本发明属于医药技术领域，更具体的说涉及一种替匹嘧啶的制备方法。
背景技术：
盐酸替匹嘧啶(TPI)是氟苷嘧啶片的主要组分之一，而氟苷嘧啶片是日本大鹏药品工业株式会社开发的一种复方制剂，2014年03月该药已被日本PMDA批准用于标准方案治疗无效的不能切除的晚期或复发性结直肠癌。氟苷嘧啶片中的组分含有盐酸替匹嘧啶(TPI)，盐酸替匹嘧啶则能够抑制参与降解三氟胸苷的胸苷磷酸化酶，以维持三氟胸苷的有效血浓度。同时能够抑制三氟胸苷单独用药的不良反应，从而增强了用药安全性。盐酸替匹嘧啶的结构式如下所示。
目前，替匹嘧啶的主要合成方法(如EP1080726A1专利)为：以6-(氯甲基)尿嘧啶为起始原料，先与磺酰氯反应生成5-氯-6-氯甲基尿嘧啶，然后以乙醇钠为缚酸剂，在DMF中与2-亚胺基吡咯烷反应得到替匹嘧啶。化学方程式如下：
在上述合成方法中，反应液中杂质较多，精制比较困难，且产品的收率不高，收率大约在35％左右。
技术实现要素：
针对现有的工业生产上制备替匹嘧啶中存在的收率低，纯度差的问题，本发明提供了一种替匹嘧啶的制备方法。该方法以6-氯甲基尿嘧啶为起始原料，先经过氯代反应得到中间体A，然后在强碱存在下与α-吡咯烷酮进行缩合反应提高了反应的选择性，最后中间体B经氨解反应得到替匹嘧啶。该制备方法简单，反应条件温和，产品的纯度高，收率高，适宜工业化生产。
本发明的技术方案是：一种替匹嘧啶的制备方法，其特征是，
1)以6-氯甲基尿嘧啶为起始原料，与N-氯代丁二酰亚胺进行氯代反应得到5-氯-6-氯甲基尿嘧啶(中间体A)；
2)然后在强碱存在下，中间体A与α-吡咯烷酮进行缩合反应得到5-氯-6-(2-羰基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮(中间体B)；
3)中间体B与氨水发生氨解反应得到替匹嘧啶。
反应方程式如下所示。
优选的，步骤1)的反应溶剂为二甲基亚砜、乙腈、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺，更优选二甲基亚砜；
优选的，步骤1)6-氯甲基尿嘧啶与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:2.0～3.0。
优选的，步骤1)反应温度为50～70℃，反应时间为2～4h。
优选的，步骤2)反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃。
优选的，步骤2)所用的强碱为正丁基锂、氢化钠或者二异丙基胺基锂，更优选正丁基锂。
优选的，步骤2)中间体A、α-吡咯烷酮和强碱的摩尔比为1:1.4～1.6:1.4～1.6。
优选的，步骤2)反应温度为0～10℃，反应时间为2～4h。
优选的，步骤3)反应的溶剂为甲苯、四氢呋喃或者DMF，优选DMF。
优选的，步骤3)中间体B和浓氨水摩尔比为1:1.4～1.6。
优选的，步骤3)反应温度为80～90℃，反应时间为2～3h。
本发明的具体操作步骤如下：
1)将6-氯甲基尿嘧啶加入反应溶剂中，再加入N-氯代丁二酰亚胺，然后升温至50～70℃保温反应2～4h；反应完毕后，将反应液倒入到水中析出黄色固体，然后经抽滤、烘干得到中间体A；
2)将α-吡咯烷酮缓慢滴加到正丁基锂溶液中，控温0～5℃下反应，反应完全后滴加到中间体A的溶液中控温0～10℃进行反应2～4h；反应完成后经抽滤、加水打浆和烘干后得到中间体B；
3)将中间体B加入有机溶剂中，然后加入浓氨水在80～90℃下反应2～3h，反应完成后加水析出固体，经抽滤、烘干得到替匹嘧啶。
本发明的有益效果是：
1、本发明以N-氯代丁二酰亚胺为氯代试剂，避免了使用腐蚀性强，易分解的磺酰氯，降低了危险性。同时缩合反应中采用正丁基锂等强碱先与α-吡咯烷酮生成活性中间体然后再与中间体A进行反应，进一步提高了缩合反应的选择性，使缩合反应的收率90％左右；
