一种制备芳基三氟乙氧基醚化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于Ξ氣乙氧基酸化合物的合成方法领域，特别设及一种制备芳基Ξ氣乙 氧基酸化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 含氣有机化合物在医药、农药W及材料领域的广泛应用极大促进了向有机分子中 引入氣原子和各种含氣官能团。运些官能团中，Ξ氣乙氧基因为其较高的代谢稳定性和良 好的亲脂性使得运一官能团在药物分子中十分常见。在已上市的药物中包括治疗良性前 列腺增生的赛洛多辛、治疗屯、律失常的氣卡尼W及治疗十二指肠溃瘍的兰索拉挫等。传 统的制备运类官能团的化合物主要包括W下两种方法：（1)对酪类化合物的Ξ氣乙基化反 应；（2)对活化芳控的亲核取代反应。对酪类化合物的Ξ氣乙基化反应主要是通过亲电 的立氣乙基舰或立氣乙基甲横酸醋等试剂与酪类化合物进行反应^曰111口3，片；(：〇11，1; Messeguer,Α.;化ricdis,Μ.Α.Synthesis1980, 1980, 727.]，但是Ξ氣乙基舰或Ξ氣乙基 甲横酸醋价格昂贵，并且反应常常需要高溫使得运一方法条件苛刻并缺乏经济性；对活化 芳控的亲核取代反应是主要是活化的硝基苯或者氣苯与Ξ氣乙醇钢反应[(a)Idoux，J. F*. ;Madenwald,Μ.L. ;Ga;rcia,B.S. ;Qiu,D.L. ;Gupton,J.T.J.Org.Chem1985, 50, 1876. (b)foraradicaldisplacementofnitrobenzenes,see:Tejero,I. ;Huertas,I.； Gonzcilez-Lafont,A, ;Lluch,J.M. ;Marquet,J.J.Org.Qiem2005, 70, 1718.]，但是运类 方法受限于底物的普适性，硝基苯或者氣苯的苯环上必须有一个或多个强吸电子基团时 才具有良好的反应性。近年来，过渡金属催化/参与的偶联反应成为制备=氣乙氧基芳 基酸的主要方法。文献[化luga,D. ;Leg;ros,J. ;Crousse,B. ;Bonnet-Delpon,D.化1·. J.化g.化em. 2009, 2009, 3513.]报道了铜催化的芳基舰化物或漠化物的Ξ氣乙氧基化 反应，但是该方法需要大大过量的Ξ氣乙醇和较高溫度。文献田uang，R.出uang，Y.; Lin,X. ;Rong,Μ. ;Weng,Z.Angew.Qiem. ,Int.Ed. 2015, 54, 5736.]也报道了 芳基舰化物或 漠化物与l，l〇-菲喫嘟稳定的立氣乙醇铜络合物[(地en)2Cu(0CH2CF3)]的反应，制备了 一系列的Ξ氣乙氧基芳（杂）基化合物，但是反应需要强碱，[(phen)2化(OCH2CF3)]的制 备需要当量的铜盐与2当量的配体，限制了运一反应的经济性。文献[(a)Rangarajan，T. Μ.间ngh,R. ；Brahma,R. ；Devi,K.间ngh,R.P.间ngh,R.P. ；Prasad,A.K.Chem.Eur. J. 2014, 20, 14218. 03)Rangarajan,T.M. ;Devi,K. ;Ayushee;Prasad,A.K.;PalSin曲，R. Tetr址e化on2015,71,8307.]与文献[Te;rrett,J.A. ;Qithbe;rtson,J.D. ;Sui;rtleff,V. W. ;MacMillan，D.W.C.化Uire2015,524,330.]也分别报道了钮和儀催化下的芳基面化物 与Ξ氣乙醇的偶联反应，但是使用了成本非常昂贵的催化剂与配体。基于运类化合物的重 要性，发明一种操作简单，成本低廉，反应高效和环境友好制备芳基Ξ氣乙氧基酸化合物的 方法显得非常重要和必要。
【发明内容】
[0003] 本发明所要解决的技术问题是提供一种制备芳基Ξ氣乙氧基酸化合物的方法，该 方法解决了现有技术中成本昂贵、条件苛刻、底物普适性窄及不适用于工业化应用等 缺陷。
[0004] 本发明的一种制备芳基Ξ氣乙氧基酸化合物的方法，包括：将芳基棚化合物和Ξ 氣乙醇加入到有机溶剂中，加入铜盐催化剂、含氮有机配体和氧化剂，0~60°C揽拌反应 1~40h，过滤，柱层析分离，得到芳基Ξ氣乙氧基酸化合物；其中，芳基棚化合物、Ξ氣乙 醇、含氮有机配体和铜盐催化剂的摩尔比为1 :〇. 2-50 :0. 2-50 :0. 001-1。
