，术语"多克隆抗体"是指包括针对一种或多种抗原内的相同和不同 表位的多种不同抗体的抗体群体。用于产生多克隆抗体的方法为本领域已知的（参见例 如，参见例如，Short Protocols in Molecular Biology, (2002),第 5版，第 11 章 ，Ausubel 等人编著，John Wiley and Sons, New York)。
[0142] 如本文所用的，术语"重组人抗体"包括通过重组手段分离、制备、表达或产生 的人抗体，例如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体、自重组的组合人抗 体文库中分离的抗体、自针对人免疫球蛋白基因转基因的和/或转染色体的动物（例 如，小鼠、兔、山羊或牛）分离的抗体（参见例如，Taylor, L.D.等人（1992)Nucl. Acids Res. 20:6287-6295)，或通过涉及创建的任何其它手段，例如经由合成、对编码人免疫球蛋 白序列的DNA序列的基因工程改造或将编码人免疫球蛋白的序列（例如，人免疫球蛋白基 因序列）剪接至其它此种序列而制备、表达、产生或分离的抗体。这样的重组人抗体可具有 来源于人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。在某些实施方式中，这样的重组人抗体 的氨基酸序列已经修饰致使该重组抗体的VH区和/或VL区的氨基酸序列为尽管来源于人 种系VH和VL序列并且与其有关但并不天然存在于活体内（in vivo)的人抗体种系谱系 (repertoire)内的序列。作为一个非限制性实例，重组人抗体可通过将若干人序列片段组 装成重组人抗体的复合人序列来获得。
[0143] 如本文所用的，术语"可变区（variable region) "或"可变域（variable domain) " 是指抗体的一部分，一般为轻链或重链的一部分，典型地在成熟重链中约氨基末端的110 至120个氨基酸和在成熟轻链中约90至100个氨基酸，其在抗体中在序列上广泛不同并且 用于特定抗体对于其特定抗原的结合和特异性。序列的可变性集中在那些称为互补决定区 (CDR)的区域中，而可变域中的更高度保守的区域称作构架区（FR)。虽然不希望受到任何 特定机制或理论的束缚，但是相信轻链和重链的CDR主要负责抗体与抗原的相互作用。在 一个具体的实施方式中，本文描述的抗体的氨基酸位置的编号是根据EU索引，如在Kabat 等人(1991)Sequences of Proteins of Tmmunological Interest,第五版，美国卫生与公 众服务部（U.S. Department of Health and Human Services), NIH公布号91-3242 ("Kabat 等人"）中。在某些方面，抗体的CDR可根据以下编号方案或编号系统来确定：（i)Chothia 编号方案，其在本文中将称为"Chothia CDR"（参见例如，Chothia和Lesk，1987, J. Mol. Biol. ,196:901-917 ;A1-Lazikani 等人，1997, J. Mol. Biol. ,273:927-948;和 美国专利号 7, 7〇9, 226);或（ii)MGT 编号系统，例如，如 Lefranc，Μ· -Ρ·，1999, The Immunologist, 7:132-136 和 Lefranc，M._P·等人，1999, Nucleic Acids Res. ,27:209-212 中所描述。在某些实施方式中，所述可变区是人可变区。在某些实施方式中，所述可变区 包含啮齿动物或鼠 CDR和人构架区（FR)。在特定的实施方式中，所述可变区是灵长类动物 (例如，非人灵长类动物）可变区。在某些实施方式中，所述可变区包含啮齿动物或鼠 CDR 和灵长类动物（例如，非人灵长类动物）构架区（FR)。作为一个的非限制性实例，本文描述 的可变区由将人序列的两个或两个以上片段组装成复合人序列而获得。
