丹参酮i衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，涉及通式（I)所示丹参酮I衍生物及其合成方法和在制备 抗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 丹参是传统中草药之一，其脂溶性成分包括丹参酮I、丹参酮IIA、丹参酮IIB、 隐丹参酮等，具有扩张血管、保护神经、抗动脉粥样硬化、抗菌、抗炎、抗肿瘤等活性，有着 广泛的药用前景。其中，丹参酮I(Tanshinone I，简写为Tan I)具有一定的抗肿瘤作用。 Kuo-Hsiung Lee等人报道了丹参酮I对人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MA-231具有明显的 抑制作用（J. Med. Chem. 2004, 47, 5816-5819) Jung Joon Lee等人通过研究发现，丹参酮 I可以通过抑制缺氧诱导因子-1的激活抑制人胃腺癌细胞AGS和人肝癌细胞Hep3B的 活化（J. Nat. Prod. 2007, 70, 1093-1097) John Η· K. Yeung 等人发现丹参酮 I 对肝癌细胞 ifepG2具有与多柔比星相当的抑制效果（J. Nat. Prod. 2010, 73, 854-859) ;Ι· Merfort等人 通过对多种丹参酮系统研究发现，丹参酮I对胰腺癌细胞MIAPaCa-2具有一定的抑制作 用（Bioorg. Med. Chem. 2011，19, 4876-4888) ;Yong-Qian Jia 等人通过研究发现，丹参酮 I对慢性髓性白血病细胞K526和人类Burkitt淋巴瘤细胞Raji具有良好增值抑制作用 (Anti-Cancer Drugs. 2012, 23, 846-855) ;Seung Ho Lee 等人研究发现，丹参酮 I 对大鼠肝 脏脂肪酸合成酶具有抑制作用，同时对人白血病细胞HL-60、人肺腺癌细胞A549以及人乳 腺癌细胞MCF-7具有抑制作用（Arch. Pharm. Res. 2012, 35, 481-486)。由此可见，丹参酮I 对多种肿瘤细胞均具有明显的抑制作用，抗肿瘤谱广。另外，丹参酮I还可以通过抑制肿瘤 增殖相关信号通路的二次激活机制抑制多药耐药的肿瘤细胞增殖，因而，丹参酮I可作为 药物先导物进行抗肿瘤药物开发。
[0003] 作为丹参的脂溶性成分之一，丹参酮I的水溶性较差，体内生物利用度较低，目前 尚没有直接以丹参酮I做成的制剂应用于临床；另外，丹参酮I的生物活性不高（通常IC 5。 为几个到几十个μΜ)，这正是丹参酮I作为药物开发的短板所在。目前已有科研人员尝试 对丹参酮I进行结构修饰，主要在呋喃环α位引入水溶性侧链，以达到提高其水溶性和提 高生物活性的目的（秦引林等CN 1837199Α;徐荣臻等，W0 2013/079022 Α1)。
【发明内容】
[0004] 发明人首次在丹参酮I的呋喃环甲基引入功能基团，从而获得抗肿瘤活性增强且 成药性改善的衍生物，由此完成了本发明。
[0005] 本发明一方面是提供通式（I)的丹参酮I衍生物及其药学上可接受的盐：
[0006] i
[0007] 其中，Z为ORpNiy^或X，即通式（I)的丹参酮I衍生物可以为通式（1-1)、（1-2) 或（1-3)的丹参酮I衍生物；
[0008]
[0009] &选自甲磺酰基，三氟甲磺酰基，取代或无取代的C 烷基甲酰基，取代或无取 代的Ci-Q烷基，取代或无取代的c2-cs烯基或炔基，取代或无取代的c3-c s环烷基或环烯基， 取代或无取代的芳基，取代或无取代的杂环基或杂芳基；优选为CfC3烷基；
[0010] R2、私分别独立选自H，C「心烷氧基，C「Cs烷基甲酰基，取代或无取代的C「心烷 基，取代或无取代的c 2-cs烯基或炔基，取代或无取代的C 3-(：8环烷基或环烯基，取代或无取 代的芳基，取代或无取代的杂环基或杂芳基；或者私和R 3与其连接的氮原子一起组成取代 或非取代的含氮杂环基或含氮杂芳基；这些含氮杂环基或含氮杂芳基既可以是并环结构， 也可以是螺环结构；
