专利名称：生物可降解聚合物-生物活性部分缀合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物可降解聚合物-生物活性部分缀合物(biodegradable polymer-bioactive moiety conjugate)、所述聚合物的制备方法、以及适用于制备所述聚合物的单体-生物活性部分缀合物。所述缀合物可用作生物医学应用以及给药装置中的涂层、支架(scaffold)、管腔架(stent)和敷料(dressing)。本发明还涉及包含所述缀合物的持续的生物活性基团输送系统以及向受试者输送生物活性部分的方法。
背景技术：
小分子治疗剂的靶向输送以及受控输送是当前相当受关注的领域。对于多种不同病症的治疗而言，治疗剂的位点特异性输送是高度需要的特征。具体而言，含有治疗剂的产品可被植入人体内或动物体内。然而，此类产品的功效以及安全性有待提高。一种药物输送形式包括运用聚合物将药物部分运送至或保留在特定位置。已经开发了若干种实现这一药物输送形式的途径。早期的控释方法包括在生理条件下聚合物结构发生断裂，随即释放药物的药物-聚合物制剂(尤其是通过口服给予的制剂)。新近的发展包括基于混合作用或基于共价连接作用来制备药物-聚合物体系。所述混合方法包括制备聚合物药物混合物，然后将所述聚合物药物混合物混装入固体装置。所述连接方法包括在形成聚合物时，使用药物分子作为单体，从而使得药物分子成为聚合物主链的一部分；或将药物分子共价连接于预先形成的聚合物主链。该连接方法形成了所谓的药物-聚合物缀合物。所述混合方法的主要缺点在于，治疗剂的释放很大程度上地取决于聚合物结构的断裂。这造成对药物释放速率的控制不佳，可能会输送不受控的剂量。此外，可负载入混合物中的药物的量是有限的(通常< 10wt% )。所述连接方法也存在许多与之相关的问题。对于药物形成聚合物主链的情况，为将药物释放，聚合物结构必须发生降解。这对于释放药物时需要至少保持聚合物结构的情况当然是不利的。将药物分子共价连接至预先形成的聚合物主链同样存在问题。具体而言， 空间限制以及热力学限制可影响可共价连接的生物活性部分的数量，并且影响生物活性部分在聚合物主链上的分布，进而会减少对生物活性部分释放的控制。因此，仍然有机会开发新的聚合物-生物活性部分缀合物，以解决或改善与现有材料和/或其制造方法相关的一处或多处缺点或不足；或至少提供这些材料及其制造方法的有用的替代方案。
发明内容
因此，本发明提供一种生物可降解聚合物，该生物可降解聚合物包含多个可释放的生物活性部分，所述可释放的生物活性部分悬垂于(pendant from)并且共价键合于所述生物可降解聚合物的主链；其中，所述生物可降解聚合物主链由单体单元形成，所述单体单元各自通过生物可降解部分进行偶联；并且其中，所述生物活性部分能够以等于或高于所述聚合物主链生物降解速率的速率释放。本发明的重要特征在于，生物活性部分能够以等于或高于聚合物主链生物降解速率的速率释放。通过提供具有这种相对释放速率和相对生物降解速率的生物可降解聚合物，可有利地释放生物活性部分而不会使所述聚合物主链受到实质性的生物降解。发现本发明所述的生物可降解聚合物尤其适用于需要使生物活性部分受控输送而同时保持聚合物主链结构完整性的应用。例如，在提供用于控制感染的涂层方面，本发明所述的生物可降解聚合物将聚合物主链的材料性质保持足以实质上输送生物活性部分的一段时间。本发明所述的聚合物主链也是生物可降解的，从而经过一段时间以后，所述主链降解为生物相容的降解产物。所述聚合物主链优选在体内可再吸收。本发明所述的生物可降解聚合物也可从分子结构的角度进行定义。因此，本发明还提供一种生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物包含多个通式(I)的部分作为其聚合物主链的一部分
A-X-R-Y-B Z
