具有低洗脱速率和长期活性的抗微生物塑料组合物的制作方法

专利名称：：具有低洗脱速率和长期活性的抗微生物塑料组合物的制作方法具有低洗脱速率和长期活性的抗微生物塑料组合物本发明涉及由热塑性弹性体(TPE)(特别是热塑性聚氨酯)和选自双(4-氨基-1-吡啶铩)链烷烃类中的至少一种抗微生物活性成分(具体地说奥替尼啶)组成的抗微生物塑料组合物，这些组合物的制备方法，以及涉及该塑料组合物在导管和其它医用技术产品中的使用。聚合物有机材料的使用目前成为日常生活的不可分割的部分。由有机材料组成的工件在它们的各种使用条件下自然易被各种各样的微生物如细菌、病毒或真菌繁殖。这会带来在工件环境中以及在工件本身的耐用性方面的卫生和医学风险，后者是在发生材料的不希望有的微生物降解的情况下。尤其，聚合物材料为了诊断和治疗目的的使用已经导致在现代医学中技术的显著进步。另一方面，这些材料在医学中的频繁使用导致了所谓外源性身体感染或聚合物相关性感染的急剧增加。除外伤性和血栓栓塞性并发症外，直至脓血症的与导管相关的感染是静脉接入导管在医用中，尤其在重症护理中使用时所遇到的严重问题。大量的研究表明，凝固酶阴性葡萄球菌，暂居微生物金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌和各种念珠菌属菌种是导管相关感染的主要原因。在导管的应用过程中，在皮肤上无所不在的这些微生物穿透皮肤的生理屏障并因此到达皮下区域和最终到达血管系统。细菌在塑料表面上的粘附被认为是外来体感染的致病中的主要步骤。皮肤上的生物体在聚合物表面上粘附之后接着开始进行聚合物繁殖细菌的代谢活性增殖。随之出现的是通过细胞外多糖蛋白质复合物的细菌排泄物所引起的生物薄膜的产生。该生物薄膜协助致病菌的粘附并保护它们避免受到免疫系统的某些细胞的侵蚀。另外，膜形成了许多抗生素不能穿透的阻隔层。病原微生物在聚合物表面上的广泛增殖后最终会伴随有菌血型败血症。此类感染的治疗需要取出受感染导管，因为用抗生素的化学疗法将需要生理上无法接受的高剂量。对于中心静脉导管来说的细菌诱导感染的发病率平均约为5%。总体上，中心静脉导管已证明是约90%的在重症护理中全部败血症的原因。中心静脉导管的使用因此不仅牵涉到患者的较高感染风险，而且引起极高的后续治疗成本(后续处置，延长在诊所中的停留时间，和有时无效，死亡)。手术之前、过程中或手术之后的措施(例如卫生措施等等)仅仅是这些问题的部分解决方案。预防聚合物相关感染的合理策略在于所使用的聚合物材料的改性。这一改性的目标必须是抑制细菌的粘附和已粘附细菌的增殖，从而避免外来体的因果性感染。举例来说，这能够通过将合适的化疗剂引入到聚合物基质(例如抗微生物的物质如抗生素和防腐剂)中来实现，前提条件是所引入的活性成分也能够从聚合物基质中扩散出来。在这种情况下，有可能将抗微生物的活性成分的释放延长到较长时间，并因此在相应的较长时间中抑制微生物的粘附的过程，或更确切地说，抑制细菌在聚合物上的粘附和增殖。先前已知一些制备抗微生物的改性聚合物的方法。这里杀微生物剂被施涂于聚合物材料的表面上或表面层上或被引入到聚合物材料中。下列技术已经对于热塑性聚氨酯进行了描述，它们特别用于医用a)在聚合物表面上的吸附(被动地或经由表面活性剂)b)引入到聚合物涂层之中，该涂层施涂于模制品的表面上c)掺入到聚合物基底材料的本体相中d)共价键键接于聚合物表面上e)在反应得到成品聚合物之前与聚氨酯形成用组分混合。举例来说，EP0550875Bl公开了将活性成分引入到医用制品的外层中的方法(浸渍)。在这一方法中，由聚合物材料组成的可植入的装置在合适溶剂中溶胀。这改变聚合物基质，使得药物活性成分或活性成分组合物有可能穿透进入到植入物的聚合物材料中。除去溶剂后，该活性成分就包含在聚合物基质内。在与生理介质接触之后，在可植入的装置中的活性成分进而通过扩散再释放。这里，释放曲线能够通过溶剂的选择和通过实验条件的变化在一定的限度之内调节。在US专利5:019,096中提到。描述了制备抗樣:生物活5生涂层的方法，和描述了施涂到医用设备表面上的方法。该涂层由聚合物基质，尤其是聚氨酯、聚硅氧烷或可生物降解的聚合物，与抗微生物活性物质，优选是银盐与洗必太或与抗生素的协同性结合物，所组成。US专利5,281，677描述了由TPU组成的共混物，它们优选用于多内腔血管导管的生产。它提到，模制品还可包含抗微生物的活性成分，该活性成分能够在熔体工艺之前等重分布(膨松分布)在聚氨酯中。