[0072] 6-叔丁基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1- (1-甲基-1H-四唑-5-基甲 基）-lH-吡唑并[3,4_d]嘧啶；
[0073] 6-叔丁基-1-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基）-4_(3, 3-二氟-吡咯 烷-1-基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0074] 6-叔丁基 _4_(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-(4, 5-二甲基-4H-[1，2, 4]三 唑-3-基甲基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0075] 6-叔丁基-1- (4, 5-二甲基-4H- [1，2, 4]三唑-3-基甲基）-4- (3-氟-2, 5-二 氢-吡咯-1-基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0076] 6-叔丁基-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基甲基-3H-[1，2, 3]三唑-4-基 甲基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0077] 6-叔丁基-4-(3-氟-2, 5-二氢-吡咯-1-基）-1-(3_ 甲基-3H-[1，2, 3]三 唑-4-基甲基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0078] 2-[6-叔丁基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-1-吡 啶-4-基-乙酮；
[0079] 2-[6-叔丁基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-1-吡 啶-2-基-乙酮；
[0080] (S)-l-[6-叔丁基-l-[(4-甲氧基苯基）甲基]-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
[0081] 6-环丙基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]-111-吡唑 并[3, 4-b]吡啶；
[0082] (S) -1- [6-叔丁基-1- (4-甲基-呋咱-3-基甲基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
[0083] 6-叔丁基-4-[⑶-3-(4-甲基-呋咱-3-基甲氧基）_吡咯烷-1-基]-1-(4-甲 基-呋咱-3-基甲基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0084] 6-环丙基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1- (4-甲基-呋咱-3-基甲基）-1H-吡 唑并[4, 3-c]吡啶；
[0085] 6-环丙基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1- (4-甲基-呋咱-3-基甲基）-1H-吡 唑并[3, 4-b]吡啶；
[0086] (S) -1- [6-叔丁基-1-[(2-三氟甲基苯基）甲基]-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
[0087] (S)-l_[6-叔丁基-1-(2_甲磺酰基-苄基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶-4-基]-吡 咯烷-3-醇；
[0088] (S)-l_[6-叔丁基-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基）-lH_ 吡唑并[3,4_d]嘧 啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
[0089] (S)-l_[6-叔丁基-1-(3_ 氯-吡啶-2-基甲基）-lH_ 吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
[0090] (S)-l_[6-叔丁基-1-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧 啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；
[0091] {(R)-l_[6-叔丁基-l-[(2-三氟甲基苯基）甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；
[0092] 6-叔丁基-4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基）-1_[ (2-三氟甲基苯基）甲 基]-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶；和
[0093] 6-叔丁基-4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基）_1_ (4-甲基-呋咱-3-基甲 基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
