本发明涉及一类药物的合成方法，特别涉及一种吡唑并嘧啶类化合物的合成方法。
背景技术：
吡唑并嘧啶类化合物具有多种用途，可用于多种医疗用途，包括用作激酶抑制剂，用于治疗癌症、代谢疾病如糖尿病等；也有用于农业上植物抗病激活剂方面的应用。因此，吡唑并嘧啶类化合物具有良好的医药和农药用途，对其合成方法进行研究十分有必要。
专利wo2004/009602a1公开了一类具有式1结构的化合物，能够抑制多种激酶，包括gsk3、tie2-e、tie2-fp，可用于治疗癌症、代谢类疾病等。中国专利cn104016985a设计合成了一类具有式2结构的化合物，可通过诱导植物产生抗病性来抑制病原体，非直接杀伤或抑制病原体，具有持久性、广谱性和安全性等优点。
其中专利wo2004/009602a1公开了其合成方法如下：
专利cn104016985a公开了如下合成方法：
本申请发明人对现有技术公开的合成工艺进行了研究，提出了一种更适合工业生产的合成工艺，能够有效提高吡唑并嘧啶化合物合成的总收率和纯度。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题在于提供一种吡唑并嘧啶类化合物的合成方法，该方法具有操作简便、反应条件温和、收率和纯度高、生产成本低等优点，适合工业化规模生产。
本申请发明人根据现有专利cn104016985a报道的合成方法，对其中的中间步骤氯代反应和肼解反应进行了研究，发现在氯代反应中加入dmf进行催化，不但有效减少了反应时间，还出乎意料的提高了产物的纯度。更重要的是，发明人根据上述文献报道进行合成，虽然在肼解反应中，收率能达到近80％，但其纯度为90％左右，发明人对该反应进行研究，发现通过在反应中加入ki或nai，能够显著提高产物的收率和纯度，收率达到了90％以上，同时纯度最高可达98％以上，因此，本发明的合成工艺有利于此类化合物的工业化生产。
为实现上述目的，本发明提供如下技术解决方案：
本申请提供一种式a所示的吡唑并嘧啶类化合物的合成方法，包括如下步骤：
1)化合物4与甲酰胺反应合成化合物3；
2)将化合物3加入到氯代试剂中，并加入催化量dmf，进行氯代反应得到化合物2；
3)将化合物2溶解在有机溶剂中，加入碘化盐，然后加入水合肼，反应得到化合物1；
4)化合物1溶解在低级醇中，加入取代的苯甲醛，加入乙酸催化，回流反应得到式a化合物；
所述制备方法的反应式如下：
其中，r为c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤素，硝基，卤素取代的c1-6烷基，卤素取代的c1-6烷氧基，并且r可以在苯环上多个位置以相同或不同的取代基同时取代；r1为c1-6烷基、c3-6环烷基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的c5-10杂芳基，所述取代指被c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素取代；r2为c1-6烷基。
进一步地，作为优先的方案，其中步骤2)所述氯代试剂选自socl2、pocl3。
进一步地，在一个实施方案中，步骤2)所述氯代试剂优选为socl2。
作为发明的一个优选方案，其中步骤3)所述碘化盐选自ki或nai。
进一步地，在一个实施方案中，其中步骤3)所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈，最优选异丙醇。
进一步地，在一个实施方案中，优选r1为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基，苯基，卤素或c1-6烷基取代的苯基；更优选为甲基。
进一步地，在一个实施方案中，r2为甲基、乙基。
作为发明优选的方案，步骤3)的操作如下，将化合物2加入到有机溶剂中，加入碘化盐后，搅拌加热至40-60℃，然后缓慢滴加水合肼，滴毕，回流反应。
在发明的一个实施方案中，所述水合肼优选40％-80％的水合肼，最优选80％的水合肼。
进一步地，步骤4)中的低级醇选自甲醇、乙醇，异丙醇。
本发明的有益效果：
1)在步骤2)的氯代反应中加入dmf进行催化，一方面减少反应时间，另一方面提高的反应的收率和纯度；
2)在步骤3)的肼解反应中加入ki或nai，极大提高了中间体的反应收率和纯度，使得该类化合物的制备更容易实现大规模生产，同时降低生产成本。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，发明人列举如下实施例，但本发明的保护范围不限于此：
实施例14-苯亚甲基肼基-1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶的合成
1)1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶-4-酮的合成
将5-氨基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯(4g，23.7mmol)加入到30ml甲酰胺中，加热至180℃搅拌反应5h，冷却至室温，加入30ml水，过滤，滤饼用乙醇(2×16ml)洗涤，得1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶-4-酮3.3g，收率93％，hplc：97.35％。