US专利6,120,790描述了热塑性树脂，它包括抗微生物或抗霉菌的活性成分，其中聚合物含有聚醚链作为结构单元。在有机化合物之中，吡啶也可以用作活性成分，但是这些没有明确举例来说明。EP927222Al描述了具有抗血栓或抗菌作用的物质在反应混合物中的引入以制备TPU。WO03/009879Al描述了在聚合物基质中含有杀微生物剂的医用产品，其中表面已经用生物表面活性剂改性。可用各种技术将该活性成分引入聚合物中。该表面活性剂用于减少细菌在模塑制品表面上的粘附。USP5，906,825描述了聚合物，其中包括聚氨酯，生物杀伤剂，具体而言抗微生物剂(具体的描述仅仅是植物成分)已经分散在该聚合物中，其量足够抑制与聚合物接触的微生物的生长。这能够通过添加调节生物杀伤剂的迁移和/或释放的试剂来优化。可以提及天然物质如维生素E。食品包装是主要用途。Zbl.Bakt.284，390-401(1996)描述了与经由沉积技术施涂到表面上的抗生素或经由初始溶胀技术被引入在表面附近的抗生素相比，分散在硅酮聚合物基质或聚氨酯聚合物基质中的抗生素的更好的长时间作用。这里，抗生素从表面到环境含水介质中的高初始释放速率发生了非常明显的、不可再现的变化。US专利6,641,831描述了具有延迟的药理学活性的医用产品，这通过引入具有不同的亲油性性能的两种物质来控制。该发明的核心是以下作用抗微生物活性成分的释放速度通过更亲油性的物质的添加来减少，结果是在更长的时间中维持该释放。优选的是，活性成分在含水介质中不具有高溶解度。还公开了消毒剂的释放能够延迟，和特别地，在这里指出了奥替尼啶(Octenidin)。的熔体捏合制备抗微生物材料^方法,一其中聚合物尤其是聚氨酯，'该聚合物的比表面积大于或等于17cm2/g。CN1528470A描迷了生产用于由聚氨酯组成的导管的医用抗感染助插入导管的方法，其中母料称作母体材料，它包括抗微生物剂，与聚氨酯原材料混合并被挤出而得到模塑制品。WO2004/017738A描述由聚合物和胶体状、微量作用的药剂组成的组合物，这些组合物抑制在表面上微生物膜的形成。任选地，这些组合物还可以包括其它药物活性成分。在作为例子给出的许多活性成分的列表中，抗微生物活性成分也被提及为典型的，其中包括奥替尼啶盐酸盐。通过使用具有特定活性的抗细菌性活性成分即抗生素所实现的抗微生物改性，以及是它们在医学中的局部施用，由于在系统给药期间已知的产生耐药性的风险，是有争论的。WO2005/009495A通过公开消毒防腐剂在聚曱基丙烯酸甲酯骨胶结材料中的使用来解决这一问题。特别提到的、但非优选的可能物质是吡啶衍生物，如奥替尼啶二盐酸化物，但优选的是聚六亚甲基双胍(PHMB)。全部所提及方法的共同之处是，由聚合物材料组成的模塑制品、特别是医用产品的抗微生物改性的有时限的长期作用在使用过程中在患者身体上或身体中被优化。然而，此目的以及避免模塑制品本身或人或动物经由该;漠塑制品的初始微生物感染的风险未能同时令人满意地确保。本申请因此特别针对主要在体内使用的医用产品。举例来说，导管在它们的整个使用时间中穿透身体的表面并因此具有特别高的微生物感染风险，正如以上所述。在医用产品引入到身体中时经由微生物污染的初始感染的风险还没有经由抗微生物改性的已知方法来充分地减少。DE2708331C2(SterlingDrugInc.)描述了双(4-取代-氨基-l-吡咬锑)链烷烃的制备，其中包括奥替尼啶。所提及的应用领域是抑制牙斑形成。该材料不用来改性聚合物。EP1123927Al描述了选自双(4-氨基-l-吡咬锑)链烷烃类中的活性成分的改进制备方法，其中尤其是奥替尼啶。所提及的应用领域是皂，洗发剂，消毒剂(例如用于在手术之前将皮肤消毒)，油漆和涂料。没有用于避免导管相关的感染的详细信息。本发明的目的是提供抗微生物型改性塑料，尤其是含这些塑料的医用制品，如导管，该塑料在较长时间中充分地抑制微生物的表面繁殖并6在15天的时间中释放出其初始活性成分含量的低于5%。现在已发现，当使用由热塑性弹性体组成的并且包含选自双[4-(取代氨基)-l-吡啶铺]链烷烃中的至少一种活性成分的塑料组合物时，能够实现上述目的。的时间中抑制、至少显著地减少不希望有的微生物的繁殖。这一较长时间优选是至少2个星期，特别优选大于4个星期。不希望有的微生物分别指某些细菌，病毒和真菌。本发明还提供由本发明的塑料组合物组成的模塑制品。这些模塑制品的例子是导管，软管，箔，连接器，纤维和无纺布。本发明进一步提供本发明的塑料组合物的制备方法。本发明的塑料组合物优选经由热塑性加工方法来制备并进一步加工。