，之后让其冷却至室温。该步骤的其余部分与上述相同，只是产物通过硅胶层析或用乙腈或用1,4-二尪烷重结晶纯化。5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1H-苯并咪唑按通法Ⅰ，应用5,6-二氯-1,2-苯二胺(200.0g,1.13mol)，异丙基异硫氰酸酯(122.0g,1,21mol),1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺N-甲-对甲苯磺酸盐(622.0g,1.47mol)和吡啶(4L)。产物用乙腈重结晶，得到184g(67％)棕色固体。分析数据与上面报告的一致。2-(环丙基氨基)-5,6-二氯-1H-苯并咪唑按通法Ⅰ，应用4,5-二氯-1,2-苯二胺(6.04g,34.1mmol)、环丙基异硫氰酸酯(3.69g,37.2mmol),1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺N-甲-对-甲苯磺酸盐(20.1g,47.4mmol)和吡啶(135ml)。产物用乙腈重结晶，得到5.82g(70％)黄色固体；m.p.223-225℃。元素分析C10H9Cl2N3计算值C,49.61；H,3.75；N,17.36。测定值C,49.53；H,3.78, N,17.12。通法Ⅱ2-(烷基氨基)-1H-苯并咪唑与1,2,3,5-三-O-乙酰基-L-呋喃核糖的偶合使合适的2-(烷基氨基)-1H-苯并咪唑与1,2-二氯乙烷(2-3mL/mmol苯并咪唑)和N,O-双(三甲基甲硅烷基)，乙酰胺(1-1.25mmol/mmol苯并咪唑)混合，将得到的混合物加热至80℃并保持30分钟。加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.5-0.7mmol/mmol苯并咪唑)并将混合物在80℃再搅拌15分钟，随后-次加入固化1,2,3,5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖(1-1.25mmol/mmol苯并咪唑)。得到的混合物在80℃搅拌2-20小时，之后将其冷却至室温。然后用5％碳酸氢钠水溶液(10mL/mmol苯并咪唑)和二氯甲烷(3-5ml/mmol苯并咪唑)稀释并将两相混合物在室温搅拌30分钟。收集有机层并将水层再用另外一份二氯甲烷(3-5ml/mmol苯并咪唑)反提取，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在减压下用旋转蒸发器去除溶剂。该产物通过硅胶层析进一步纯化。5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑按通法Ⅱ，应用5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1H-苯并咪唑(25.0g,102mmol),N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(25.9mL,21.3g,105mmol,103相当量)，1、2-二氯乙烷(300ml)。三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(12.8mL,14.7g66.2mmol,0.65相当量)和1,2,3,5-三-O-乙酰基-L-呋喃核糖(34.0g,107mmol,1.05相当量)经硅胶层析用35∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得到39.6g(77％)黄色泡沫状物。MS(CI):m/z501(M+1)。通法Ⅲ2-(烷基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的脱保护将适当的2-(烷基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑溶于乙醇(4-5mL/mmol三乙酸酯)中。在另外的烧瓶中放入碳酸钠(1.0-1.3mmol/mmol三乙-醋酸酯)、水(1-2mL/mmol三乙-醋酸酯)和甲醇(3ml/mmol三乙-醋酸酯)。在室温下一次性地将碳酸钠悬液加到三乙-醋酸酯的乙醇溶液中。所得到的溶液在室温搅拌18小时。混合物再用乙酸乙酯(25mL/mmol三乙-醋酸酯)稀释。收集有机层并用饱和盐水(100mL/mmol三乙酸酯)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并通过旋转蒸发去除溶剂。产物通过硅胶层析进一步纯化。5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑按通法Ⅲ，应用5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(7.50g,14.93mmol)、碳酸钠(1.72g,16.23mmol)、水(29mL)，甲醇(100mL)和乙醇(100mL)。产物通过硅胶层析纯化用55∶45二氯甲烷/甲醇洗脱，得到4.72g(84％)白色泡沫状物。分析数据与指定的结构一致。实旋例40人巨细胞病毒(HCMV)测定法HCMV株系AD169在96孔培养板中的单层人胚胎肺细胞(MRC5细胞)上生长。以约每细胞0.01个感染性病毒颗粒的比率感染细胞后，以6个不同浓度，每个3孔，将被测试化合物加至选择的孔中。相同浓度的化合物也加至含单层未感染细胞的孔以分析化合物毒性。将培养板温育5天。通过显微镜检查估测最低毒性剂量。抗病毒作用的IC50通过使用印迹和定量特异性DNA杂交测定每孔中的HCMV DNA进行估测，类似于Gadler的方法。(Antimicrob.Agents Chemother.1983,24,370-374)。