末端跨越KIT的第四Ig样细胞外（"D4"）域、第五Ig样细胞外（"D5"）域 和在D4域和D5域之间的铰链区（"D4-D5铰链区"）的区域：D4、D4-D5铰链区和D5。如本 文所用的，本文中图1的氨基酸V308至H515和图2所描绘的多肽都被认为是D4/D5区或 D4/D5域的实例。
[0125] 如本文所用的，术语"KIT"或"KIT受体"或"KIT多肽"是指全长KIT的任何形 式，包括但不限于原生KIT、KIT的同等型（isoform)、种间KIT同源物（homolog)或KIT 变异体（variant)，例如天然存在的（例如，等位基因或剪接变异体或突变体，例如体细 胞突变体）或人工构建的变异体（例如，重组或化学修饰的变异体）。KIT是由c-kit基 因编码的ΠΙ型受体酪氨酸激酶（参见例如，Yarden等人，Nature, 1986,323:226-232 ; Ullrich 和 Schlessinger，Cell，1990,61:203-212;Clifford 等人，了^〇1· Chem.，2003, 278:31461-31464 ;Yarden 等人，EMBO J.，1987, 6:3341-3351 ;Mol 等人，J. Biol. Chem.，2003, 278:31461-31464)。GenBank?登记号 NM_000222 提供一个示例性的人 KIT核酸序列。GenBank?登记号NP_001087241、P10721和AAC50969提供示例性的人KIT 氨基酸序列。GenBank?登记号AAH75716提供一个示例性的鼠 KIT氨基酸序列。原生KIT 包含五个细胞外免疫球蛋白（Ig)样域（Dl、D2、D3、D4、D5)、单个跨膜区、抑制性细胞质近 膜域和由激酶插入区段（insert segment)隔开的断裂细胞质激酶域（参见例如，Yarden 等人，Nature, 1986,323:226-232 ;Ullrich 和 Schlessinger, Cell, 1990,61:203-212; Clifford 等人，J. Bioh Chem.，2003, 278:31461-31464)。人 KIT 的 D4/D5 区的一个示例性 氨基酸序列在图1中在氨基酸残基V308至H515处提供。在一个具体的实施方式中，KIT是 人KIT。在一个特定的实施方式中，KIT能以单体、二聚体、多聚体、天然形式或变性形式存 在。
[0126] 在肽或多肽的情形下，如本文所用的术语"片段（fragment) "是指包含小于全长 氨基酸序列的肽或多肽。这样的片段可例如由在氨基末端的截短、在羧基末端的截短和/ 或从氨基酸序列的残基的内部缺失而产生。片段可以例如由交替RNA剪接或由活体内（in vivo)蛋白酶活性而产生。在某些实施方式中，KIT片段或抗体片段（例如，免疫特异性结 合于KIT多肽的抗体片段）包括分别包含KIT多肽或抗体（例如，免疫特异性结合于KIT多 肽的抗体）的氨基酸序列的至少5个邻接氨基酸残基、至少10个邻接氨基酸残基、至少15 个邻接氨基酸残基、至少20个邻接氨基酸残基、至少25个邻接氨基酸残基、至少40个邻接 氨基酸残基、至少50个邻接氨基酸残基、至少60个邻接氨基残基、至少70个邻接氨基酸残 基、至少80个邻接氨基酸残基、至少90个邻接氨基酸残基、至少100个邻接氨基酸残基、至 少125个邻接氨基酸残基、至少150个邻接氨基酸残基、至少175个邻接氨基酸残基、至少 200个邻接氨基酸残基或至少250个邻接氨基酸残基的氨基酸序列的多肽。在一个具体的 实施方式中，KIT多肽或抗体（例如，免疫特异性结合于KIT多肽的抗体）的片段保留该多 肽或抗体的至少1种、至少2种或至少3种功能。
[0127] 如本文所用的，术语"宿主细胞"是指包含外源核酸分子的特定细胞，例如已被核 酸分子转染或转化的细胞，及该亲本细胞的子代或潜在子代。该细胞的子代可能由于后代 中能出现的突变或环境影响或者由于核酸分子整合到宿主细胞基因组中而与亲本细胞不 完全相同。