本发明进一步提供本发明的塑料组合物在导管，软管，箔，连接器，纤维和无纺布中的使用。能够使用的活性成分原则上是所有在DE2708331C2的28页的权利要求1_4中定义的活性成分。优选使用实施例1-82(5-18页，19行)的化合物，和特别优选使用奥替尼啶(Octenidin)或它的盐酸盐，或非常特别优选二盐酸化物l,l，-(l,lO-癸烷二基)双[4-(辛基氨基)吡啶铺]二氯化物。称作双[4-(取代氨基)-l-吡啶锡]链烷烃的这些活性成分通过以下通式(I)和(II)来定义这些塑刮其中Y是具有4到18个碳原子的亚烷基，R是C6-ds-烷基，C5-C7-环烷基或卣素原子取代的苯基，和A是两个一价阴离子或一个二价阴离子。Y优选是1,10-亚癸基或1，12-亚十二烷基，特别优选1,12-亚十二烷基。R优选是正己基，正庚基或正辛基，特别优选正辛基。A例如是硫酸根离子或在各情况下2个氟离子，氯离子，溴离子，碘离子，或甲烷磺酸根离子，优选在各情况下2个氟离子，氯离子，或溴离子，特别优选2个氯离子。式(II)表示相应游离碱，它能够通过有机化学的普通方法经由中和从式(I)的盐制备。通式(I)的盐也常常在文献中以式(III)的形式见到通式(II)xH2A(III)，其中"通式(n)"和a如以上所定义。化学式自然仅仅是事实的简化表示。在这种情况下有一些互变异构体，没有迹象表明它们在通常遇到的条件和温度下是可区别的。但对于奥替尼啶二盐酸化物，现有2个化学文摘登记号和2个在欧洲批准物质列表中的编号。对于本发明来说，不论使用通式(I)或通式(III)的化合物，还是这些化合物在聚合物組合物中采取何种形式，都不相关。优选使用通式(i)或(ni)的盐类。特别合适的材料是热塑性弹性体(TPE)。TPE是包括通过物理混合到热塑性可加工的聚合物中或通过化学键接作用S1入其中的弹性体相的那些材料。在聚合物共混物，其中所存在的弹性体相是通过物理混合法被引入，和嵌段共聚物，其中弹性体相是聚合物骨架的成分，之间有区别。借助于热塑性弹性体的结构，毗邻存在硬的和软的区域。这里硬的区域形成了晶体网络结构或连续相(它的间隙已经被弹性体链段填充)。由于这一结构，这些材料具有橡胶状性能。可区分下列三个主要组的热塑性弹性体1.共聚酯2.聚醚-嵌段-酰胺(PEBA)3.热塑性聚氨酯(TPU)DE-OS2239271,DE-OS2213128，DE誦OS2449343和US画专利3,023,192公开了这一类型的共聚酯的合成方法。对于本发明的目的，合适的共聚酯的例子是以含一定比例的间苯二酸的对苯二曱酸以及丁二醇和聚醚(优选Cr聚醚，基于四氬呋喃)为基础的那些，并且，举例来说，能够以商标Hytrd从DuPont公司，以Pelpren从Toyobo公司，以Arnitel/人Akzo乂>司或以Ectel乂人EastmanKodak^>司获得。法国专利7418913(公开号No.2273021),DE-OS2802989，DE-OS2837687，DE-OS2523991,EP0095893B2，DE-OS2712987和DE-OS2716004公开PEBA聚合物的合成方法。根据本发明，优选合适的PEBA聚合物是与以上所述的那些不同的具有无规结构的那些。结构单元的例子是己二酸，氨基十二烷酸，一定比例的六亚甲基二胺，聚四氢呋喃，一定比例的聚乙二醇。根据本发明可使用的能够热塑性加工的聚氨酯可通过下面聚氨酯形成用组分的反应来获得A)有机二异氰酸酯，B)分子量为500到10000的线性羟基终端多元醇，C)分子量为60到500的链增长剂，其中在A)中的NCO基团与在B)和C)中的可与异氰酸酯反应的基团的摩尔比率是0.9到1.2。能够使用的有机二异氰酸酯A)的例子是脂肪族，环脂族，杂环族和芳力灸二异氛酸酉旨，J(口在JustusLiebigsAnnalenderChemie,562,75-136页中所述。脂肪族和环脂族二异氰酸酯是优选的。作为例子提及的各化合物是脂肪族二异氰酸酯，如1,6-己二异氰酸酯，脂环族二异氰酸酯，如异氟尔酮二异氰酸酯，环己烷l,4-二异氰酸酯，1-曱基环己烷2,4-二异氰酸酯和1-甲基环己烷2,6-二异氰酸酯，和相应的异构体混合物，二环己基曱烷4,4，-二异氰酸酯，二环己基甲烷2，4，-二异氰酸酯和二环己基甲烷2，2，-二异氰酸酯，和相应的异构体混合物，芳族二异氰酸酯，如曱苯2,4-二异氰酸酯，由曱苯2,4-二异氰酸酯和甲苯2,6-二异氰酸酯组成的混合物，二苯基甲烷4,4，-二异氰酸酯，二苯基曱烷2,4，-二异氰酸酯和二苯基曱烷2,2，-二异氰酸酯，由二苯基曱烷2,4，-二异氰酸酯和二苯基曱烷4，4，-二异氰酸酯组成的混合物，脲烷改性的液体二苯基曱烷4,4，-二异氰酸酯和二苯基甲烷2,4，-二异氰酸酯，4,4，-二异氰酸根-(l,2)-二苯基乙烷和亚萘基1，5-二异氰酸酯。