[0005] 所述芳基棚化合物为苯基棚化合物、糞基棚化合物、化晚基棚化合物、嚷吩基棚化 合物、巧喃基棚化合物、嗯挫基棚化合物、嚷挫基棚化合物或者喀晚基棚化合物。
[0006] 所述苯基棚化合物为2-漠苯基棚酸、2-舰苯基棚酸、2-径基苯基棚酸、1，4-苯二 棚酸，4-漠苯棚酸、4-舰苯棚酸、4-漠-3-乙酷氨基-苯基棚酸、4-舰-3-乙酷氨基-苯基 棚酸或3-乙酷氨基-1，4-苯二棚酸；化晚基棚化合物为2-径甲基-3甲基-4化晚棚酸或 2-氯甲基-3甲基-4化晚棚酸。
[0007] 所述的苯基棚化合物为2-漠苯基棚酸、2-舰苯基棚酸或者2-径基苯基棚酸时，通 过本方法由该棚酸高效合成的Ξ氣乙氧基芳基Ξ氣甲氧基酸是制备医药赛洛多辛的关键 中间体。
[0008] 所述的苯基棚化合物为1,4-苯二棚酸，4-漠苯棚酸、4-舰苯棚酸、4-漠-3-乙酷 氨基-苯基棚酸、4-舰-3-乙酷氨基-苯基棚酸或3-乙酷氨基-1，4-苯二棚酸时，通过本 方法由该棚酸高效合成的Ξ氣乙氧基芳基Ξ氣甲氧基酸是制备医药氣卡尼的关键中间体。
[0009] 所述的化晚基棚化合物为2-径甲基-3甲基-4化晚棚酸或2-氯甲基-3甲基-4 化晚棚酸时，通过本方法由该棚酸高效合成的Ξ氣乙氧基化晚基Ξ氣甲氧基酸是制备医药 兰索拉挫的关键中间体。
[0010] 所述有机溶剂为二氯甲烧、1，2-二氯乙烧或甲苯，所加溶剂体积与苯基棚化物质 量比为 5 :1-100:1。
[0011] 所述铜盐催化剂为铜盐或者摩尔比为0.1-10 :1的铜盐和与含氮有机配体的络合 物。
[0012] 所述铜盐和与含氮有机配体的络合物的制备过程中的反应溫度为-20°c-60°c。
[0013] 所述揽拌反应前加入添加剂。
[0014] 本发明的制备方法设及的反应式如下：
[0015]
[0016] 其中，所述的X为H、F、C1、Br、I、N02、畑2、NRz、SiRs、0H、OR、SR或SOzR;X为
上单取代、二取代或Ξ取代的基团；R为C1-C6的烷基、单取代或多取代的苯基；
[0017] Ri为H，苯基、甲酯基、乙酷基、甲讽基、酷胺基、C1-C6的烷氧基取代的苯并基、 C1-C6的烷氧基或硝基取代的苯氧基、C1-C6的烷基或酷基；Ri为
上单取代、二取代或 Ξ取代的基团；并且当Zi、Z2为CH时，R1和X的总取代数不超过5 ;当Z1、Z2为N时，R1和X的总取代数不超过3 ;当当Zi、Z2为CH和N时，R1和X的总取代数不超过4;Z1和Z2为相 同或不同的基团，选自CH或N;Υ为B(0H) 2,BFsK或棚酸醋基。
[0018] 优选的制备方法如下：
[0019]
[0020] 其中，Ar为糞、化晚、嚷吩、巧喃、嗯挫、嚷挫；铜催化剂为嚷吩-2-甲酸铜。
[0021] 所述铜盐催化剂为一价或二价铜盐，一价铜盐优选是嚷吩-2-甲酸铜，二价铜盐 优选是Ξ氣甲烧横酸铜、醋酸铜（含结晶水或不含结晶水）、氯化铜、Ξ氣醋酸铜或异辛酸 铜，其用量为芳基棚化合物的0. 001-1当量，最佳用量是芳基棚化合物的0. 005-0. 2当量。
[0022] 铜盐催化剂中铜与含氮有机配体的摩尔比例是0. 1-10,最佳摩尔比例是0. 5-2 ; 所述的含氮有机配体是化晚，单取代或多取代的化晚衍生物，1，10-菲喫嘟，2-2'联化晚， 2,2' ：6'，2"-Ξ联化晚、咪挫、Ξ乙胺或DIPEA。铜盐催化剂由Ξ氣甲烧横酸铜、醋酸铜（含 结晶水或不含结晶水）、Ξ氣醋酸铜、异辛酸铜或嚷吩-2-甲酸铜与化晚，单取代或多取代 的化晚衍生物，1，10-菲喫嘟，2-2'联化晚或2, 2' ：6'，2"-Ξ联化晚W0. 5-2的摩尔比例制 备得到；反应溫度为-20°C-60°C。
[0023] 所述氧化剂为固体氧化剂和气体氧化剂，当氧化剂为碳酸银、乙酸银、硝酸银、高 舰酸钢，舰酸钟、叔下基过氧化氨或二叔下基过氧化物时，其用量是苯基棚化合物0. 5-10 当量，最佳用量是2当量；当氧化剂为空气或氧气时，其反应压强范围为l-5atm。
[0024] 添加剂为碳酸钢、碳酸氨钢、碳酸钟、碳酸氨钟、憐酸钟、憐酸二氨钟、乙酸钢或乙 酸钟，其用量为苯基棚化合物的0. 5-10当量，最佳用量是2当量。
[00巧]通过本方法合成的相关的芳基Ξ氣乙氧基酸是制备医药赛洛多辛、氣卡尼W及兰 索拉挫的关键中间体。