[0128] 5.1 抗体
[0129] 如本文所用的，术语"抗体"和"免疫球蛋白"和" Ig"是技术术语并且在本文中可 互换使用，并且是指具有免疫特异性结合抗原的抗原结合位点的分子。
[0130] 如本文所用的，"抗原"是含有表位且因而也被抗体特异性结合的部分或分子。在 一个具体的实施方式中，本文描述的抗体所结合的抗原是KIT (例如人KIT)或其片段，例如 KIT (例如人KIT)的细胞外域或KIT (例如人KIT)的D4区。
[0131] 如本文所用的，"表位"是技术术语并且是指抗体能特异性结合的抗原的局部化区 域。对表位作出贡献的区域或多肽可以是多肽的邻接氨基酸或者表位可同时来自多肽的两 个或两个以上非邻接区域。
[0132] 如本文所用的，术语"抗原结合域（antigen binding domain) "、"抗原结合区 (antigen binding region) "、"抗原结合片段（antigen binding fragment) "及类似术语是 指抗体分子中包含与抗原相互作用的氨基酸残基并且赋予该抗体分子以其对该抗原的特 异性的部分（例如，互补决定区（CDR))。抗原结合区可来源于任何动物物种，例如啮齿动物 (例如，小鼠、大鼠或仓鼠）和人类。抗体分子的CDR可通过本领域技术人员所熟知的任何方 法来确定。具体地说，⑶R可根据Kabat编号系统来确定（参见Kabat等人(1991) Sequences of Proteins of Tmmunological Interest.(美国卫牛.与公众备部(U. S. Department of Health and Human Services)，Washington, D. C.)，第 5 版）。在某些方面，抗体的 CDR 可 根据以下编号方案或编号系统来确定：（i) Chothia编号方案，其在本文中将称为"Chothia CDR"（参见例如，Chothia 和 Lesk, 1987, J. Mol. Biol.，196:901-917 ;A1-Lazikani 等 人，1997, J.Mol. Biol.，273:927-948 ;和美国专利第 7, 709, 226 号）；或（ii)MGT 编号 系统，例如，如 Lefranc, Μ· -Ρ·，1999, The Immunologist, 7:132-136 和 Lefranc, Μ· -Ρ·等 人，1999, Nucleic Acids Res. ,27:209-212 中所描述。
[0133] 如本文所用的，"构象表位"或"非线性表位"或"不连续表位"是指包含至少两个 氨基酸的表位，所述至少两个氨基酸不是单一蛋白质链中的连续氨基酸。举例来说，构象表 位可包含由一段间插氨基酸隔开但足够接近以致被本文描述的抗体（例如，抗KIT抗体） 识别为单一表位的两个或两个以上氨基酸。作为一个进一步的实例，在单一蛋白质链上由 间插氨基酸隔开的氨基酸或者在独立蛋白质链上存在的氨基酸可由于蛋白质结构或复合 物的构象形状而开始接近以变成可以被本文描述的抗KIT抗体结合的构象表位。本领域技 术人员将会认识到，一般而言，被本文描述的抗KIT抗体结合的线性表位可能依赖于或可 能不依赖于KIT受体的二级、三级或四级结构。例如，在有些实施方式中，本文描述的抗KIT 抗体可结合一组氨基酸，无论它们是否折叠成天然的三维蛋白质结构。在其它的实施方式 中，本文描述的抗KIT抗体不识别构成表位的个别氨基酸残基，且需要特殊构象（弯曲、扭 曲、扭转或折叠）以便识别并结合表位。
[0134] 如本文所用的，术语"恒定区（constant region) "或"恒定域（constant domain) " 是指抗体部分，例如轻链和/或重链中不直接参与抗体与抗原的结合但表现出各种效应子 功能（例如与Fc受体相互作用）的羧基末端部分。该术语是指免疫球蛋白分子中相对于 免疫球蛋白可变域具有一般更保守氨基酸序列的部分。