优选使用1,6-己二异氰酸酯，异氟尔酮二异氰酸酯，二环己甲烷二异氰酸酯，具有>96重量％的二苯基甲烷4,4，-二异氰酸酯含量的二苯甲烷二异氰酸酯异构体混合物和尤其二苯基曱烷4,4，-二异氰酸酯和亚萘基1,5-二异氰酸酯。所提及的二异氰酸酯可以单独使用或以彼此的混合物形式使用。它们也能够与至多15重量％(基于二异氰酸酯的总量)的多异氰酸酯，例如与三苯基甲烷4,4，,4"-三异氰酸酯或与多苯基多亚曱基多异氰酸酯一起使用。所使用的组分B)包括平均分子量Mn为500到10000，优选500到5000,特别优选600到2000的线性羟基终端多元醇。由于生产过程的原因，这些常常包括少量的支链化合物。通常使用的术语因此是"基本上线性的多元醇"。优选的是聚醚二醇，聚碳酸酯二醇，位阻聚酯二醇，羟基终端聚丁二烯，和这些的混合物。柔性链段可单独使用或与所述二醇或通式(IV)的聚硅氧烷二醇混合使用，HO-(CH2)n-[Si(R1)2-0-]mSi(R1)2-(CH2)n-OH(IV)其中R1是具有1到6个碳原子的烷基或苯基，m是1到30，优选10到25和特别优选15到25,和n是3到6。这些是已知的产品并能够通过本身已知的合成方法来制备，例如经由式(V)的硅烷H-[Si(R"2-0-;USi(R1)2-H(V)其中R^和m如上所定义，与不饱和的脂肪族或环脂族醇，例如烯丙醇，丁烯-(l)-醇或戊烯-(l)-醇按照1:2的比率在催化剂例如六氯铂酸存在下反应。合适的聚醚二醇能够通过在亚烷基中具有2-4个碳原子的一种或多种环氧烷与含有两个键接的活性氢原子的起始剂分子反应来制备。可提及的环氧烷的例子是环氧乙烷，1,2-环氧丙烷，表氯醇和1,2-环氧丁烷和2,3-环氧丁烷。优选使用环氧乙烷，环氧丙烷和由1,2-环氧丙烷和环氧乙烷组成的混合物。该环氧烷能够单独使用，或以交替相继的方式使用，或以混合物的形式使用。能够使用的起始剂分子的例子是水，氨基醇如N-烷基二乙醇胺，例如N-甲基二乙醇胺，和二醇类如乙二醇，1,3-丙二醇，1,4-丁二醇和1,6-己二醇。如果合适的话，起始剂分子的混合物也能够使用。其它合适的聚醚二醇是含有羟基的四氢呋喃聚合产品。还有可能使用0-30重量％比例(基于双官能聚醚)的三官能聚醚，它们的量然而不超过得到可热塑性加工产品的用量。基本上线性的聚醚二醇能够单独使用或以彼此的混合物形式使用。合适的位阻聚酯二醇例如可从具有2到12个碳原子，优选从4到6个碳原子的二羧酸和多元醇制备。能够使用的二羧酸的例子是脂族二羧酸，如琥珀酸，戊二酸，己二酸，辛二酸，壬二酸和癸二酸和芳族二羧酸，如邻苯二曱酸，间苯二酸和对苯二甲酸。二羧酸能够单独使用或以混合物形式^f吏用，例如以丁二酸混合物、戊二酸混合物和己二酸混合物形式。为了制备聚酯二醇，如果合适的话有利的是代替二羧酸而使用相应的二羧酸衍生物，如在醇基团中具有1-4个碳原子的二羧酸酯，羧酸酐，或羧酰氯。多元醇的例子是具有2到10个，优选2到6个碳原子并在羟基的卩位含至少一个烷基的位阻二醇类，例子是2，2-二甲基_1,3-丙二醇，2-甲基-2-丙基-l，3-丙二醇,2,2-二乙基-1,3-丙二醇,2-乙基一l,3-己二醇,2,5-二曱基-2,5-己二醇,2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇,或与乙二醇，二甘醇，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1,6-己二醇，,1,10-癸二醇，1，3-丙二醇和二丙二醇之间的混合物。取决于所需性能，该多元醇能够单独使用或，如果合适的话，以彼此的混合物使用。其它合适的化合物是碳酸与所提及的二醇的酯，尤其具有3到6个碳原子的那些二醇，例子是2,2-二曱基-1,3-丙二醇或1,6-己二醇，羟基羧酸如羟基己酸的缩合物，以及内酯例如任选地被取代的己内酯的聚合产物。优选使用的聚酯二醇是聚己二酸新戊二醇酯和聚己二酸1,6-己二醇新戊二醇酯。该聚酯二醇能够单独使用或以彼此的混合物使用。如果合适的话，其它多元醇能够与聚酯二醇一起使用，例子是聚碳酸酯二醇，聚醚二醇，和两者的混合物。