[0144] 在具体的方面，本文提供的是免疫特异性结合于人KIT的D4和KIT (例如，人KIT) 的D4/D5区的抗体（包括其抗原结合片段），例如人源化抗体。图1和图2的氨基酸残基 V308至H515(SEQ ID N0:73)代表人KIT的一个示例性D4/D5区，且如图1和图2所描绘的 氨基酸K310至MlO (SEQ ID NO: 15)代表人KIT的一个示例性D4。在另一个具体的实施 方式中，本文描述的抗体（或其抗原结合片段）以低于KIT (例如，人KIT)的D4域的亲和 力免疫特异性结合于KIT (例如，人KIT)的D5域。在一个特定的实施方式中，本文描述的 抗体（或其抗原结合片段）以高于KIT (例如，人KIT)的D5域的亲和力免疫特异性结合于 KIT (例如，人KIT)的D4域；例如，该较高亲和力为至少10倍、20倍、50倍、100倍、500倍 或1000倍，如通过本领域已知的方法（例如，ELISA或Biacore测定法）所测定。
[0145] 在一个具体的实施方式中，本文描述的抗体（或其抗原结合片段）免疫特异性结 合于KIT (例如，人KIT)的D4或D4/D5区并且其针对基本上仅由D4域组成的KIT抗原具 有比基本上仅由D5域组成的KIT抗原高的亲和力。在一个特定的实施方式中，本文描述的 抗体（或其抗原结合片段）免疫特异性结合于KIT (例如，人KIT)的D4或D4/D5区并且其 针对基本上仅由D4域组成的KIT抗原具有比基本上仅由D5域组成的KIT抗原高出至少1 倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍的亲和力。在一个特定的实施方式中，本文描述的抗体（或 其抗原结合片段）免疫特异性结合于KIT (例如，人KIT)的D4或D4/D5区并且其针对基本 上仅由D4域或仅由D4/D5区组成的KIT抗原具有比基本上仅由D5域组成的KIT抗原高的 结合亲和力（例如，高出近似2倍到3倍的亲和力）。
[0146] 在一个特定的实施方式中，本文描述的抗体（或其抗原结合片段）免疫特异性结 合于包含SEQ ID NO: 15的氨基酸序列或基本上由其组成的KIT抗原。在一个具体的实施 方式中，本文描述的抗体（或其抗原结合片段）免疫特异性结合于KIT (例如，人KIT)的D4 域。在一个特定的实施方式中，本文描述的抗体免疫特异性结合于包含人KIT的D4或基本 上由其组成的KIT抗原。在一个特定的实施方式中，本文描述的抗体（或其抗原结合片段） 免疫特异性结合于包含SEQ ID NO: 14或73的氨基酸序列或基本上由其组成的KIT抗原。
[0147] 在特定的方面，本文提供的是免疫特异性结合于KIT多肽（例如，KIT(例如，人 KIT)的D4区，例如SEQ ID NO: 15[人D4序列])的抗体或其抗原结合片段，并且包含如本 文描述的氨基酸序列。
[0148] 在具体的方面，本文描述的是抗体（例如，人抗体或人源化抗体），包括其抗原结 合片段，包含：
[0149] (i) VH 域的 VH CDR，包含 SEQ ID NO: 3I (QVQLKQSGAELVRPGASVKLSCKASGYTFTDYYIN WVKQRPGQGLEWIARIYPGSGNTYYNEKFKGKATLTAEKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARGVYYFDYWGQGTTL TVSS)或 SEQ ID N0:69(QVQLKQSGAELVRPGASVKLSCKASGYTFTDYYINWVKQRPGQGLEWIARIYPGSGN TYYNEKFKGKATLTAEKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARGVYYFDYWGQGTTLTVSA)的氨基酸序列，和
[0150] (ii) VL 域的 VL CDR，包含 SEQ ID NO: 32 (DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVRTNVA WYQQKPGQSPKALIYSASYRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLADYFCQQYNSYPRTFGGGTKLEIKR)的 氨基酸序列。
