定的方面，本文提供的是用于诱导细胞分化的方法，包括使表达KIT的 细胞与有效量的本文描述的抗体（或其抗原结合片段或其缀合物）接触。在一个特定的实 施方式中，所述细胞是干细胞。
[0084] 在某一个方面，本文提供的是制备免疫特异性结合于人KIT的D4区的抗体的方 法，包括培养本文描述的细胞或宿主细胞。在某一个方面，本文提供的是制备免疫特异性结 合于人KIT的D4区的抗体的方法，包括使用本文描述的细胞或宿主细胞表达所述抗体。在 一个特定的实施方式中，所述细胞是分离的细胞。在一个特定的实施方式中，所述方法还包 括纯化获自该细胞或宿主细胞的抗体的步骤。
[0085] 在一个方面，本文提供的是免疫特异性结合于人KIT的D4区的抗体或其抗原结合 片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：
[0086] (i)轻链可变区（"VL")，包含选自表10-12中所阐述之组的VL⑶RUVL⑶R2和 VL CDR3 ;和
[0087] (ii)重链可变区（"VH"），包含选自表13-15中所阐述之组的VH⑶RU VH⑶R2 和 VH CDR3。
[0088] 在某一个方面，本文描述的是抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结 合片段包含：
[0089] (i)VL，包含选自表20-23中所阐述之组的VL FR1、VL FR2、VL FR3,和VL FR4 ;和
[0090] (ii)VH，包含选自表 16-19 中所阐述之组的 Vh FR1、VH FR2、VH FR3 和 VH FR4。
[0091] 在一个特定的方面，本文描述的抗体或抗原结合片段包含具有氨基酸修饰的Fc 区。在某一个方面，本文描述的抗体或抗原结合片段包含作为IgGl同种型（isotype)或 IgG4同种型的Fc区。在一个方面，本文描述的抗体或抗原结合片段是人源化抗体。在一个 特定的方面，本文描述的抗体或其抗原结合片段是双特异性抗体。
[0092] 在某一个方面，本文描述的是与另一种药剂缀合的抗体或其抗原结合片段。
[0093] 在一个方面，本文提供的是包含本文描述的抗体或其抗原结合片段的组合物。
[0094] 在一个特定的方面，本文提供的是多核苷酸，其包含编码本文描述的抗体或其抗 原结合片段（例如，包含表10-15中所阐述的序列的抗体或其抗原结合片段）的VH链区、 VL链区或VL链区和VH链区两者的核苷酸序列。还提供的是包含本文描述的多核苷酸的载 体。在一个方面，所述载体是哺乳动物表达载体。
[0095] 在某一个方面，本文提供的是包含一种或多种本文描述的多核苷酸的载体的宿主 细胞。在一个方面，本文提供的是产生本文描述的抗体或其抗原结合片段（例如，包含表 10-15中所阐述的序列的抗体或其抗原结合片段）的细胞。
[0096] 在一个特定的方面，本文提供的是包含本文描述的抗体或其抗原结合片段（例 如，包含表10-15中所阐述的序列的抗体或其抗原结合片段）的试剂盒。
[0097] 在某一个方面，本文提供的是用于治疗或处理KIT相关紊乱的方法，包括向有其 需要的对象给予治疗有效量的本文描述的抗体或其抗原结合片段（例如，包含表10-15中 所阐述的序列的抗体或其抗原结合片段）。在一个实施方式中，所述KIT相关紊乱是癌症、 炎症性病症或纤维化。在一个特定的实施方式中，所述癌症是白血病、慢性髓细胞白血病、 肺癌、小细胞肺癌或胃肠道间质瘤。
[0098] 在一个特定的方面，本文描述的用于治疗或处理的KIT相关紊乱的方法还包括给 予第二种药剂。在一个特定的实施方式中，第二种药剂是化学治疗剂、酪氨酸激酶抑制剂、 组蛋白脱乙酰酶抑制剂、抗体、细胞因子、HSP90抑制剂、PGP抑制剂或蛋白体（proteosome) 抑制剂。
