根据本发明，所述抗体可W包含CDR册序列，该序列包含下式或由其组成：
[027引AXigX2aGLRX3a(SEQIDNO. :90)
[0274] 其中Xi。可W是R或W;
[02巧]其中X2。可W是芳族氨基酸，且；
[0276] 其中X3。可W是碱性氨基酸。
[0277] 在本发明的一个示例性实施方案中，X2。可W是W或F。
[027引在本发明的另一个示例性实施方案中，《3。可W是Q或N。
[0279] 本发明的其它具体实施方案包括SEQIDNO. :90的CDR册，其中Xi。是R;《2。是W 或X3。是N。
[0280] 本文所述的重链和/或轻链的框架区可W源自表A和B所示框架区中的一个或多 个。所述抗体或抗原结合片段因而可W包含本文所述CDR中的一个或多个（例如，选自SEQ IDNO. :74-90的具体的CDR或共有的CDR)和源自表A和B所示那些中的框架区。在表A 和B中，预期的CDR用粗体显示，而框架区则不然。
[0281] 表2描述了与抗-KAAG1抗体的具体实例的完整轻链和重链免疫球蛋白相对应的 核巧酸和氨基酸的序列。
[0282] 表2 -结合KAAG1的轻链和重链免疫球蛋白的完整序列
[0283]
【主权项】
1. 一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO: 18有至少80%相同 的序列的重链可变域和具有与SEQ ID NO: 16有至少80%相同的序列的轻链可变域，其中所 述抗体或其抗原结合片段能特异性地结合肾相关抗原I(KAAGl)，并且选自下组中： a. 包含在SEQ ID NO. :110中定义的轻链可变域的3个互补决定区和在SEQ ID NO. : 135中定义的重链可变域的3个互补决定区的抗体或抗原结合片段， b. 包含在SEQ ID NO. : 111中定义的轻链可变域的3个互补决定区和在SEQ ID NO. : 136中定义的重链可变域的3个互补决定区的抗体或抗原结合片段， c. 包含在SEQ ID NO. :112中定义的轻链可变域的3个互补决定区和在SEQ ID NO. : 149中定义的重链可变域的3个互补决定区的抗体或抗原结合片段， d. 包含在SEQ ID NO. :113中定义的轻链可变域的3个互补决定区和在SEQ ID NO. : 137中定义的重链可变域的3个互补决定区的抗体或抗原结合片段， e. 包含在SEQ ID NO. :114中定义的轻链可变域的3个互补决定区和在SEQ ID NO. : 140中定义的重链可变域的3个互补决定区的抗体或抗原结合片段， f. 包含在SEQ ID NO. :115中定义的轻链可变域的3个互补决定区和在SEQ ID NO. : 141中定义的重链可变域的3个互补决定区的抗体或抗原结合片段， g. 包含在SEQ ID NO. :116中定义的轻链可变域的3个互补决定区和在SEQ ID NO. : 142中定义的重链可变域的3个互补决定区的抗体或抗原结合片段， h. 包含在SEQ ID NO. :117中定义的轻链可变域的3个互补决定区和在SEQ ID NO. : 139中定义的重链可变域的3个互补决定区的抗体或抗原结合片段， i. 包含在SEQ ID NO. :119中定义的轻链可变域的3个互补决定区和在SEQ ID NO. : 143中定义的重链可变域的3个互补决定区的抗体或抗原结合片段， j. 包含在SEQ ID NO. :120中定义的轻链可变域的3个互补决定区和在SEQ ID NO. : 152中定义的重链可变域的3个互补决定区的抗体或抗原结合片段， k. 包含在SEQ ID NO. :121中定义的轻链可变域的3个互补决定区和在SEQ ID NO. : 146中定义的重链可变域的3个互补决定区的抗体或抗原结合片段， l. 包含在SEQ ID NO. :122中定义的轻链可变域的3个互补决定区和在SEQ ID NO. : 138中定义的重链可变域的3个互补决定区的抗体或抗原结合片段， m. 包含在SEQ ID NO. :118中定义的轻链可变域的3个互补决定区和在SEQ ID NO. : 147中定义的重链可变域的3个互补决定区的抗体或抗原结合片段，和 η.包含在SEQ ID NO. :123中定义的轻链可变域的3个互补决定区和在SEQ ID NO. : 150中定义的重链可变域的3个互补决定区的抗体或抗原结合片段。