[0094] 本发明还涉及选自以下的式（I)的化合物：
[0095] 6-氯-4-(3,3_二氟吡咯烷-1-基）-1-[[2_(三氟甲基）苯基]甲基]吡唑并 [3, 4-d]嘧啶；和
[0096] 4_ (3, 3_二氣P比略烧-1-基）_6_ (2, 2_二甲基丙氧基）_1_[ [2_(二氣甲基）苯基] 甲基]吡唑并[3, 4-d]嘧啶。
[0097] 本发明也特别涉及选自以下的式（I)的化合物：
[0098] 6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-[(2-三氟甲基苯基）甲基]-111-吡 唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0099] 6-叔丁基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1- (4-甲基-呋咱-3-基甲基）-1H-吡 唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0100] 6-叔丁基-1-(2-氯-吡啶-3-基甲基）-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1H-吡 唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0101] 6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基甲基-1H-四唑-5-基甲 基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
[0102] 6-叔丁基-1-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基）-4-(3, 3-二氟-吡咯 烷-1-基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0103] 6-叔丁基 _4_(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-(4, 5-二甲基-4H-[1，2, 4]三 唑-3-基甲基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0104] 6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基甲基-3H-[1，2,3]三唑-4-基 甲基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0105] (S)-l-[6-叔丁基-l-(4-甲基-呋咱-3-基甲基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-4-基]-吡咯烷-3-醇；和
[0106] ⑶-1_[6-叔丁基-l-[(2-三氟甲基苯基）甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基]-吡咯烷-3-醇。
[0107] 式（I)的化合物的合成可以，例如，根据以下方案实现。
[0108] 除非另外说明，在以下方案中A1至A3,R1至R3和n具有如以上所定义的含义。
[0109] 遵循根据方案1的程序，通式AA的肼可以用作起始物料。化合物AA是可商购的， 可以由本领域技术人员如文献中描述的那样合成，或者可以如实验部分中描述的那样获 得。
[0110] 化合物AB可以通过以下方式自AA制备：在碱、尤其是DIEA存在下，在惰性溶剂、 尤其是乙醇中，在室温至混合物的沸点的温度，优选在80-100°C，将AA与2-(乙氧基亚甲 基）_ 丙二腈（CAN123-06-8)反应。
[0111] 化合物AB到AC的转化可以通过以下方式实现：在合适的溶剂中水解，尤其是使用 氢氧化钾和过氧化氢的混合物在二tf恶烷-水混合物中在低温、尤其是在〇°c至室温的碱性 水解，或使用文献中已知的其他条件。
[0112] 产生式AE的化合物的通式AC的芳族胺的酰化可以通过与酰化剂AD的反应实现。 酰化剂优选是酰氯AD，尤其是缺少紧邻酰基的a氢原子从而有助于之后产生AF型的化合 物的缩合步骤的那些。酰化本身通过本领域技术人员熟知的方法实现-使用例如酰氯AD， 在惰性溶剂如DMA，THF或其混合物中，在碱如吡啶存在下，在0°C至所用溶剂的回流温度的 温度-优选在〇°C至室温。
[0113] 酰氯AD是可商购的，文献中描述的，可以由本领域技术人员合成或者如实验部分 中描述的那样获得。
[0114]方案 1
[0115]
[0116] 化合物AE的脱水和环化产生通式AF的化合物。该类型的反应是本领域中已知的 并且可以通过以下方式进行：在碱、例如氢氧化钠溶液中，在不存在或存在惰性溶剂的情况 下，加热AE类型的化合物，优选在不存在另外的溶剂的情况下加热至升高的温度如80°C。
[0117] 化合物AF可以通过以下方式进一步制备成化合物AG:在惰性、优选高沸点溶剂 中，例如在N，N-二乙基苯胺中，在升高的温度，例如120°C，与无机酰基氯、例如磷酰氯反 应。
[0118] 将式AG的化合物与式AH的亲核试剂偶联以产生具有一般结构I-a的化合物，方 便地在碱如DIEA存在下，在惰性溶剂如DMF中进行。所述反应可以例如通过以下方式实现： 将反应混合物加热至升高的温度，例如加热至120°C，优选在微波下在120°C反应。