[0099] 在一个方面，本文提供的是用于诊断患有KIT相关紊乱的对象的方法，包括使获 自所述对象的细胞或样品与本文描述的抗体或其抗原结合片段（例如，包含表10-15中所 阐述的序列的抗体或其抗原结合片段）接触，及检测所述细胞或所述样品中的KIT的表达 水平。在某一个实施方式中，所述抗体与可检测分子缀合。
[0100] 在某一个方面，本文提供的是用于抑制表达KIT的细胞中的KIT活性的方法，包括 使所述细胞与有效量的本文描述的抗体或其抗原结合片段（例如，包含表10-15中所阐述 的序列的抗体或其抗原结合片段）接触。
[0101] 用于诱导或增强表达KIT的细胞中的细胞凋亡的方法，包括使所述细胞与有效量 的本文描述的抗体或其抗原结合片段（例如，包含表10-15中所阐述的序列的抗体或其抗 原结合片段）接触。
[0102] 制备免疫特异性结合于人KIT的D4区的抗体的方法，包括培养本文描述的细胞， 和/或使用本文描述的细胞表达所述抗体。
[0103] 4.附图简述
[0104] 图1描绘全长人KIT的氨基酸序列（SEQ ID NO: I) (GenBank?登记号AAC50969)。 第一个到第五个细胞外Ig样域（即，D1、D2、D3、D4和D5)被标出；" 描绘各域的氨基末 端残基，而"描绘各域的羧基末端残基。Dl域描绘于P34到R112处，D2域描绘于D113 到P206处，D3域描绘于A207到D309处，D4域描绘于K310到MlO (SEQ ID NO: 15)处，D4 和D5之间的铰链区位于V409到MlO处，和D5域描绘于T411-K509处。另外，D1/D2铰链 区位于D113到L117处；D2/D3铰链区位于P206到A210 ;和D3/D4铰链区位于D309到G311 处。D4/D5区包含K310到K509。跨膜域包含残基F525到Q545,和激酶域包含残基K589到 S933。
[0105] 图2描绘重组KIT D4/D5的氨基酸序列。人KIT氨基酸V308到H515(SEQ ID NO: 73)以粗体描绘。所描绘的多肽（SEQ ID NO: 14)含有⑴人KIT的氨基末端的前33 个氨基酸（即，Ml至E33)(包括信号肽，加下划线，非粗体），（ii)人KIT的D4/D5区（粗 体），和（iii)在羧基末端的5xHis标签（tag)(斜体）。
[0106] 图3A描绘HlVH域的氨基酸序列（SEQ ID NO: 2)和编码该氨基酸序列的DNA(SEQ 10勵:22)。构架区$1?1、卩1?2、卩1?3和卩1?4)和〇01?(〇01?1、0)1?2和〇01?3)被标出。氨基酸残 基的Kabat编号和数字编号两者均标出。
[0107] 图3B描绘H2VH域的氨基酸序列（SEQ ID N0:3)和编码该氨基酸序列的DNA(SEQ 10勵:23)。构架区$1?1、卩1?2、卩1?3和卩1?4)和〇01?(〇01?1、0)1?2和〇01?3)被标出。氨基酸残 基的Kabat编号和数字编号两者均标出。
[0108] 图3C描绘H3VH域的氨基酸序列（SEQ ID N0:4)和编码该氨基酸序列的DNA(SEQ 10勵:24)。构架区$1?1、？1?2、？1?3和？1?4)和〇)1?(〇)1?1、〇)1?2和〇)1?3)被标出。氨基酸残 基的Kabat编号和数字编号两者均标出。
[0109] 图3D描绘H4VH域的氨基酸序列（SEQ ID NO: 5)和编码该氨基酸序列的DNA(SEQ 10勵:25)。构架区$1?1、卩1?2、卩1?3和卩1?4)和〇01?(001?1、0)1?2和〇01?3)被标出。氨基酸残 基的Kabat编号和数字编号两者均标出。
[0110] 图3E描绘H5VH域的氨基酸序列（SEQ ID N0:6)和编码该氨基酸序列的DNA(SEQ 10勵:26)。构架区$1?1、卩1?2、卩1?3和卩1?4)和〇01?(001?1、0)1?2和〇01?3)被标出。氨基酸残 基的Kabat编号和数字编号两者均标出。