D ⑴其中A和B可相同或者不同，表示所述聚合物主链的其余部分(remainder)，并且(i) 包含一个或多个如式(I)中所示的-X-R(ZD)-Y-部分；(ii)各自由通过生物可降解部分偶联的单体单元形成；X和Y各自独立地为生物可降解部分；R表示直链或支链的、任选被取代的烃；Z为间隔部分；并且D为可释放的生物活性部分；其中所述生物活性部分(D)能够以等于或高于所述聚合物主链生物降解速率的速率释放。所述生物可降解聚合物的各个-X-R(ZD)Y-部分可相同或不同。在所述生物可降解聚合物给定的-X-R(ZD)-Y-部分中，各个X、Y、R、Z和D可相同或不同。为避免任何质疑，“通式(I)所述部分”意在表示
权利要求
1.一种生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物包含多个可释放的生物活性部分， 所述可释放的生物活性部分悬垂于且共价键合于所述生物可降解聚合物的主链，其中，所述生物可降解聚合物的主链由单体单元形成，所述单体单元各自通过生物可降解部分偶联；并且其中，所述生物活性部分能够以等于或高于所述聚合物主链生物降解速率的速率释放。
2.如权利要求1所述的生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物具有通式(I)
3.如权利要求2所述的生物可降解聚合物，其中，各个-X-R(ZD)-Y-部分中的X和Y各自独立地为酯部分或氨基甲酸酯部分。
4.如权利要求1-3中的任一项所述的生物可降解聚合物，相对于聚合后的二醇残基的总摩尔数，所述的生物可降解聚合物包含少于25m0l%的来源于C2_1(l 二醇的聚合后残基。
5.如权利要求1-3中的任一项所述的生物可降解聚合物，相对于聚合形成所述聚合物的单体的总摩尔数，所述的生物可降解聚合物包含至少30mol %的可释放的生物活性试剂 ⑶。
6.如权利要求1或2所述的生物可降解聚合物，其中，形成所述聚合物主链的单体单元与生物可降解部分偶联，所述生物可降解部分选自酰胺、氨基甲酸酯、酯、酸酐和脲。
7.如权利要求2所述的生物可降解聚合物，其中，D通过酯、酰胺、硫醇、酸酐、酰亚胺、 碳酸酯、过氧化物、过氧化酯、磷酸酯、硫酯、硫酸酯、氨基甲酸酯、偶氮或硼酸酯的部分经由 Z偶联至R。
8.如权利要求7所述的生物可降解聚合物，其中，D通过酯、酰亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯或磷酸酯的部分经由Z偶联至R。
9.如权利要求2、7和8中的任一项所述的生物可降解聚合物，其中，Z选自-ο- ；-C(O)-；以及任选被取代的^OC(O)-CV18亚烷基-C(O)- ^C(O)O-C1i亚烷基-C(O)-；-NRaC (O)-Ch8 亚烷基-C(O)-；-C (O)O-Ch8 亚烷基 _0_ ；-O-Cw8 亚烷基-0-;-O-Ch8 亚烷基-NRa-；-OC (O)-CH8 亚烷基-NRa-；-C (0)-CH8 亚烷基-NRa- ；-OC (O)-Ch8 亚烷基-O- ；-C (O)-CV18 亚烷基 _0_ ；以及-C(O)NRa-C1^18 亚烷基-NRa-；其中Ra选自氢、C1^18烷基、CV18烯基、Ch8炔基、C6_18芳基、C3_18碳环基、C3_18杂芳基、C3_18杂环基以及C7_18芳基烷基。
10.如权利要求2和7-9中的任一项所述的生物可降解聚合物，其中，R为具有1-12个碳原子的、直链或支链的、任选被取代的烃。
11.如在先权利要求中的任一项所述的生物可降解聚合物，其中，所述生物活性部分 (D)选自5-α-还原酶抑制剂、杀阿米巴药、氨基水杨酸盐/酯、麻醉药(全身麻醉和局部麻醉)、镇痛药、血管紧张素抑制剂、减食欲药、抗酸剂、抗血管生成剂、抗心绞痛剂、抗心律失常剂、抗关节炎剂、抗生素、抗细菌剂、抗体、抗凝血药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗癫痫剂、抗真菌药、驱虫药、抗组胺药、抗高血压药、抗高血脂剂、抗感染药、抗炎药、止吐药、抗疟药、抗代谢药、抗偏头痛药、抗有丝分裂药、抗寄生虫剂、抗帕金森剂、抗精神病药、抗原虫药、止咳药、抗溃疡剂、抗病毒药、抗焦虑药、支气管扩张剂、解充血药和祛痰药、癌症治疗药和相关药齐IJ、心血管药剂、中枢神经系统药剂、苯二氮革类、β -肾上腺素能阻断剂、双膦酸盐/酯、 钙通道阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、香豆素类和茚满二酮类、cox-2抑制剂、避孕药、细胞毒素、利尿药、糖尿病治疗药、生长激素、致育药剂、补血药、葡萄糖改性剂、 生长促进剂、Η2拮抗剂、肝素和肝素拮抗剂、激素替代治疗药、止血药、免疫抑制药、免疫刺激药、变力剂、干扰素、激素及其类似物、壮阳剂、激酶抑制剂、轻泻药、白三烯调节剂、大环内酯、肥大细胞稳定剂、肌肉松弛药/肌肉刺激药、散瞳药、神经肌肉阻断剂、肥胖治疗剂、 眼科药剂、骨质疏松症药物、疼痛治疗剂、肽和多肽、外周血管扩张剂、血小板抑制剂/血小板刺激剂、催乳激素抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白治疗剂、质子泵抑制剂、放射性药物、呼吸系统药物、镇静药、杀精子药、类固醇、戒烟剂、他汀类、刺激药和安定药、磺胺类、甲状腺药物、尿路酸化剂/尿路碱化剂以及血管扩张剂。
12.如在先权利要求中的任一项所述的生物可降解聚合物，其中，所述生物活性部分 (D)选自阿拉曲沙星、巴洛沙星、环丙沙星、克林沙星、达氟沙星、delafloxacin、右氧氟沙星、二氟沙星、依诺沙星、恩氟沙星、加雷沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、 洛美沙星、马波沙星、莫西沙星、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、奥比沙星、培氟沙星、西他沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、托磺沙星、曲伐沙星、丙戊酸、苯佐卡因和普鲁卡因。
13.如在先权利要求中的任一项所述的生物可降解聚合物，其中，所述生物活性部分 (D)选自于右氧氟沙星、左氧氟沙星、苯佐卡因和普鲁卡因。
14.如在先权利要求中的任一项所述的生物可降解聚合物，其中所述生物活性部分 (D)能够以高于所述聚合物主链生物降解速率的速率释放。
15.如权利要求2所述的生物可降解聚合物，其中，相比于将形成所述聚合物主链的单体单元偶联的生物可降解部分，D通过更易受到水解切断作用的生物可降解部分经由Z偶联至R。
16.如权利要求15所述的生物可降解聚合物，其中，以易于受到水解切断作用的递减次序排列，所述生物可降解部分选自酸酐部分>酯部分>氨基甲酸酯>酰胺。
17.将生物活性部分输送至受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给予权利要求 1-16中的任一项所述的生物可降解聚合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述生物可降解聚合物的给予方式选自植入方式、口服方式、胃肠外方式、吸入方式、口腔方式、肺部方式、耳部方式、眼部方式、鼻腔方式、局部方式、直肠方式、阴道方式及上述方式的组合。
19.持续的生物活性部分输送系统，所述系统包含权利要求1-16中的任一项所述的生物可降解聚合物。
20.权利要求1-16中的任一项所述的生物可降解聚合物的制备方法，所述方法包括将式(II)的单体-生物活性部分缀合物与至少一种包含相容的化学官能团的单体进行聚合的步骤
21.如权利要求20所述的方法，其中，X'和Y'各自独立地选自羟基、胺、羧酸、异氰酸酯和酰卤。