具有羟基的聚碳酸酯是本身已知类型的那些，例如能够通过二醇如(1,3)-丙二醇，(1,4)-丁二醇和/或(1,6)-己二醇，二甘醇，三甘醇，四甘醇或硫二甘醇与碳酸二芳基酯，例如碳酸二苯酯或光气的反应制备(DE-AS1694080,DE-OS2221751)。除聚酯多元醇和聚碳酸酯二醇外，还有可能使用由聚醚多元醇和聚酯多元醇组成的混合物以及由聚醚多元醇和聚碳酸酯二醇组成的混合物，各自具有600到5000g/mo1,优选700到4200g/mo1的分子量。所使用的链增长剂C)包括分子量为60-500的二醇，二胺或氨基醇，优选具有2到14个碳原子的脂肪族二醇，例如乙二醇，1,6-己二醇，二甘醇，二丙二醇和尤其1,4-丁二醇。然而，其它合适的化合物还有对苯二甲酸与具有2到4个碳原子的二醇的二酯类，例如对苯二甲酸双乙二醇酯或对苯二甲酸双1,4-丁二醇S旨，氢醌的羟基亚烷基醚，例如1，4-二(羟乙基)氢醌，乙氧基化双酚，(环)脂族二胺，例如异佛尔酮二胺，乙二胺，1，2-亚丙基二胺，1,3-亚丙基二胺，N-甲基-l,3-亚丙基二胺，1,6-六亚甲基二胺，1，4-二氨基环己烷，1,3-二氨基环己烷，N,N，-二甲基乙二胺和4，4，-二环己基曱烷二胺和芳族二胺，例如2,4-甲苯二胺和2,6-甲苯二胺，3,5-二乙基-2,4-曱苯二胺和3,5-二乙基-2,6-甲苯二胺和伯单，二-，三-或四烷基取代的4,4，-二氨基二苯曱烷或氨基醇，如乙醇胺，l-氨丙醇，2-氨丙醇。还有可能使用上述链增长剂的混合物。此外，还有可能使用较少量的三官能或更高官能的交联剂，例如甘油，三羟曱基丙烷，季戊四醇，山梨糖醇。特别优选使用1,4-丁二醇，1,6-己二醇，异佛尔酮二胺和这些的混合物。还有可能使用非常少量的普通单官能化合物，例如作为链终止剂或脱模剂。举例来说，可以提到醇类，如辛醇和硬脂醇，或胺类，如丁胺和硬脂基胺。结构组分的摩尔比率能够在宽范围内变化，因此允许调节产物的性能。从1:1到1:12的多元醇与链增长剂的摩尔比率已证明是成功的。二异氰酸酯和多元醇的摩尔比率优选是1.2:1到30:1。2:1到12:1的比率是特别优选的。为了制备TPU，进行反应的结构组分的量，如果合适的话在催化剂、助剂和添加剂存在下，应能够使得NCO基团的当量与NCO反应性基团的、尤其低分子量二醇/三醇、胺和多元醇的羟基或氨基的总量之间的比率是0.9:1至1.2:1，优选0.98:1至1.05:1,特别优选1.005:1至1.01:1。根据本发明能够使用的聚氨酯能够在没有催化剂的情况下制备；然而在一些情况下，使用催化剂是可行的。催化剂的一般用量是至多100ppm,基于起始原料的总量。根据本发明的合适催化剂是现有技术中已知的普通叔胺，例如三乙胺，二曱基环己基胺，N-甲基吗啉，N,N，-二甲基哌嗪，2-(二曱基氨基乙氧基)乙醇，二氮杂双环[2.2.2]辛烷等等，以及尤其有机金属化合物，如钛酸酯，铁化合物，锡化合物，例如二乙酸亚锡，二辛酸亚锡，二月桂酸亚锡或脂族羧酸的二烷基锡盐。二乙酸二12丁基锡和二月桂酸二丁锡是优选的，其用量为l到10ppm,以催化反应。除TPU组分和催化剂外，还有可能添加其它助剂和添加剂。举例来说，可以提到润滑剂，如脂肪酸酯，它们的金属皂，脂肪酸酰胺和聚硅氧烷化合物，防粘连剂，抑制剂，对于水解、光、热和变色的稳定剂，阻燃剂，染料，颜料，无机或有机填料和增强剂。增强剂尤其是纤维类增强剂，如无机纤维，它根据现有技术制得并且可以施胶。与所提及的助剂和添加剂相关的更多细节将在技术文献中见到，例如J.H.Saunders:K.C.Frisch:"HighPolymers",BandXVI,Polyurethane[Polyurethanes],Teil1和2,IntersciencePublishers1962和1964,R.G汪chter,H.Miiller(Ed.):TaschenbuchderKunststoff-Additive,第3版，HanserVerlag,Miinschen1989,或DE-OS2901774。可热塑性加工的聚氨酯弹性体优选在所谓的预聚物工艺中逐步构造。在预聚物工艺，含异氰酸酯的预聚物是从多元醇和二异氰酸酯形成的，其在第二步骤中与链增长剂反应。TPU能够连续地或间歇地制备。众所周知的工业制备方法是传送带工艺和挤出机工艺。本发明的模塑制品能够通过由聚合物和活性成分组成的熔体的挤出来生产。该熔体能够包括0.01-10重量％,优选0.1-5重量％的活性成分。