[0119] 亲核试剂AH是可商购的，文献中描述的，可以由本领域技术人员合成或者如实验 部分中描述的那样获得。
[0120] 如果起始物料式AA，AD或AH的化合物中的一个，含有一个或多个在一个或多个反 应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键 步骤之前引入合适的保护基（P)(如例如在T.W.Greene等，ProtectiveGroupsinOrganic Chemistry，JohnWiley&SonsInc.NewYork1999,第 3 版中所述的）。这样的保护基可以 在合成的稍后阶段使用本领域中已知的标准方法除去。
[0121] 如果式AA，AD或AH的一个或多个化合物包含手性中心，则式I-a的化合物可以作 为非对映异构体或对映体的混合物获得，所述混合物可以通过本领域中已知的方法分离， 例如（手性）HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如通过结晶经由非对映异构体盐分离成其 对映体或通过特别的色谱方法使用手性吸附剂或手性洗脱剂分离对映体。
[0122] 遵循根据方案2的程序，化合物I-b(其中R3a_CH2表示合适的保护基）可以用作 合成具有其他R1基团的化合物I的起始物料。
[0123] 化合物I-b(其中R3a_CH2表示合适的保护基）可以通过以下方式转化为化合物 BA :通过本领域中已知的方法，例如通过氢化或酸性裂解反应去除保护基。合适的顺序以例 如4-甲氧基苄基残基作为R3a-CH2开始，其可以通过酸性方法除去，例如通过用TFA和甲磺 酸在惰性溶剂如DCM在0°C至室温的温度进行处理。
[0124]方案 2
[0125]
[0126] 通式I的化合物可以通过在通式BB的化合物（其中X表示sp3_碳上的离去基团， 如例如卤素或假卤素）上的亲核取代反应自通式BA的化合物获得。该反应可以通过本领 域中已知的方法实现，例如通过在碱如叔丁醇钾，碳酸铯或碳酸钾存在下，在惰性溶剂如丙 酮，DMF或DMA中，例如在微波炉中，在升高的温度如120°C将搭档反应。
[0127] 式BB的化合物是可商购的，文献中描述的，可以由本领域技术人员合成或者如实 验部分中描述的那样获得。
[0128] 如果起始物料式I-a或BB的化合物中的一个，含有一个或多个在一个或多个反应 步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步 骤之前引入合适的保护基（P)(如例如在T.W.Greene等，ProtectiveGroupsinOrganic Chemistry，JohnWiley&SonsInc.NewYork1999,第 3 版中所述的）。这样的保护基可以 在合成的稍后阶段使用本领域中已知的标准方法除去。
[0129] 如果式I-a或BB的一个或多个化合物包含手性中心，则式I-a的化合物可以作为 非对映异构体或对映体的混合物获得，所述混合物可以通过本领域中已知的方法分离，例 如（手性）HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如通过结晶经由非对映异构体盐分离成其对 映体或通过特别的色谱方法使用手性吸附剂或手性洗脱剂分离对映体。
[0130] 遵循根据方案3的程序，通式CA的取代的氨基吡唑可以用作起始物料。化合物CA 是可商购的，可以由本领域技术人员如文献中描述的那样合成，或者可以如实验部分中描 述的那样获得。
[0131] 化合物CB可以通过以下方式自CA制备：在存在或不存在惰性溶剂的情况下，优 选在纯丙二酸二乙酯中，在升高的温度，优选在微波下在130°C，将CA与丙二酸二乙酯反应 (CAN105-53-3)〇
[0132] 化合物CB可以通过以下方式进一步制备成化合物CC :在升高的温度、例如170°C， 与高沸点无机酰基氯、例如苯基二膦酰氯反应。
[0133] 式CC的化合物与式AH的亲核试剂偶联以产生具有一般结构CD的化合物，方便地 在碱如DIEA存在下，在惰性溶剂如DMF中进行。所述反应可以例如通过以下方式实现：将 反应混合物加热至升高的温度，例如加热至130°C，优选在微波炉中在130°C反应。
[0134] 亲核试剂AH是可商购的，文献中描述的，可以由本领域技术人员合成或者如实验 部分中描述的那样获得。
[0135]方案 3 [01361
[0137] 化合物I-c可以通过以下方式自CD制备：在合适的催化剂，尤其是钯催化剂如乙 酸钯（II)存在下，在正丁基-二-金刚烷基膦存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在室温至溶剂 的回流温度，在合适的碱如碳酸铯存在下，将式CD的化合物与适当取代的烷基，烯基或芳 基金属种类CE，尤其是环丙基硼酸或环丙基三氟-硼酸酯盐偶联。
[0138] 烷基，烯基或芳基金属种类CE是可商购的，文献中描述的，可以由本领域技术人 员合成或者如实验部分中描述的那样获得。
[0139] 如果起始物料式CA，AH或CE的化合物中的一个，含有一个或多个在一个或多个反 应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键 步骤之前引入合适的保护基（P)(如例如在T.W.Greene等，ProtectiveGroupsinOrganic Chemistry，JohnWiley&SonsInc.NewYork1999,第 3 版中所述的）。这样的保护基可以 在合成的稍后阶段使用本领域中已知的标准方法除去。