22.如权利要求20所述的方法，其中，X'和Y'均为羟基，并且单体-生物活性试剂缀合物与选自多异氰酸酯、多元酸及其组合的单体进行聚合。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述多异氰酸酯选自间苯二异氰酸酯、对苯二异氰酸酯、2，4_甲苯二异氰酸酯、2，6_甲苯二异氰酸酯、1，6_六亚甲基二异氰酸酯、1，4_六亚甲基二异氰酸酯、1，3_环己烷二异氰酸酯、1，4_环己烷二异氰酸酯、六氢甲苯二异氰酸酯及其异构体、异氟尔酮二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、1，5_萘二异氰酸酯、4， 4' -二苯基甲烷二异氰酸酯、2，4' -二苯基甲烷二异氰酸酯、4，4'-联苯二异氰酸酯、3， 3' -二甲氧基_4，4'-联苯二异氰酸酯、3，3' -二甲基二苯基丙烷-4，4' -二异氰酸酯、 2，4，6_甲苯三异氰酸酯以及4，4' -二甲基二苯基甲烷-2，2' ,5,5'-四异氰酸酯。
24.如权利要求22所述的方法，其中，所述的多元酸选自草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、十二碳烷二酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、十二碳烷基琥珀酸、萘-2，6- 二羧酸、萘_2，7- 二羧酸、环己烷二羧酸、衣康酸、丙二酸以及甲基延胡索酸。
25.如权利要求20所述的方法，其中，选择所述的单体-生物活性部分缀合物，从而使得所述生物活性部分(D)能够以高于所形成聚合物主链的生物降解速率的速率释放。
26.如权利要求20所述的方法，其中，相比于通过X'和Y'与包含相容的化学官能团的单体发生反应而形成的生物可降解部分，D通过更易于受到水解切断作用的生物可降解部分经由Z偶联至R。
27.如权利要求沈所述的方法，其中，以易于受到水解切断作用的递减次序排列，所述生物可降解部分选自酸酐部分>酯部分>氨基甲酸酯>酰胺。
28.包含权利要求1-16中的任一项所述的生物可降解聚合物的缝合线、牙科装置、矫形固定装置、透皮贴剂、结扎夹、血管植入物、眼部植入物、管腔架、装置的涂层或组织工程支架。
29.适用于制备生物可降解聚合物的单体-生物活性部分缀合物，所述单体-生物活性部分缀合物具有通式(II)的结构
30.如权利要求四所述的单体-生物活性部分缀合物，其中，X'和Y'各自独立地选自羟基、胺、羧酸、异氰酸酯和酰卤。
31.如权利要求四或30所述的单体-生物活性试剂缀合物，其中，D通过酯、酰亚胺、 碳酸酯、氨基甲酸酯或磷酸酯的部分经由Z偶联至R。
32.如权利要求四、30或31所述的单体-生物活性部分缀合物，其中，所述生物活性试剂(D)选自阿拉曲沙星、巴洛沙星、环丙沙星、克林沙星、达氟沙星、delafloxacin、右氧氟沙星、二氟沙星、依诺沙星、恩氟沙星、加雷沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、马波沙星、莫西沙星、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、奥比沙星、培氟沙星、 西他沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、托磺沙星、曲伐沙星、丙戊酸、苯佐卡因和普鲁卡因。
全文摘要
本发明涉及一种生物可降解聚合物，该生物可降解聚合物包含多个可释放的生物活性部分，所述可释放的生物活性部分悬垂于且共价键合于所述生物可降解聚合物的主链，其中，所述生物可降解聚合物主链由单体单元形成，所述单体单元各自通过生物可降解部分偶联；并且其中，所述生物活性部分能够以等于或高于所述聚合物主链的生物降解速率的速率释放。
文档编号C08G63/02GK102245214SQ200980149813
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月9日 优先权日2008年10月10日
发明者弗洛里安·汉斯·马克西米利安·格拉契, 拉塞尔·约翰·泰特, 朱斯蒂娜·利·杰弗里, 迈克尔·沙恩·奥谢, 韩·查·泰恩 申请人:仿生耳研究所