2、该制备方法简单，反应条件温和，产品的纯度高(≥99.8％)，收率高(≥75％)，适宜工业化生产。
具体实施方式
实施例1
1)将6-氯甲基尿嘧啶10.0g溶于100ml二甲基亚砜中，室温下搅拌条件下加入17.0g氯代丁二酰亚胺，加毕升温至60℃，并进行保温反应4h。将反应的体系加入到400ml水中析出浅黄色固体，抽滤、烘干后得到11.0g中间体A，收率90.7％。
2)将正丁基锂正己烷溶液(2mol/L)33.6ml加入反应瓶中，加入50ml四氢呋喃，将α-吡咯烷酮5.9g缓慢滴加到反应瓶中，控制温度0-5℃反应，待反应完全后滴加到9.0g中间体A的50ml四氢呋喃溶液中，然后控温到5℃进行反应3h，反应结束后升温至室温，抽滤，固体物加水打浆水洗、抽滤、烘干后得到10.2g中间体B，收率90.2％。
3)称取中间体B7.0g，加入50ml DMF，加入2.6g浓氨水(浓度28％)，升温至85℃反应2h，反应结束降至室温，加入100ml水析出固体，抽滤、烘干后得到固体6.4g，收率91.8％；产品总收率为75.1％，产品的纯度为99.87％。
实施例2
1)将6-氯甲基尿嘧啶10.0g溶于100ml N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌条件下加入16.5g氯代丁二酰亚胺，加毕升温至60℃，并进行保温反应3h。将反应的体系加入到400ml水中析出浅黄色固体，抽滤、烘干后得到11.4g中间体A，收率94.0％。
2)将二异丙基胺基锂THF溶液(2.0mol/L)37.5ml加入反应瓶中，加入50ml甲醇，将α-吡咯烷酮6.6g缓慢滴加到反应瓶中，控制温度0-5℃反应，待反应完全后滴加到10g中间体A的甲醇溶液中，然后控温到0℃进行反应3h，反应结束后升温至室温，抽滤，加水打浆水洗、抽滤、烘干后得到11.3g中间体B，收率90.0％。
3)称取中间体B7.0g，加入50mlDMF，加入2.7g浓氨水(28％浓度)，升温至85℃反应3h，反应结束降至室温，加入100ml水析出固体，抽滤，烘干后得到固体6.5g，收率93.2％；产品纯度为99.89％，产品总收率为78.8％。
实施例3
1)将6-氯甲基尿嘧啶10.0g溶于100mlN,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌条件下加入16.8g氯代丁二酰亚胺，加毕升温至60℃，并进行保温反应4h。将反应的体系加入到400ml水中析出浅黄色固体，抽滤、烘干后得到11.2g中间体A，收率92.3％。
2)将正丁基锂正己烷溶液(2mol/L)38.2ml加入反应瓶中，加入50ml甲醇，将α-吡咯烷酮6.5g缓慢滴加到反应瓶中，控制温度0-5℃反应，待反应完全后滴加到10g中间体A的甲醇溶液中，然后控温到0℃进行反应2h，反应结束后升温至室温，抽滤，加水打浆水洗、抽滤、烘干后得到11.2g中间体B，收率89.2％。
3)称取中间体B7.0g，加入50ml DMF，加入2.6g浓氨水(浓度28％)，升温至85℃反应3h，反应结束降至室温，加入100ml水析出固体，抽滤，烘干后得到固体6.6g，收率94.6％；产品纯度为99.92％，产品总收率为77.8％。
对比例(参照EP1080726A1专利)
1)室温条件下将12ml磺酰氯缓慢滴加乙酸(50mL)的6-氯甲基尿嘧啶(16.3g)的悬浊液中，在室温下搅拌3h，将反应液加入冰水中(50ml)，搅拌、析晶、抽滤得到固体5-氯-6-氯甲基尿嘧啶(18.2g)，收率为92％；
2)5-氯-6-氯甲基尿嘧啶(5.0g)、2-亚胺基吡咯烷(6.14g)、乙醇钠(5.24g)加入到50ml DMF溶液中，室温条件下搅拌14h，过滤，将固体加入30ml水中，用乙酸进行中和后进行洗涤，抽滤。过滤得到的固体通过1N的盐酸溶解之后加入活性炭、抽滤。滤液减压得到固体2.68g，收率为38.2％；总收率为35.1％；纯度为98.7％。