[0026] 本发明所设及的原料是芳基棚酸或芳基氣棚酸钟盐均有良好的反应活性，W及本 发明具有简单高效、条件溫和的优势，可通过本发明的方法制备得到具有各种取代基的芳 基Ξ氣乙氧基酸化合物。
[0027] 本发明是运样实现的：在有机溶剂中，存在或不存在添加剂时，反应溫度为 0-60°C反应，苯基棚化合物或化晚基棚化合物或喀晚基棚化合物和Ξ氣乙醇在铜盐和配体 的促进和氧化剂的作用下，反应1-40小时W85%左右的收率制备得到芳基-Ξ氣乙氧基酸 化合物。
[0028] 本发明所设及的铜盐包括一价和二价铜盐，一价铜盐嚷吩-2-甲酸铜与Ξ乙胺、 化晚、单取代或多取代的化晚衍生物配位组成效果较佳；二价铜盐如Ξ氣甲烧横酸铜、醋酸 铜（含结晶水或不含结晶水）、氯化铜、Ξ氣醋酸铜或异辛酸铜与Ξ乙胺、咪挫、化晚，单取 代或多取代的化晚衍生物，1，10-菲喫嘟，2-2'联化晚或2, 2' ：6'，2"-Ξ联化晚等等配体组 成效果较佳，其中使用异辛酸铜或醋酸铜与化晚配位使用效果最好。
[0029]本发明所设及的氧化剂如碳酸银、乙酸银、硝酸银、高舰酸钢，舰酸钟、叔下基过氧 化氨，二叔下基过氧化物、空气或氧气均能有效的促进反应的进行，碳酸银二叔下基过氧化 物、空气与氧气的效果最为出色。
[0030] 本发明所设及的添加剂碳酸钢、碳酸氨钢、碳酸钟、碳酸氨钟等能有效促进反应的 进行，碳酸钢、碳酸氨钢等添加剂作用效果最为明显，但是运些添加剂对反应并非关键，在 没有添加剂的情况下，反应也能进行，但产率稍低。
[0031] 本发明的方法里，使用各种芳基棚化合物例如芳基棚酸和芳基氣棚酸钟盐具有良 好的反应效果，但是芳基棚酸醋的反应效果较差。
[0032] 有益效果
[0033] (1)本发明的原料是芳基棚酸或芳基氣棚酸钟盐均有良好的反应活性，且合成方 法具有简单高效、条件溫和的优势；
[0034] 似本发明的方法解决了现有技术中成本昂贵、条件苛刻、底物普适性窄及不 适用于工业化应用等缺陷；
[0035] (3)本发明的方法操作简单，原料易得，反应条件溫和、底物普适性广、环境友好、 适用于工业化应用。
【具体实施方式】
[0036] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，运些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人 员可W对本发明作各种改动或修改，运些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。
[0037] 实施例1
[0038] W空气作为氧化剂，4-联苯棚酸和Ξ氣乙醇在一价铜盐催化下的氧化偶联反应。
[0039]
[0040] W二氯甲烧巧ml)作为溶剂，加入4-联苯棚酸（0. 5mmol)、Ξ氣乙醇（1.Ommol) 和Ξ乙胺（l.Ommol)在一价铜盐化Tc化05mmol)催化下，空气氛围下室溫揽拌18小 时。通过叩NMR跟踪反应，直至反应进行完全。过滤、除去溶剂后柱层析分离得到相 应的芳基Ξ氣乙氧基酸化合物。产率为45%。相关数据如下：?NMR(400MHz，CDCl3) δ卵m7. 56 (d,J= 7. 2Hz, 4H)，7. 43 (t,J= 7. 6Hz, 2H)，7. 34 (t,J= 7. 2Hz, 1H)，7. 07 (d,J = 8.4Hz，2H)，4.40(q，J= 8.2Hz，2H).nCNMR(100MHz，CDCl3)5wml57.0，140.4，135 .8, 128. 9, 128. 4, 127. 1，126. 9, 123. 5 (q,J= 278.OHz)，115. 3, 66. 0 (q,J= 35. 4Hz)."F NMR(376MHz，CDCl3)δ卵m-73. 98(t,J= 8.lHz，3巧.MS(EI) :m/z( % )252(100), [M]+，252. HRMS巧I-T(F)m/z: [M^Calcdfor。化1尸30:252. 0762 ;Found: [M]+, 252. 0757。
[00川 实施例2
[0042] W空气作为氧化剂，4-联苯棚酸和Ξ氣乙醇在二价铜盐催化下的氧化偶联反应。
[0043]
[0044] W二氯甲烧巧ml)作为溶剂，加入4-联苯棚酸（0. 5mmol)、Ξ氣乙醇（1.Ommol)和 化晚（1.Ommol)在二价铜盐化(〇Ac)2(〇. 〇5mmol