这些组分可以通过现有技术按任何方式来混合。举例来说，该活性成分能够以固体形式被直接《I入到聚合物熔体中。另一种方法将包含活性成分的母料直接与聚合物一起熔化或与预先制得的聚合物熔体一起混合。另一种方法利用已知技术在聚合物的熔化之前将活性成分施涂到聚合物上(通过翻滚，喷涂，等等)。其它可能的方法是通过已知的技术利用捏合机或螺杆挤出机所实现的各种组分的混合/均匀化，优选在单或双螺杆挤出机中在150-200。C范围的温度中进行。在挤出过程中组分的操作。下列实施例用来举例说明本发明，但不限制本发明。实施例实施例1(对比实施例)商购的芳族聚醚氨酯，具有20重量％的硫酸钡TecothaneTT2085A-B20,肖氏硬度85A(Noveon公司，WoburnMA)不包含活性成分的圆柱形粒料在ZSK双螺杆挤出机中挤出。这得到澄明的熔体，其在水/空气浴中冷却以及线条造粒之后，得到无色、澄明的圆柱形粒料。对于在动态试验模型中的微生物活体外研究，和对于所引入的活性成分的释放曲线的测定，采取挤出物试样(直径2mm和长度约17cm)，然后粒料被注塑得到试样(片材)。从片材上裁切直径5mm的小片。片材和挤出物试样用25kGr的Y辐射灭菌。实施例2在强力混合器中将5g的奥替尼啶(octenidine)二盐酸化物施加于995g的不含活性成分的TecothaneTT2085A-B20上。包含活性成分的圆柱形粒料在ZSK双螺杆挤出机中挤出。这得到澄明的熔体，其在水/空气浴中冷却以及线条造粒之后，得到无色、澄明的圆柱形粒料。对于在动态试验模型中的微生物活体外研究，和对于所引入的活性成分的释放曲线的测定，采取挤出物试样(直径2mm和长度约17cm)，然后粒料被注塑得到试样(片材)。从片材上裁切直径5mm的小片。片材和挤出物试样用25kGr的y辐射灭菌。实施例3在强力混合器中将10g的奥替尼啶二盐酸化物施加于990g的不含活性成分的TecothaneTT2085A-B20上。包含活性成分的圆柱形粒料在ZSK双螺杆挤出机中挤出。这得到澄明的熔体，其在水/空气浴中冷却以及线条造粒之后，得到无色、澄明的圆柱形粒料。对于在动态试验模型中的微生物活体外研究，和对于所引入的活性成分的释放曲线的测定，采取挤出物试样(直径2mm和长度约17cm),然后粒料被注塑得到试样(片材)。从片材上裁切直径5mm的小片。片材和挤出物试样用25kGr的y辐射灭菌。14实施例4在强力混合器中将15的奥替尼啶二盐酸化物施加于985g的不含活性成分的TecothaneTT2085A-B20上。包含活性成分的圆柱形粒料在ZSK双螺杆挤出机中挤出。这得到澄明的熔体，其在水/空气浴中冷却以及线条造粒之后，得到无色、澄明的圆柱形粒料。对于在动态试验模型中的微生物活体外研究，和对于所引入的活性成分的释放曲线的测定，采取挤出物试样(直径2mm和长度约17cm),然后粒料被注塑得到试样(片材)。从片材上裁切直径5mm的小片。片材和挤出物试样用25kGr的Y辐射灭菌。实施例5(对比实施例)用细颗粒金属银、柏和碳进行抗微生物改性的商购导管。实施例6ChronoflexAL85A-B20在-4(TC下研磨得到粉末，随后过筛得到两种级分100pm至300(xm的第一级分；第二种级分〉300^1111。实施例7400g的奥替尼啶二盐酸化物在强力混合器中与3600g的不含活性挤出机的产S为3kg/小时时，将16kg的ChronoflexAL85A-B20粒料和4000g的聚合物/活性成分粉末混合物加入到挤出机的机筒段1中。包含活性成分的圆柱形粒料在Brabender公司的ZSK双螺杆挤出机中挤出。这得到白色的熔体，其在水/空气浴中冷却以及线条造粒之后，得到白色圆柱形粒料，含有2重量％的奥替尼啶二盐酸化物。为测定所引入的活性成分的释放曲线，该粒料被注射模塑成试样(片材)。为检测活性，选择了下面的试验结构验证材料的抗微生物活性的动态模型薄膜形成的抑制。该实验装置由下列组件组成(也参见图1):1.反应室2.培养基交换系统(2个偶联的三向阀)3.取样室4.蠕动泵5.管道系统6.试样将需要研究的试样的挤出物片引入到反应室中并在两侧利用收缩管来牢固地固定。在试验时间中反应室的位置是在培养器的内部。该管道系统继续导向培养基交换系统。通过使用一个三通阀，进行出口设置，培养基能够从环路中泵出，和通过使用笫二个三通阀，进行进口设置，培养基能够被引入到环路中。管道系统经由取样室向前引导至试样排出系统以进行微生物数量的测定和细菌悬液的添加，然后经由蠕动泵返回到反应室。