本发明涉及苯并[B]噻吩化合物的纯化方法，具体为Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法。
背景技术：
Brexpiprazole用于治疗精神分裂症、抑郁症等疾病，它是大冢制药公司研发的首个多巴胺、部分 5-HT1A 受体激动剂以及 5-HT2A 受体拮抗剂化合物，是一种很有临床意义的多靶点抗精神疾病药物。在精神分裂症方面，Brexpiprazole的药效与阿立哌唑相当，但在改善阴性症状及认知功能和抑郁症方面更有优越性。Brexpiprazole具有独特的药理学靶向性，相对于传统的典型抗精神疾病药物和非典型抗精神疾病药物，其具有更广泛的治疗范围和更少的副作用，并且耐受性和安全性优异。Brexpiprazole的化学名称为：7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，化学结构如下：
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专利CN101155804 B公开了用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩。在参考例30中，通过在回流下加热包含14.4g的4-溴苯并[b] 噻吩、29.8g的哌嗪酐、9.3g叔丁氧基钠、0.65g的(R)-(+)-2,2’- 双( 二苯膦基)-1,1’- 二萘（BINAP）、0.63g 的二钯三( 二亚苄基丙酮) 和250ml 甲苯的混合物来制备1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪，后经乙酸乙酯萃取，水洗，通过硅胶柱层析等步骤进行后处理，再与浓盐酸制得1- 苯并[b] 噻吩-4- 基- 哌嗪盐酸化物（步骤Ⅰ）。实施例1公开了1- 苯并[b] 噻吩-4- 基- 哌嗪盐酸化物与7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮制得brexpiprazole的方法（步骤Ⅱ）。
上述步骤Ⅰ的反应产生相对大量的难以分离的副产物，虽然采用柱色谱纯化来增加1- 苯并[b] 噻吩-4- 基- 哌嗪盐酸化物的纯度，但是即使通过柱色谱纯化也难于完全除去副产物，而1- 苯并[b] 噻吩-4- 基- 哌嗪盐酸化物中含有的副产物不可避免地在后续步骤Ⅱ中降低了Brexpiprazole的纯度。专利CN103717587中描述的方法也需要通过柱色谱纯化来获得高纯度的Brexpiprazole，然而，柱色谱纯化由于其操作繁琐，成本高，并不适合应用于工业大生产。
技术实现要素：
本发明提供一种Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法，Brexpiprazole盐酸盐粗品在正溶剂与反溶剂的作用下重结晶得到高纯度的Brexpiprazole盐酸盐，该方法能有效的除去Brexpiprazole制备过程中引入的难以分离的副产物。纯化后的Brexpiprazole盐酸盐可以直接解盐得到高纯度的Brexpiprazole，有效控制杂质的含量，所得brexpiprazole可直接用于药物制剂的制备，无须进一步纯化。因此，本发明还提供一种纯化Brexpiprazole的方法，将Brexpiprazole粗品制备得到Brexpiprazole盐酸盐粗品，再通过正溶剂与反溶剂的作用重结晶得到高纯度Brexpiprazole盐酸盐，直接解盐得到高纯度Brexpiprazole。上述Brexpiprazole的纯化路线能够有效解决目前Brexpiprazole制备过程中副产物难以分离的问题，并且该纯化路线中不需要柱色谱进行纯化，常规的溶剂和设备就能满足纯化要求，具有较好的纯化效果，适合工业化大规模生产。
本发明提供一种Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法，Brexpiprazole盐酸盐粗品在正溶剂和反溶剂的作用下重结晶，得到高纯度的Brexpiprazole盐酸盐。