2)4-氯-1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶的合成
将步骤1)合成的1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶-4-酮(2g，13.3mmol)加入到20ml干燥的二氯亚砜，并向反应体系中加入1mldmf后，加热回流反应2h，冷却至室温，减压蒸去溶剂，将残余物加入冰水中，饱和碳酸氢钠调节ph至7，乙酸乙酯(2×50ml)萃取，有机相经饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸干溶剂，得淡黄色固体1.91g，产率85％，hplc:96.69％。
对比例a：按步骤2)的合成方法合成4-氯-1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶，但未加入dmf，需反应5h，收率为79.8％，hplc:90.12％。
3)4-肼基-1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶的合成
将4-氯-1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶(4g，23.8mmol)加入至40ml异丙醇中，加入5gnai，搅拌加热至50℃，缓慢滴加20ml80％的水合肼，然后加热至回流反应2h，冷却至室温，析出白色固体，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得到白色固体3.65g，产率93.5％，hplc:97.86％，esi：164.1。
用甲醇替换异丙醇，产率为92.56％，hplc:98.01％；用乙醇替换异丙醇，产率为91.37％，hplc:97.51％；用乙腈替换异丙醇，产率为90.21％，hplc:94.71％；
对比例b：按上述步骤3)的方法合成4-肼基-1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶，但未加入nai；需反应5h，反应才能完全，产率79.8％，hplc:90.35％。
4)4-苯亚甲基肼基-1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶(a-1)的合成
4-肼基-1-甲基-1-氢-吡唑[3,4-d]并嘧啶2.0g溶于20ml的无水乙醇，滴加5ml乙酸，加热搅拌至原料完全溶解，然后加入苯甲醛2.8g，加热回流反应2h，反应毕，冷却至室温，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，无水乙醇重结晶得到白色固体2.74g，产率89％，熔点239.2-240.1℃。
实施例24-苯亚甲基肼基-1-苯基-吡唑[3,4-d]并嘧啶的合成
1)1-苯基-吡唑[3,4-d]并嘧啶-4-酮的合成
将5-氨基-1-苯基吡唑-4-甲酸乙酯(2.31g)加入到20ml甲酰胺中，加热至180℃搅拌反应4h，冷却至室温，加入30ml水，过滤，滤饼用乙醇(2×10ml)洗涤，得1-苯基-吡唑[3,4-d]并嘧啶-4-酮1.93g，收率91％，hplc：98.08％。
2)4-氯-1-苯基-吡唑[3,4-d]并嘧啶的合成
将步骤1)合成的1-苯基-吡唑[3,4-d]并嘧啶-4-酮(1.20g)加入到15ml干燥的二氯亚砜，并向反应体系中加入1mldmf后，加热回流反应1.5h，冷却至室温，减压蒸去溶剂，将残余物加入冰水中，饱和碳酸氢钠调节ph至7，乙酸乙酯(2×50ml)萃取，有机相经饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸干溶剂，得淡黄色固体1.12g，产率86.02％，hplc:95.08％。
对比例c：按步骤2)的合成方法合成4-氯-1-苯基-吡唑[3,4-d]并嘧啶，但未加入dmf，需反应4h，收率为78.6％，hplc:91.21％。
3)4-肼基-1-苯基-吡唑[3,4-d]并嘧啶的合成
将步骤2)制备得到的4-氯-1-苯基-吡唑[3,4-d]并嘧啶(1g)加入至10ml异丙醇中，加入1gki，搅拌加热至50℃，缓慢滴加5ml80％的水合肼，然后加热至回流反应3h，冷却至室温，析出白色固体，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得到白色固体0.92g，产率94％，hplc:97.86％，esi：226.1。
对比例d：按上述步骤3)的方法合成4-肼基-1-苯基-吡唑[3,4-d]并嘧啶，但未加入ki；需反应6h，反应才能完全，产率80.16％，hplc:91.23％。
4)4-对氟苯亚甲基肼基-1-苯基-吡唑[3,4-d]并嘧啶(a-2)的合成
4-肼基-1-苯基-1-氢-吡唑[3,4-d]并嘧啶4.2g溶于30ml的无水乙醇，滴加10ml乙酸，加热搅拌至原料完全溶解，然后加入对氟苯甲醛5.6g，加热回流反应3h，反应毕，冷却至室温，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，无水乙醇重结晶得到白色固体5.4g，产率87％。
本发明的实施例是其较佳的实施方式，但并不限于此。根据本发明的精神，做出不同的变化，但只要不脱离本发明的精神，都在本发明的保护范围之内。