实施例 HCMV MRG5toxIC50 CC50实施例3 0.06-023μM 30μM实施例4 0.91-2.5μM 100μM实施例5 0.03-0.05μM 100μM实施例10 1.1-1.3μM100μM实施例8 41μM 100μM实施例12 3.5-5.8μM100μM实施例34 0.75-0.85μM 100μM实施例41片剂将各成分和聚乙烯吡咯烷酮溶液通过温法制成颗粒，随后加入硬脂酸镁并压片，将下列配方A和B制成片剂。配方Amg/片 mg/片(a)活性成分250250(b)乳糖B.P.21026(c)聚乙烯吡咯烷酮 15 9(d)淀粉羟基乙酸钠 20 12(e)硬脂酸镁5 3500300配方Bmg/片 mg/片(a)活性成分250250(b)乳糖150-(c)Avicel pH10160 26(d)聚乙烯吡咯烷酮B.P. 15 9(e)淀粉羟基乙酸钠 20 12(f)硬脂酸镁5 3500300配方Cmg/片活性成分 100乳糖 200淀粉 50聚乙烯吡咯烷酮5硬脂酸镁 4359
通过混合后的各成分直接压片，将下列配方D和E制成片剂。用于配方E中的乳糖是直接压制型(Dairy Crest-“Zeparox”)。配方Dmg/片活性成分 250预胶凝化淀粉NF15 150400配方Emg/片活性成分 250乳糖 150Avicel 100500配方F(控释制剂)成分(如下)的聚乙烯吡咯烷酮溶液按湿法制成颗粒，随后加入硬脂酸镁并压片将下列配方制成片剂。
mg/片(a)活性成分 500(b)羟丙基甲基纤维素 112(Methocel K4M Premium)(c)乳糖B.P. 53(d)聚乙烯吡咯烷酮B.P.C. 28(e)硬脂酸镁 7700实施例42胶囊剂配方A通过将上面实施例1配方D中的成分混合，并装入两节的硬明胶胶囊而制成。配方B(下文)以类似方法制备。配方Bmg/片(a)活性成分 250(b)乳糖B.P. 143(c)淀粉羟基乙酸钠25(d)硬脂酸镁 2420配方Cmg/片(a)活性成分 250(b)Macrogol 4000 BP 350600通过融熔macogol 4000 BP，活性成分分散在融熔物中，并将融熔物装入两节的硬明胶胶囊而制成胶囊剂。配方Dmg/片活性成分 250卵磷脂100花生油100450通过活性成分分散在卵磷脂和花生油中，并将分散体装入软的弹性明胶胶囊中而制成胶囊剂。配方E(控释胶囊)用挤压机挤压成分a,b或c，然后使挤压物成球形和干燥而制成下列控释胶囊剂。干燥的小丸随后用控释膜(d)包衣并装入两节硬明胶胶囊。
mg/片(a)活性成分 250(b)微晶纤维素 125(c)乳糖BP 125(d)乙基纤维素 13513实施例43注射剂配方A活性成分 0.200g盐酸溶液，0.1M 适量至pH4.0～7.0氢氧化钠溶液，0.1M 适量至pH4.0～7.0无菌水 适量至10ml活性成分溶于大部分水(35-40℃)中并且按需要用盐酸或氢氧化钠调节pH至4.0和7.0间。用水加至一定体积，通过灭菌微孔滤器滤入灭菌的10mL琥珀色玻璃小瓶(类型1)并无菌密封和外盖封闭。配方B活性成分0.125g灭菌，无热原，pH7磷酸盐缓冲液 适量至25mL实施例44肌肉内注射剂活性成分0.20g苯甲醇 0.10gGlycofurol 1.45g注射用水 适量至3.00ml将活性成分溶于glyoofurol。然后加入苯甲醇并溶解，加水至3ml。该混合物随后通过灭菌微孔滤器过滤并密封入灭菌的3ml琥珀色玻璃小瓶(类型1)中。实施例45糖浆剂活性成分 0.2500g山梨醇溶液 1.5000g甘油2.0000g苯甲酸钠0.0050g芳香剂，桃17.42.31690.0125ml纯化水适量至5.0000ml将活性成分溶于甘油和大部分纯化水的混合物中。然后将苯甲酸钠的水溶液加至该溶液中，随后加入山梨醇溶液并最后加入芳香剂。用纯化水补足溶液体积并混合均匀。实施例46栓剂mg/栓剂活性成分(631m)*250硬脂肪，BP(Witepsol H15-Dynamit Nobel) 17702020*该活性成分作为粉末使用，其中至少90％的颗粒直径为631m或更小。
将1/5 Witepsol H15于最高45℃的有蒸气套的锅中融熔。活性成分经1001m筛过筛，并使用装有切割头的silvrson在搅拌混合下加至融化的基质中，直至获得均匀的分布。混合物保持于45℃，将剩下的WitepsolH15加至混悬液中并搅拌以保证均匀混合。使整个混悬液通过2501m不锈钢滤网，同时在连续搅拌下冷却至40℃。在38～40℃，将2.02g混合物装入合适的2ml塑料模子中。使栓剂在室温下冷却。实施例47阴道栓剂mg/阴道栓活性成分(631m) 250无水葡萄糖 380马铃薯淀粉 363硬脂酸镁 71000将上述成分直接混合，并将得到的混合物直接压制制备阴道栓剂。
权利要求
1．式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯或该酯的盐在制备一种可与至少一种治疗或预防病毒感染的其他治疗剂同时或顺序使用的药物中的应用，式(1)为
其中R代表氢，卤素原子，-NR1R2，这里R1和R2可相同或不同，各自独立地选自氢，C1-6烷基，氰基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤素C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷基C3-7环烷基，C2-6链烯基，C3-7环烷基C1-6烷基，C2-6炔基，芳基，芳基C1-6烷基，杂环C1-6烷基，-COC1-6烷基或R1R2与它们所连接的N原子一起形成含一个或多个独立地选自氮、氧和硫的饱和或不饱和的三，四，五或六元的杂环。
全文摘要
本发明涉及苯并咪唑衍生物在制备一种可与至少一种治疗或预防病毒感染的其他治疗剂同时或顺序使用的药物中的应用。
文档编号C07H19/052GK1236616SQ9910516
公开日1999年12月1日 申请日期1999年4月19日 优先权日1994年7月7日
发明者S·D·张伯伦, G·W·科斯扎尔卡 申请人:惠尔康基金会集团公司