上述Brexpiprazole盐酸盐纯化的具体步骤为：
（1）将Brexpiprazole盐酸盐粗品和活性炭加入正溶剂中，搅拌，过滤；
（2）向步骤（1）得到的滤液中加入反溶剂，搅拌，析晶，过滤，干燥，得高纯度Brexpiprazole盐酸盐。
本发明将Brexpiprazole盐酸盐粗品和活性炭先加入正溶剂中，Brexpiprazole盐酸盐粗品溶于正溶剂，搅拌过滤后，向得到滤液中加入反溶剂，当反溶剂与Brexpiprazole盐酸盐溶液混合时，反溶剂会使Brexpiprazole盐酸盐在溶液中的溶解度大大降低，短时间达到过饱和度，促使Brexpiprazole盐酸盐析出，而杂质仍保留在溶剂中，使Brexpiprazole盐酸盐与杂质能够有效分离。其中对正溶剂和反溶剂进行研究，选择正溶剂为二甲基亚砜或二甲基甲酰胺保证Brexpiprazole盐酸盐粗品能较好的溶解。反溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、四氢呋喃、丙酮时，能够使Brexpiprazole盐酸盐较好的析出，杂质保留在溶剂中，很好的将杂质分离，控制单杂的含量降到最低。
对正溶剂与反溶剂的用量进行研究，当正溶剂与反溶剂的体积比为1：0.3-3时，Brexpiprazole盐酸盐具有更好的纯化效果。
上述Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法中，步骤（1）中Brexpiprazole盐酸盐粗品与活性炭质量比为1:0.05-0.15。
上述Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法中，步骤（1）中搅拌温度为40-80℃；步骤（2）中加入反溶剂的温度为40-80℃，析晶温度为0-30℃。
本发明还提供一种Brexpiprazole的纯化工艺，利用对Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法对Brexpiprazole进行纯化，得到高纯度的Brexpiprazole，包括以下具体步骤：
（1）将Brexpiprazole粗品溶解于溶剂A中，加入盐酸，回流加热，冷却析晶，得Brexpiprazole盐酸盐粗品；
（2）将Brexpiprazole盐酸盐粗品在正溶剂和反溶剂的作用下重结晶，得高纯度Brexpiprazole盐酸盐；
（3）将高纯度Brexpiprazole盐酸盐溶于溶剂B中，加入碱的水溶液，搅拌，冷却，得到高纯度Brexpiprazole。
上述步骤（1）的溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种与甲酸或乙酸组成的混合溶剂；步骤（3）的溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种与水组成的混合溶剂；本领域已知的用碱除去HCl，包括常用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，步骤（3）中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
上述Brexpiprazole的纯化方法中，步骤（2）的具体步骤为：
（1）将Brexpiprazole盐酸盐粗品和活性炭加入正溶剂中，搅拌，过滤；
（2）向步骤（1）得到的滤液中加入反溶剂，搅拌，析晶，过滤，干燥，得高纯度Brexpiprazole盐酸盐。
具体实施方式
实施例1
向24g Brexpiprazole粗制品加入480ml乙醇和24ml乙酸，将混合物在回流下搅拌，以溶解所述粗制品。加入6.5g盐酸，冷却至10℃。再次加热回流，冷却至7℃。分离析出晶体，并用24ml乙醇洗涤。分离的晶体在60℃下干燥，得到25.3g Brexpiprazole盐酸盐，产率97.3%。
