新型激酶抑制剂的制备及应用的制作方法

技术特征：

1.一种如式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

式中，

R₁和R₂各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基、C(O)OR₈、CONR₉R₁₀、C(O)R₁₁、取代或未取代的5～8元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基、取代或未取代的3～12元饱和或不饱和杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；

此外，R₁和R₂可与相邻的N原子连接构成环状结构，所述的环状结构包括取代或未取代的3～12元饱和或不饱和的杂环或桥环或螺环；其中，所述的杂环是指环结构中除了包含连接母核的氮原子之外，还包含0-3个选自下组的杂原子：N、O或S；

R₃选自：取代或未取代的C1-C8烷基、CN、C(O)OR₁₂、CONR₁₃R₁₄、C(O)R₁₅、取代或未取代的5～8元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基、取代或未取代的3～12元饱和或不饱和的杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；

R₄和R₅各自独立地选自：H或C1-C4烷基；

X为CR₁₆或N；

A、B和Z各自独立地选自：N或CR₁₆；

R₁₆为H、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；

L为选自下组的基团：无、C(O)、CONR₁₇或S(O)₂；

Y为：H、R₁₈、NR₁₉R₂₀、OH、或Y为选自下组基团的一部分：

其中，

R₆为无、H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6磺酰基、取代或未取代的C1-C6亚烷基羟基、CONR₂₂R₂₃或C(O)R₂₄；

R₇可以是0～3个取代基且R₇为取代或未取代的C1-C8烷基、氧或卤素，或2个或更多R₇形成桥环烷基；W为CR₂₁、N或O(当W为O时，R₆是不存在的)；

Ya为CR₂₁或N；R₂₁为H或卤素；

R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₂、R₂₃和R₂₄各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C1-C6亚烷基-胺基、取代或未取代的C1-C6亚烷基-羟基、取代或未取代的5～8元芳基、或取代或未取代的5～8元杂芳基；取代或未取代的3～12元饱和杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子：N、O或S，所述的杂环包含至少一个选自下组的杂原子：N、O或S；

n和t分别为0，1或2；

上述的任一“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、OH、NH₂、CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的3～12元饱和杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S，所述的杂环包含1～3个选自下组的杂原子：N、O或S。

2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述式I化合物为如下所示的化合物：

3.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

a)在惰性溶剂中，式I-6化合物和式I-7化合物反应，形成式I化合物，其中各基团的定义如权利要求1中所述。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自下组：甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、二氧六环、THF、DMF、DMSO、NMP，或其组合。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法具有以下一个或多个特征：

所述反应在钯催化剂存在下进行，且所述的钯催化剂选自下组：Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃、Pd(dba)₂、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(dppe)Cl₂、Pd(dppf)Cl₂、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂，或其组合；

所述反应在配体存在下进行，所述的配体为单齿膦配体或双齿膦配体，且所述的配体选自下组：三苯基膦、三甲苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、X-Phos、S-Phos、联萘二苯基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1，2-二(二苯基膦基)乙烷、Xant-Phos，或其组合；和/或

所述反应在碱存在下进行，且所述的碱选自下组：Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺，或其组合。

6.如权利要求1所述的式I化合物的用途，其特征在于，用于：

(a)制备治疗与CDK激酶活性或表达量相关的疾病的药物；

(b)制备CDK激酶靶向抑制剂；

(c)体外非治疗性地抑制CDK激酶的活性；

(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或

(e)治疗与CDK激酶活性或表达量相关的疾病。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述CDK激酶选自下组：CDK4、CDK6，或其组合；和/或

所述的肿瘤细胞为白血病细胞株，较佳地为髓源白血病细胞株，更佳地为急性髓源白血病细胞株KG1细胞。

8.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：(i)有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。

9.一种抑制CDK激酶活性的方法，其特征在于，包括步骤：对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，或对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求8所述的药物组合物。

10.一种体外抑制肿瘤细胞的方法，其特征在于，所述方法包括：对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求1所述的式I化合物，或如权利要求8所述的药物组合物。