[0135] 如本文所用的，术语"重链"当参照抗体使用时是指基于恒定域的氨基酸序列的任 何独特类型（distinct types)，例如α、δ、ε、γ和μ，其分别产生抗体的IgA、IgD、IgE、 IgG和IgM类别，包括IgG的亚类，例如IgG1UgG2UgGjP IgG4。在一个具体的实施方式中， 所述重链是人重链。
[0136] 如本文所用的，术语"免疫特异性结合"、"免疫特异性识别"、"特异性结合"和"特 异性识别"在抗体的情形下是类似术语并且是指与抗原（例如，表位或免疫复合物）结合 的分子，因为这样的结合为本领域技术人员所了解。例如，与抗原特异性结合的分子可与其 它肽或多肽结合，一般具有较低亲和力，如通过例如免疫测定、Biac 〇reTM、KinEXA 3000仪器 (Sapidyne Instruments, Boise, ID)或本领域已知的其它分析法所测定。在一个具体的实 施方式中，与抗原免疫特异性结合的分子以至少21og、2. 51og、31og、41og或大于该分子与 另一抗原结合的心的K a与该抗原结合。在另一个具体的实施方式中，与抗原免疫特异性结 合的分子不与其它蛋白质交叉反应。在另一个具体的实施方式中，与抗原免疫特异性结合 的分子不与其它非KIT蛋白质交叉反应。
[0137] 如本文所用的，"分离的"或"纯化的"抗体实质上不含来自得到抗体的细胞或组织 来源的细胞材料或其它污染蛋白质，或者当化学合成时实质上不含化学前体或其它化学物 质。
[0138] 术语"Kabat编号"及类似术语是本领域公认的并且是指对抗体或其抗原结合部 分的重链可变区和轻链可变区中的氨基酸残基进行编号的系统（Kabat等人（1971)Ann. NY Acad. Sci. 190:382-391，和 Kabat 等人(1991) Sequences of Proteins of Tmmunological Interest,第五版，美国卫生与公众服务部（U. S. Department of Health and Human Services)，NIH公布号91-3242)。使用Kabat编号系统，抗体重链分子内的CDR典型地存 在于氨基酸位置31至35 ( "⑶R1"）、氨基酸位置50至65 ( "⑶R2"）和氨基酸位置95至 102 ( "⑶R3"）处。使用Kabat编号系统，抗体轻链分子内的⑶R典型地存在于氨基酸位置 24至34 (CDRl)、氨基酸位置50至56 (CDR2)和氨基酸位置89至97 (CDR3)处。
[0139] 如本文所用的，术语"轻链"当参照抗体使用时是指基于恒定域的氨基酸序列的任 何独特类型（distinct types)，例如κ或λ。轻链氨基酸序列为本领域所熟知的。在具 体的实施方式中，所述轻链是人轻链。
[0140] 如本文所用的，术语"单克隆抗体"是指从同源或实质上同源抗体的群体获得的抗 体，并且各单克隆抗体将典型地识别该抗原上的单一表位。术语"单克隆的"并不限于任何 特定的抗体制备方法。一般而言，单克隆抗体的群体可由细胞、细胞群体或细胞系产生。在 具体的实施方式中，如本文所用的"单克隆抗体"是由单一杂交瘤或其它细胞（例如，产生 重组抗体的宿主细胞）产生的抗体，其中该抗体与KIT表位（例如，人KIT的D4的表位）免 疫特异性结合，如例如通过ELISA或本领域已知的或本文提供的实施例中的其它抗原-结 合测定法或竞争性结合测定法所确定。本文描述的单克隆抗体可以例如由Kohler等人； Nature, 256:495(1975)中描述的杂交瘤方法来制备，或者可以例如使用如本文描述的技术 由噬菌体文库中分离。用于制备克隆细胞系及由其表达的单克隆抗体的其它方法为本领域 戶Zf熟矢口的（参见例如，Short Protocols in Molecular Biology, (2002),第 5 片反，第 11 章 ，Ausubel 等人编著，John Wiley and Sons, New York)。
[0141] 如本文所用的