[0140] 如果式CA，AH或CE的一个或多个化合物包含手性中心，则式I-c的化合物可以作 为非对映异构体或对映体的混合物获得，所述混合物可以通过本领域中已知的方法分离， 例如（手性）HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如通过结晶经由非对映异构体盐分离成其 对映体或通过特别的色谱方法使用手性吸附剂或手性洗脱剂分离对映体。
[0141] 遵循根据方案4的程序，可以在碱如DIEA存在下并且在惰性溶剂如THF中，在升 高的温度，尤其是在50°C，将化合物DA(2, 4, 6-三氯-3-吡啶甲醛，CAN1261269-66-2)与 通式AA的肼缩合从而提供通式DB的化合物以及一些DB的区域异构体。
[0142]方案 4
[0143]
[0144] 式DB的化合物与式AH的亲核试剂偶联以产生具有一般结构DC的化合物，方便地 在碱如DIEA存在下，在惰性溶剂如DMF中进行。所述反应可以例如通过以下方式实现：将 反应混合物加热至升高的温度，例如加热至120°C，优选在微波炉中在120°C反应。
[0145] 亲核试剂AH是可商购的，文献中描述的，可以由本领域技术人员合成或者如实验 部分中描述的那样获得。
[0146] 化合物I_d可以通过以下方式自DC制备：在合适的催化剂，尤其是钯催化剂如乙 酸钯（II)存在下，在正丁基-二-金刚烷基膦存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在室温至溶剂 的回流温度，在合适的碱如碳酸铯存在下，将式DC的化合物与适当取代的烷基，烯基或芳 基金属种类CE，尤其是环丙基硼酸或环丙基三氟-硼酸酯盐偶联。
[0147] 烷基，烯基或芳基金属种类CE是可商购的，文献中描述的，可以由本领域技术人 员合成或者如实验部分中描述的那样获得。
[0148] 如果起始物料式AA，AH或CE的化合物中的一个，含有一个或多个在一个或多个反 应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键 步骤之前引入合适的保护基（P)(如例如在T.W.Greene等，ProtectiveGroupsinOrganic Chemistry，JohnWiley&SonsInc.NewYork1999,第 3 版中所述的）。这样的保护基可以 在合成的稍后阶段使用本领域中已知的标准方法除去。
[0149] 如果式AA，AH或CE的一个或多个化合物包含手性中心，则式I-d的化合物可以作 为非对映异构体或对映体的混合物获得，所述混合物可以通过本领域中已知的方法分离， 例如（手性）HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如通过结晶经由非对映异构体盐分离成其 对映体或通过特别的色谱方法使用手性吸附剂或手性洗脱剂分离对映体。
[0150] 本发明还涉及制备式（I)的方法，所述方法包括以下步骤中的一个：
[0151] (a)式（A)的化合物在R2H和碱存在下反应
[0152]
[0153] (b)式（B)的化合物在R3-A3_X和碱存在下反应
[0154]
[0155] (c)式（C)的化合物在MR1，钯催化剂和碱存在下反应
[0156]
[0157] (d)式（D)的化合物在MR1，钯催化剂和碱存在下反应
[0158]
[0159] 其中A1至A 3和R 1至R3是如上所定义的，X是离去基团并且M是适当取代的金属 种类，如二羟硼基-，硼烷基-，三氟-硼酸酯-或甲锡烷基种类。
[0160] 在步骤（a)中，所述碱是例如DIEA。
[0161] 步骤（a)尤其有利地在惰性溶剂如DMF中进行。步骤（a)可以方便地在120°C进 行。
[0162] 在步骤（b)中，所述碱是例如叔丁醇化物，碳酸铯或碳酸钾。
[0163] 步骤（b)尤其有利地在惰性溶剂如DMF或DMA中进行。步骤（b)可以方便地在 120°C进行。
[0164] 在步骤（c)中，所述钯催化剂是例如乙酸钯（II)。步骤（c)优选地在膦、尤其是正 丁基-二-金刚烷基膦存在下进行。
[0165]步骤（c)尤其在惰性溶剂如甲苯中进行。步骤（c)可以方便地在室温至回流进行。
[0166] 在步骤（c)中，所述碱是例如碳酸铯。
[0167]MR1有利地是环丙基硼酸或环丙基三氟-硼酸酯盐。
[0168]与用于步骤（c)的类似的条件可以有利地用于步骤（d)。
[0169]如果需要，式（I)的化合物可以被转化为其药用盐。
[0170] 本发明还尤其涉及：
[0171] 式（I)的化合物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病 性视网膜病，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿 病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统 性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌 病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎 发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，阿尔茨海默病，帕金森病，卒 中，一过性缺血发作或葡萄膜炎的用途；
[0172] 根据式（I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛，动脉 粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜 病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