将20g Brexpiprazole盐酸盐、200ml二甲基亚砜和1g活性炭加入反应瓶，升温至约60℃，控温搅拌0.5小时，过滤，滤液转移至反应瓶中，再次升温至约60℃，加入200ml乙酸乙酯，控温搅拌0.5小时，降温至室温，析晶3小时，过滤，滤饼干燥，得17.8g高纯度Brexpiprazole盐酸盐，收率89%。
将15g Brexpiprazole盐酸盐、120ml乙醇和90ml水在反应瓶中混合。在回流下搅拌使Brexpiprazole盐酸盐溶解，向反应器中加入5.3ml 36%的氢氧化钠水溶液。在回流下搅拌0.5小时后，向其中加入30ml水并将混合物冷却至大约40℃。分离析出晶体并用370ml水洗涤。分离的晶体在80℃下干燥，得到11.3g Brexpiprazole，产率81.6%。
实施例2
向24g Brexpiprazole粗制品加入450ml甲醇和20ml乙酸，将混合物在回流下搅拌，以溶解所述粗制品。加入6.7g盐酸，冷却至10℃。再次加热回流，冷却至7℃。分离析出晶体，并用25ml甲醇洗涤。分离的晶体在60℃下干燥，得到25.0g Brexpiprazole盐酸盐，产率96.2%。
将20g Brexpiprazole盐酸盐、220ml二甲基亚砜和1.4g活性炭加入反应瓶，升温至约40℃，控温搅拌0.5小时，过滤，滤液转移至反应瓶中，再次升温至约60℃，加入66ml乙醇，控温搅拌0.5小时，降温至10℃，析晶3小时，过滤，滤饼干燥，得17.2g高纯度Brexpiprazole盐酸盐，收率86% 。
将15g Brexpiprazole盐酸盐、140ml甲醇和100ml水在反应瓶中混合。在回流下搅拌使Brexpiprazole盐酸盐溶解，向反应器中加入6.0ml 30%的氢氧化钠水溶液。在回流下搅拌0.5小时后，向其中加入30ml水并将混合物冷却至大约40℃。分离析出晶体并用350ml水洗涤。分离的晶体在80℃下干燥，得到11.1g Brexpiprazole，产率80.2%。
实施例3
向24g Brexpiprazole粗制品加入500ml四氢呋喃和25ml甲酸，将混合物在回流下搅拌，以溶解所述粗制品。加入6.5g盐酸，冷却至10℃。再次加热回流，冷却至7℃。分离析出晶体，并用25ml四氢呋喃洗涤。分离的晶体在60℃下干燥，得到24.8g Brexpiprazole盐酸盐，产率95.4%。
将20g Brexpiprazole盐酸盐、200ml二甲基甲酰胺和1.8g活性炭加入反应瓶，升温至约50℃，控温搅拌0.5小时，过滤，滤液转移至反应瓶中，再次升温至约80℃，加入250ml异丙醇，控温搅拌0.5小时，降温至20℃，析晶3小时，过滤，滤饼干燥，得16.6g高纯度Brexpiprazole盐酸盐，收率83% 。
将15g Brexpiprazole盐酸盐、110ml四氢呋喃和90ml水在反应瓶中混合。在回流下搅拌使Brexpiprazole盐酸盐溶解，向反应器中加入9.0ml 25%的氢氧化钾水溶液。在回流下搅拌0.5小时后，向其中加入30ml水并将混合物冷却至大约40℃。分离析出晶体并用350ml水洗涤。分离的晶体在80℃下干燥，得到11.0g Brexpiprazole，产率79.5%。
实施例4
向24g Brexpiprazole粗制品加入460ml异丙醇和26ml乙酸，将混合物在回流下搅拌，以溶解所述粗制品。加入6.5g盐酸，冷却至10℃。再次加热回流，冷却至7℃。分离析出晶体，并用20ml异丙醇洗涤。分离的晶体在60℃下干燥，得到25.2g Brexpiprazole盐酸盐，产率96.9%。
将20g Brexpiprazole盐酸盐、200ml二甲基亚砜和2g活性炭加入反应瓶，升温至约65℃，控温搅拌0.5小时，过滤，滤液转移至反应瓶中，再次升温至约40℃，加入400ml四氢呋喃，控温搅拌0.5小时，降温至0℃，析晶3小时，过滤，滤饼干燥，得17g高纯度Brexpiprazole盐酸盐，收率85% 。
将15g Brexpiprazole盐酸盐、110ml乙醇和80ml水在反应瓶中混合。在回流下搅拌使Brexpiprazole盐酸盐溶解，向反应器中加入28.5ml 15%的碳酸钠水溶液。在回流下搅拌0.5小时后，向其中加入30ml水并将混合物冷却至大约40℃。分离析出晶体并用380ml水洗涤。分离的晶体在80℃下干燥，得到11.1g Brexpiprazole，产率80.2%。