2.权利要求1的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段选自 下组中： a. 包含在SEQ ID NO. : 110中定义的轻链可变域和在SEQ ID NO. : 135中定义的重链可 变域的的抗体或抗原结合片段， b. 包含在SEQ ID NO. : 111中定义的轻链可变域和在SEQ ID NO. : 136中定义的重链可 变域的的抗体或抗原结合片段， c. 包含在SEQ ID NO. : 112中定义的轻链可变域和在SEQ ID NO. : 149中定义的重链可 变域的的抗体或抗原结合片段， d. 包含在SEQ ID NO. :113中定义的轻链可变域和在SEQ ID NO. :137中定义的重链可 变域的的抗体或抗原结合片段， e. 包含在SEQ ID NO. : 114中定义的轻链可变域和在SEQ ID NO. : 140中定义的重链可 变域的的抗体或抗原结合片段， f. 包含在SEQ ID NO. : 115中定义的轻链可变域和在SEQ ID NO. : 141中定义的重链可 变域的的抗体或抗原结合片段， g. 包含在SEQ ID NO. : 116中定义的轻链可变域和在SEQ ID NO. : 142中定义的重链可 变域的的抗体或抗原结合片段， h. 包含在SEQ ID NO. : 117中定义的轻链可变域和在SEQ ID NO. : 139中定义的重链可 变域的的抗体或抗原结合片段， i. 包含在SEQ ID NO. : 119中定义的轻链可变域和在SEQ ID NO. : 143中定义的重链可 变域的的抗体或抗原结合片段， j. 包含在SEQ ID NO. : 120中定义的轻链可变域和在SEQ ID NO. : 152中定义的重链可 变域的的抗体或抗原结合片段， k. 包含在SEQ ID NO. : 121中定义的轻链可变域和在SEQ ID NO. : 146中定义的重链可 变域的的抗体或抗原结合片段， l. 包含在SEQ ID NO. : 122中定义的轻链可变域和在SEQ ID NO. : 138中定义的重链可 变域的的抗体或抗原结合片段， m. 包含在SEQ ID NO. : 118中定义的轻链可变域和在SEQ ID NO. : 147中定义的重链可 变域的的抗体或抗原结合片段，和 η.包含在SEQ ID NO. : 123中定义的轻链可变域和在SEQ ID NO. : 150中定义的重链可 变域的的抗体或抗原结合片段。
3. 能特异性结合肾相关抗原I(KAAGl)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其 抗原结合片段包含： a. 包含具有SEQ ID NO. : 36序列的CDRHl、具有SEQ ID NO. : 37序列的CDRH2和具有 SEQ ID NO. : 38序列的CDRH 3的重链可变域，以及包含具有SEQ ID NO. : 33序列的CDRLl、 具有SEQ ID NO. : 34序列的CDRL2和具有SEQ ID NO. : 35序列的CDRL3的轻链可变域； b. 包含与SEQ ID NO:22至少80%相同的序列的重链可变域和包含与SEQ ID NO:20 至少80 %相同的序列的轻链可变域；和 c. 包含与SEQ ID NO: 10至少80%相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO: 8至少80% 相同的序列的轻链。
4. 能特异性结合肾相关抗原I(KAAGl)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗 原结合片段包含： a. 包含具有SEQ ID NO. : 42序列的CDRHl、具有SEQ ID NO. : 43序列的CDRH2和具有 SEQ ID NO. : 44序列的CDRH 3的重链可变域，以及包含具有SEQ ID NO. : 39序列的CDRLl、 具有SEQ ID NO. : 40序列的CDRL2和具有SEQ ID NO. : 41序列的CDRL3的轻链可变域； b. 包含与SEQ ID NO:26至少80%相同的序列的重链可变域和包含与SEQ ID NO:24 至少80%相同的序列的轻链可变域； c. 包含与SEQ ID NO: 183至少80%相同的序列的重链可变域和包含与SEQ ID NO: 182 至少80%相同的序列的轻链可变域； d. 包含与SEQ ID NO: 14至少80%相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO: 12至少80% 相同的序列的轻链；和 e. 包含与SEQ ID NO: 181至少80%相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO: 180至少 80 %相同的序列的轻链。