[0111] 图3F描绘LlVL域的氨基酸序列（SEQ ID NO: 7)和编码该氨基酸序列的DNA(SEQ 10勵:27)。构架区$1?1、卩1?2、卩1?3和卩1?4)和〇01?(〇01?1、0)1?2和〇01?3)被标出。氨基酸残 基的Kabat编号和数字编号两者均标出。
[0112] 图3G描绘K2VL域的氨基酸序列（SEQ ID N0:8)和编码该氨基酸序列的DNA(SEQ 10勵:28)。构架区$1?1、卩1?2、卩1?3和卩1?4)和〇01?(001?1、0)1?2和〇01?3)被标出。氨基酸残 基的Kabat编号和数字编号两者均标出。
[0113] 图3H描绘L3VL域的氨基酸序列（SEQ ID N0:9)和编码该氨基酸序列的DNA(SEQ 10勵:29)。构架区$1?1、卩1?2、卩1?3和卩1?4)和〇01?(001?1、0)1?2和〇01?3)被标出。氨基酸残 基的Kabat编号和数字编号两者均标出。
[0114] 图31描绘L4VL域的氨基酸序列（SEQ ID NO: 10)和编码该氨基酸序列的DNA (SEQ 10勵:30)。构架区$1?1、卩1?2、卩1?3和卩1?4)和〇01?(001?1、0)1?2和〇01?3)被标出。氨基酸残 基的Kabat编号和数字编号两者均标出。
[0115] 图4A描绘VH域的共有序列。XH1_H8表示可为任何氨基酸的氨基酸。
[0116] 图4B描绘VL域的共有序列。XK1_K6表示可为任何氨基酸的氨基酸。
[0117] 图5描绘抗体Huml7、Hum8、Hum4和HumlO,以及抗体37Μ的嵌合体（chimera)("嵌 合体"）与人KIT的D4/D5区的重组多肽的结合活性，如通过固相ELISA所测定。各抗体的 EC5tl值被标出。
[0118] 图6描绘通过流式细胞术（flow cytomery)进行的结合测定结果的曲线图，其中 用重组表达野生型人KIT的CHO细胞表征抗体Huml7、Hum8、Hum4和HumlO与抗体37M的嵌 合体（"嵌合体"）相比的KIT结合活性。各抗体的EC5tl值被标出。
[0119] 图7描绘通过ELISA进行的KIT磷酸化抑制测定结果的曲线图，其中用重组表达 野生型KIT的CHO细胞表征抗体Huml7、Hum8、Hum4和HumlO与抗体37M嵌合体（"嵌合 体"）相比的磷酸化阻断活性。各抗体的IC 5tl值被标出。
[0120] 5.详述
[0121] 除非另外定义，否则本文使用的所有技术及科学术语都具有与本领域普通技术人 员通常理解的含义相同的含义。
[0122] 如本文所用的，术语"约"或"近似"是指在给定值或范围的加10%或减10%以内。
[0123] 本文提供的是免疫特异性结合于KIT多肽（例如，含有人KIT D4域的KIT多肽） 的抗体及其抗原结合片段，及其缀合物。也提供的是编码这样的抗体及其抗原结合片段的 分离的核酸（多核苷酸）。进一步提供的是包含编码这样的抗体或其抗原结合片段的核酸 的载体（例如，表达载体）和细胞（例如，宿主细胞）。也提供的是制备这样的抗体、细胞 (例如，宿主细胞）的方法。本文还提供的是用于治疗或处理KIT相关紊乱或疾病（例如， 癌症、炎症性病症或纤维化）或这样的KIT相关紊乱或疾病的一种或多种效应的方法和用 途，包括给予一种或多种本文描述的抗体或其抗原结合片段或其缀合物。本文还提供的是 用于诊断KIT相关紊乱或疾病（例如，癌症、炎症性病症或纤维化）的方法，包括使样品与 一种或多种本文描述的抗体（或其抗原结合片段）接触，及测定该样品中相对于参考样品 (例如，对照样品）的KIT的表达水平。本文进一步提供的是用于抑制表达KIT的细胞中 的KIT活性的方法和用途，包括使所述细胞与有效量的抗体或其抗原结合片段接触。本文 还进一步提供的是用于诱导或增强表达KIT的细胞中的细胞分化或细胞凋亡的方法，包括 使所述细胞与有效量的一种或多种本文描述的抗体接触。
[0124] 如本文所用的，术语"D4/D5区"或"D4/D5域"是指在KIT多肽内按以下顺序自氨 基末端到羧基