[0151] 在一个具体的实施方式中，免疫特异性结合于KIT多肽（例如，人KIT的D4区） 的本文描述的抗体（例如，人抗体或人源化抗体）包含表1中所描述的VH CDR(SEQ ID N0:16-18)和VL CDR(SEQ ID N0:19-21)。在一个具体的实施方式中，免疫特异性结合于 KIT多肽（例如，人KIT的D4区）的本文描述的抗体（例如，人抗体或人源化抗体）包含表 2中所描述的VH⑶R和VL⑶R (例如，第1组或第2组）。在某一个实施方式中，免疫特异 性结合于KIT多肽（例如，人KIT的D4区）的本文描述的抗体（例如，人抗体或人源化抗 体）包含表3中所描述的VH⑶R和VL⑶R (AbM⑶R或接触⑶R (Contact⑶R))。
[0152] 表1:⑶R氨基酸序列
[0153]
【主权项】
1. 分离的抗体或其抗原结合片段，其免疫特异性结合于人KIT的D4区，包含： (i) 轻链可变区（"VL"），包含分别具有 SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO:20 和 SEQ ID NO:21 的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3;和 (ii) 重链可变区（"VH"），包含分别具有 SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17和 SEQ ID NO: 18 的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3; 其中所述VL和VH在人类中是非免疫原性的。
2. 权利要求1的抗体，其中所述抗体能在中国仓鼠卵巢（CHO)细胞中以至少0. 45 y g/ mL的效价表达。
3. 权利要求1的抗体，其中所述VL包含SEQ ID N0:8、10、7或9的氨基酸序列，且所述 VH包含SEQ ID N0:4、3、6、5或2的氨基酸序列。
4. 权利要求1的抗体，其中 (i) 所述VL包含SEQ ID NO: 8的氨基酸序列且所述VH包含SEQ ID NO: 4的氨基酸序 列； (ii) 所述VL包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列且所述VH包含SEQ ID NO: 3的氨基酸 序列； (iii) 所述VL包含SEQ ID NO: 8的氨基酸序列且所述VH包含SEQ ID NO: 6的氨基酸 序列； (iv) 所述VL包含SEQ ID N0:7的氨基酸序列且所述VH包含SEQ ID N0:5的氨基酸序 列； (V)所述VL包含SEQ ID NO: 7的氨基酸序列且所述VH包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序 列； (vi) 所述VL包含SEQ ID N0:7的氨基酸序列且所述VH包含SEQ ID N0:3的氨基酸序 列； (vii) 所述VL包含SEQ ID NO: 7的氨基酸序列且所述VH包含SEQ ID NO: 4的氨基酸 序列； (viii) 所述VL包含SEQ ID N0:7的氨基酸序列且所述VH包含SEQ ID N0:6的氨基酸 序列； (ix) 所述VL包含SEQ ID N0:8的氨基酸序列且所述VH包含SEQ ID N0:2的氨基酸序 列； (X)所述VL包含SEQ ID NO: 8的氨基酸序列且所述VH包含SEQ ID NO: 3的氨基酸序 列； (xi) 所述VL包含SEQ ID NO: 8的氨基酸序列且所述VH包含SEQ IDN0:5的氨基酸序 列； (xii) 所述VL包含SEQ ID NO: 9的氨基酸序列且所述VH包含SEQ ID NO: 2的氨基酸 序列； (xiii) 所述VL包含SEQ ID N0:9的氨基酸序列且所述VH包含SEQ ID N0:3的氨基酸 序列； (xiv) 所述VL包含SEQ ID NO: 9的氨基酸序列且所述VH包含SEQ ID NO: 4的氨基酸 序列； (XV)所述VL包含SEQ ID N0:9的氨基酸序列且所述VH包含SEQ ID N0:5的氨基酸序 列； (xvi) 所述VL包含SEQ ID NO: 9的氨基酸序列且所述VH包含SEQ ID NO: 6的氨基酸 序列； (xvii) 所述VL包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列且所述VH包含SEQ ID