5. -种分离的抗体或抗原结合片段，其中包含： a. 具有如下序列的轻链可变域：DIVMTQSPXSLAVS+G++XT+NCKSSQSLLNSNFQKNFLAWYQQ KPGQXPKLLIYFASTRESS+PDRFXGSGSGTDFTLTISS+QAED+AXY+CQQHYSTPLTFGXGTKLE+K,其中 + 是SEQ ID NO: 16内对应氨基酸的保守性取代，并且其中X是在SEQ ID NO. : 16或SEQ ID NO. : 178中相应位置处存在的氨基酸； b. 具有如下序列的重链可变域：EVQLXQSXAE+X+PGASVX+SCKASGYIFTDYEIHWV+QXPXXG LEW+GVIDPETGNTAFNQKFKG+XT+TADXS+STAYMELSSLTSED+AVYYCMGYSDYWGQGTX+TVSS,其中 + 是SEQ ID NO: 18内对应氨基酸的保守性取代，并且其中X是在SEQ ID NO. : 18或SEQ ID NO. : 179中相应位置处存在的氨基酸。
6. 权利要求1或2所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含人抗体的 恒定区。
7. 权利要求1-6中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗 原结合片段是：单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体或它们的抗原结合 片段。
8. 权利要求1-7中任一项所述的分离的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原 结合片段缀合了治疗部分或可检测部分。
9. 一种组合物，其包含如权利要求1-8中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段 和载体。
10. -种试剂盒，其包含如权利要求1-8中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片 段。
11. 一种核酸，其包含编码权利要求1-7中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片 段的序列。
12. -种载体，其包含权利要求11的核酸。
13. -种分离的细胞，其包含权利要求11的核酸、权利要求12的载体，或者包含或表达 权利要求1-7中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
14. 权利要求1-8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段用于检测KAAGl或其KAAGl 变体的用途。
15. 权利要求1-8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段在制备用于体内检测KAAGl 或其KAAGl变体的组合物中的用途。
16. 权利要求1-8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段在制备用于检测KAAGl或其 KAAGl变体的试剂盒中的用途。
17. 权利要求1-8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段在制备组合物中的用途，其 中所述组合物用于治疗包含表达KAAGl或其KAAGl变体的细胞的癌症。
【专利摘要】描述了特异性地结合KAAG1的新的单克隆抗体。在有些实施方案中，所述抗体阻滞KAAG1的生物活性，且可用于某些癌症的组合物中，更具体地，所述癌症是具有KAAG1的细胞表面表达增加的癌症，诸如卵巢癌、肾癌、肺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑癌和前列腺癌以及黑素瘤。本发明也涉及表达单克隆抗体和抗原结合片段(诸如人源化的和嵌合的抗体)的细胞。另外，还公开了使用所述抗体和片段检测和治疗癌症的方法。
【IPC分类】C12N5-10, C12N15-13, A61K39-395, C07K16-18, C12N15-63, A61P35-00, G01N33-68
【公开号】CN104829714
【申请号】CN201410499702
【发明人】G·B·特伦布利, M·菲利翁, T·苏雷
【申请人】阿莱斯亚生物疗法股份有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2009年11月3日
【公告号】CA2740900A1, CN102245773A, CN102245773B, EP2362908A1, EP2362908A4, US8580257, US20110223107, US20120093819, WO2010060186A1, WO2010060186A8