l.方法借助动力学生物薄膜模型进行试样(样品管材)和导管的长时间抗微生物活力的研究。1.1.试马全片材Mueller-Hinton琼脂平板用于培养物混合物以进行微生物数目的测定。为此目的，将18ml的Mueller-Hinton琼脂(MERCKKGaADarmstadt/LotVM132437339)倾倒在直径9cm的陪替氏培养皿中。1.2.培养基Mueller-Hinton肉汤(MerckKGaADarmstadt/LotVM205593347)用作动力学生物薄膜模型的培养基。1.3.细菌悬液向动力学生物薄膜模型中以悬浮液的形式添加试验菌抹。从试验菌林在Columbia血琼脂上的一夜培养物制备在0.85%的NaCl溶液中的具有与McFarland0.5对应的密度的悬浮液。由通过用接种环点样所施加的3到4个菌落组成的"菌落池，，用于悬浮液。该悬浮液按1:100的比率稀释两次。这一稀释物用于为模型供料。各个独立的模型环路(反应室+管道系统)从与其相连的供应烧瓶(培养基1.2)来加入约16ml的培养基。随后，通过移液管，将lOO(il的细菌悬液(1.3)经由取样室添加到模型环路中。与此平行，100^1的细菌悬液被涂片以进行微生物数目的测定(l.l)。在细菌悬液的每次添加之后在模型环路中存在的微生物的平均数是至少200CPU/ml。蠕动泵设定在5/min(转/分)的速度，这使得在实验中所用的管道中传输的量是0.47ml/min。结果是，模型环路的内容物在反应室中经过正好半小时的时间被交换和在导管上通过。首次在24小时后，和然后每天或以不同的间隔，各4ml(整个液体的25%)从模型环路中排出，并且由新鲜的培养基替代。在所排出的试样中测定在各单独模型环路中的细菌浓度。试样的由接种环以条紋状涂覆到试验载片上并在37。C下培养24小时。相应于显微镜涂片内的生长评估微生物的数量，或50^1用移液管接种到试验载片上，并通过使用刮勺进行分布，和在37。C下培养24小时，然后通过菌落计数进行计算。除培养基交换之外，IO(HiL的该细菌悬液用移液管每天或以不同的间隔经由取样室添加到模型环路中。在所添加的细菌悬液中微生物的数量在1800到15000个细菌/ml间变化。恒定的、总是相同量的细菌的添加应该有意避免，因为在实际应用时需预计到有不同数量的会与导管接触的致病菌。在实验时间的末尾，在30天后，所研究的导管和挤出物试样从反应容器中取出并在各情况下被切成长度2cm的三个试片，它们如下处理MAKI试验各导管节段在Columbia血琼脂载片上往返辊压四次。VORTEX试验各导管节段在Vortex振荡器中在3000/min(IKAMinishaker)下在3ml蒸馏水中洗涤三次。由洗液中三次将50(il通过4吏用接种环以条紋状涂覆在Columbia血琼脂载片上。超声波试验各导管节段在超声波浴中在3ml的蒸馏水中超声波处理和洗涤10分钟。由洗液中三次将50|il通过使用接种环以条紋状涂覆在Columbia血琼脂载片上。2.材料2丄材料试样对为了研究而从对比实施例l提供的挤出物试样，和从本发明的实施例2-4和从对比实施例5提供的试样进行试^\<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>2.2.试-睑菌林为生物薄膜形成所指定的表皮葡萄球菌菌抹ATCC35984用作动力学生物薄膜模型的试验菌抹。该菌抹由汉诺威医学院提供。3.评价3.1生物薄膜形成对于2个管道样品[实施例1和实施例6(均为对比实施例)],观察到细菌菌落形成，即生物薄膜，但是对于其它管材试样，未能检测到在反应培养基中的细菌生长，未能检测到菌落形成和未能检测到生物薄膜。3.2结果的讨论动力学生物薄膜使得可以验证生物薄膜的形成或验证由于材料或成品导管的抗菌作用对生物薄膜形成的抑制。试验顺序近似于在皮肤内导管的自然情形。下列因素可被近似才莫拟培养基包括细菌生长所需的全部因数，对应于皮肤组织液。活性成分能够緩慢地从导管释放到环境中并在环境中或直接在导管上产生抗微生物活力。所引入的细菌的量是可变的，并且能够调节到天然量的水平或到感染剂量的水平。仅仅对于对比实施例1的才齐出物试样，在30天的整个研究时间中在反应室培养基中显示各种高数量的微生物。对于对比实施例5的导管，总是可以从试验的第7天起检测到细菌。对于这些试样，同样可检测到生物薄膜。对于本发明实施例2到4的挤出物试样，除有几个例外之外，在30天的整个研究时间中在反应室培养基中没有检测到细菌。