实施例5
向24g Brexpiprazole粗制品加入480ml乙醇和24ml甲酸，将混合物在回流下搅拌，以溶解所述粗制品。加入6.5g盐酸，冷却至10℃。再次加热回流，冷却至7℃。分离析出晶体，并用24ml乙醇洗涤。分离的晶体在60℃下干燥，得到25.0g Brexpiprazole盐酸盐，产率96.2%。
将20g Brexpiprazole盐酸盐、200ml二甲基甲酰胺和3g活性炭加入反应瓶，升温至约80℃，控温搅拌0.5小时，过滤，滤液转移至反应瓶中，再次升温至约50℃，加入600ml丙酮，控温搅拌0.5小时，降温至8℃，析晶3小时，过滤，滤饼干燥，得17.2g高纯度Brexpiprazole盐酸盐，收率86% 。
将15g Brexpiprazole盐酸盐、120ml异丙醇和80ml水在反应瓶中混合。在回流下搅拌使Brexpiprazole盐酸盐溶解，向反应器中加入13ml 30%的碳酸氢钾水溶液。在回流下搅拌0.5小时后，向其中加入30ml水并将混合物冷却至大约40℃。分离析出晶体并用370ml水洗涤。分离的晶体在80℃下干燥，得到11.2g Brexpiprazole，产率80.9%。
实施例6
向24g Brexpiprazole粗制品加入450ml四氢呋喃和26ml乙酸，将混合物在回流下搅拌，以溶解所述粗制品。加入6.5g盐酸，冷却至10℃。再次加热回流，冷却至7℃。分离析出晶体，并用30ml四氢呋喃洗涤。分离的晶体在60℃下干燥，得到25.1g Brexpiprazole盐酸盐，产率96.5%。
将20g Brexpiprazole盐酸盐、180ml二甲基亚砜和2.5g活性炭加入反应瓶，升温至约60℃，控温搅拌0.5小时，过滤，滤液转移至反应瓶中，再次升温至约60℃，加入480ml甲醇，控温搅拌0.5小时，降温至30℃，析晶3小时，过滤，滤饼干燥，得17.3g高纯度Brexpiprazole盐酸盐，收率86.5% 。
将15g Brexpiprazole盐酸盐、120ml乙醇和90ml水在反应瓶中混合。在回流下搅拌使Brexpiprazole盐酸盐溶解，向反应器中加入13.8ml 40%的碳酸钾水溶液。在回流下搅拌0.5小时后，向其中加入30ml水并将混合物冷却至大约40℃。分离析出晶体并用370ml水洗涤。分离的晶体在80℃下干燥，得到11.3g Brexpiprazole，产率81.6%。
对比实施例1
向24g Brexpiprazole粗制品加入480ml乙醇和24ml乙酸，将混合物在回流下搅拌，以溶解所述粗制品。加入6.5g盐酸，冷却至10℃。再次加热回流，冷却至7℃。分离析出晶体，并用24ml乙醇洗涤。分离的晶体在60℃下干燥，得到25.3g Brexpiprazole盐酸盐，产率97.3%。
将15g Brexpiprazole盐酸盐、120ml乙醇和90ml水在反应瓶中混合。在回流下搅拌使Brexpiprazole盐酸盐溶解。向其中加入1.5g活性炭和15ml水，在回流下进行活性碳处理。进行热过滤后，在回流下搅拌滤液的同时，向反应器中加入5.3ml 36%的氢氧化钠水溶液。在回流下搅拌0.5小时后，向其中加入30ml水并将混合物冷却至大约40℃。分离析出晶体并用370ml水洗涤。分离的晶体在80℃下干燥，得到10.66g Brexpiprazole，产率77.0%。
对上述实施例中所得高纯度Brexpiprazole盐酸盐以及最终得到的Brexpiprazole样品进行杂质含量的测定，具体数据如下：
由以上数据可知，本发明利用Brexpiprazole盐酸盐以及杂质的性质，在正、反溶剂的作用下，能够有效控制杂质的含量，得到的Brexpiprazole盐酸盐以及Brexpiprazole的最大单杂能控制在小于0.1%，符合中国药典对原料药的要求，可以直接用于药物制剂的制备。而对比实施例1中未进行Brexpiprazole盐酸盐的纯化，不能很好控制杂质的含量。