对于本发明的实施例2到4的挤出物试样，在实验的第28天时添加高细菌浓度之后，在实验的笫29天时在反应室培养基中发现102个/菌落形成单位/ml的浓度的细菌。尽管如此，在第二天，即实验的第30天，无法再检测到细菌，并且也不再能检测到在样品管材上的粘附，并因此不再能检测到生物薄膜。实施例9琼脂扩散试验l.方法借助琼脂扩散试验研究抗微生物作用。l丄检验片将18ml的NCCLSMueller國Hinton琼脂(MerckKGaADarmstadt/LotZC217935430)倾倒在直径9cm的陪替氏培养皿中。1.2.细菌悬浮液从试马全菌抹在Columbia血琼脂上的一夜培养物制备在0.85%的NaCl溶液中的具有与McFarland0.5对应的密度的悬浮液。由通过用接种环点样所施加的3到4个菌落组成的"菌落池，，用于悬浮液。1.3.试-睑混合物将无菌的棉球浸入悬浮液中。过量液体在压力下溢出在玻璃边缘上。用该棉球对Mueller-Hinton琼脂平板在三个方向上均匀地接种，各方向之间的角度是60。。材料板和试验板然后被放置在实验载片上。试验载片在37。C下培养24小时。借助于抑制区域来评价试样的抗微生物作用。与其中测试了全部试样的抗微生物作用的琼脂扩散试验研究的对比表明，在这一研究中几乎没有或根本没有显示出抗微生物作用的试样同样没有显示出抗微生物作用并且还有严重的生物薄膜(参见表1)。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>无活性(最终的柱没有生物薄膜形成)活性(最终的柱生物薄膜形成)表1:在琼脂扩散试验中相对于各种微生物的微生物活性此外，本发明的实施例2到4的试样还能够不仅抑制格兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌的菌落形成，而且抑制酵母菌菌落形成。实施例10对已经切成lcn^尺寸的碎片的注塑片材进行洗脱实验。每一个试样称量约2.2g和具有20.5cm2的表面积。16ml的软化水用作洗脱剂。在lh,4h,8h，24h,48h，120h和360小时(15天)之后，水洗脱剂分别被新鲜的洗脱剂替代和测定在溶液中活性成分含量。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表2:活性成分的洗脱量，以最初存在的量为基础计合计所有7个溶液，相对于活性成分的最初量，从实施例2的试片上萃取出5.200%,从实施例3的试片上萃取出6.711%,从实施例4的试片上萃取出6.34%,从实施例7的试片上甚至才萃取出0.108%。附图的描迷1带试,卩的用于实施例8的动态模型的实验装置的组件1反应室2培养基交换系统(2个偶联三向阀)取样室4蠕动泵管道系统6试样2权利要求1.塑料组合物，其包含热塑性弹性体和至少一种选自双(4-取代氨基-1-吡啶鎓)链烷烃类中的活性成分。2.根据权利要求1的塑料组合物，特征在于所述热塑性弹性体选自共聚酯，聚醚嵌段酰胺和热塑性聚氨酯。3.根据权利要求1或2的塑料组合物，特征在于所述活性成分选自通式(I)和(II)的物质其中Y是具有4到18个碳原子的亚烷基，R是C6-C化-烷基，C5-C7-环烷基或被卣原子取代的苯基，和A是两个一价阴离子或一个二价阴离子。4.根据前述权利要求中任何一项的塑料组合物，特征在于活性成分的浓度足以在较长的时间中阻止或显著减少不希望有的微生物的繁殖。5.根据前述权利要求中任何一项的塑料组合物，特征在于活性成分的浓度是0.01-5重量％,以活性成分和热塑性弹性体为基础计。6.根据前述权利要求中任何一项的塑料组合物，特征在于其由热塑性聚氨酯和奥替尼啶二盐酸化物组成。7.制备根据权利要求1到6中任何一项的塑料组合物的方法，包括挤出由活性成分和热塑性弹性体组成的熔体。8模塑制品，其包含根据权利要求1到6中任何一项的塑料组合物。全文摘要本发明涉及由热塑性弹性体(TPE)，特别是热塑性聚氨酯，和选自双(4-氨基-1-吡啶鎓)链烷烃类中的至少一种抗微生物活性成分，具体地说奥替尼啶，组成的抗微生物塑料组合物，涉及这些组合物的制备方法，以及涉及这些塑料组合物用于导管和其它医用技术产品的用途。文档编号C08K5/3432GK101326231SQ200680045863公开日2008年12月17日申请日期2006年9月23日优先权日2005年10月6日发明者H·普德莱纳,J·海纳申请人:拜尔创新有限责任公司