[0011] Ri~R3中所述取代是被选自下组中的一个或多个取代基取代：卤素，硝基，氰基， 氨基，羟基，羟甲基，羟乙基，巯基，羧基，酯基，烷基单取代胺基，CfQ烷基双取代胺 基，烷氧基，c 烷基羰氧基，c 环烷基羰氧基，c 烷氧基羰基，c 烷氧基 羰基，(；-(：6烷氧甲酰胺基，C fC6烷巯基，或者水溶性官能团；所述水溶性官能团选自多羟基 烷氧基，糖残基，横酸基，憐酸基，多羟基烷氧基幾基，駿基烷氧基，駿基烷基甲醜氧基，其中 所述基团中的烷氧基和烷基各自具有1-6个碳原子；
[0012] 优选的，r2、r3独立的选自取代或无取代的Κ3烷基，所述取代的取代基优选为羟 基、羟甲基、羟乙基；或r 2、r3与其连接的氮原子一起组成取代的含氮杂环基或含氮杂芳基， 所述取代的取代基优选为羟基、羟甲基、羟乙基；
[0013] X为卤素，优选为氟、氯、溴或碘，更优选为氯、溴或碘。
[0014] 根据本发明一个优选的实施方式，Z为-nr2r3，所述r 2为甲基，乙基，羟乙基；r3 为被选自如下的取代基一个或多个取代的CfC4烷基：羟基，羧基，C 烷基单取代胺基， CfQ烷基双取代胺基，C 烷基羰氧基，C 环烷基羰氧基，C 烷氧基羰基，C ^(^环烷 氧基幾基。
[0015] 根据本发明的一个优选的实施方式，Z为-NR2R3,私和R 3与其连接的氮原子一起组 成取代或非取代的含氮杂环基或含氮杂芳基，具体可以包括未取代或被选自羟基、羟甲基、 羟乙基、氰基、羧基、CfC 6烷氧基羰基、c i-c3烷基单取代胺基、c i-cjl基双取代胺基中的一 个或多个取代基取代的吡咯基、四氢吡咯基、吡唑基、吗啉基、哌啶基、哌啶酮基、三氮唑基、 哌嗪基和高哌嗪基。
[0016] 在本发明更优选的实施方案中，本发明的通式（I)的丹参酮I衍生物优选为如下 具体化合物：
[0017]
[0018]
[0019]
[0020]
[0021] 本文所使用术语中，"(^-(：8烷基"是指含有1-8个碳原子的直链或支链烷烃基，包 括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
[0022] 烷氧基"是指含有1-6个碳原子的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。
[0023] "C2-Cs_基"是指含有2-8个碳原子的直链或支链烯烃基，包括但不限于乙烯基、 稀丙基等。
[0024] "C3_CS环烷基或环烯基"是指具有饱和或不饱和环的3-8个碳原子单环系统的烃 基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙烯基、环己烯基等。
[0025] "芳基"是指含有6-14个碳原子的单碳环芳香基或稠合或非稠合的多碳环芳香基， 在多碳环的情况下，只要一个碳环是芳香环的即可。
[0026] "杂芳基"是指在环中含有1-4个杂原子作为环成员的芳香环基团。杂原子是指氮、 氧或硫。杂芳基可以是具有5-7个环原子的单环杂芳基，或者具有7-11个环原子的双环杂 芳基。所述双环杂芳基中只要一个环是杂芳环即可，另一个可以是芳香环或非芳香环的，含 杂原子的或不含杂原子的。此外，所述双环杂芳基既可以是并环结构，也可以是螺环结构。 杂芳基的例子包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩 基、异噁唑基、吲哚基等。
[0027] "杂环基"是指在环中含有1-4个杂原子作为环成员的非芳香环基团。杂原子是 指氮、氧或硫。杂环基可以是具有4-8个环原子的单环杂环基，或者具有7-11个环原子的 双环杂环基。所述双环杂环基中只要一个环是杂环即可，另一个可以是芳香环或非芳香环 的，含杂原子的或不含杂原子的。此外，所述双环杂环基既可以是并环结构，也可以是螺环 结构。杂环基的例子包括但不局限于氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、二氢呋 喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基等。
[0028] "卤素"是指氟、氯、溴或碘。
[0029] 烷基单取代胺基"是指含有1-6个碳原子的烷基与NH组成-NH-烷基结构。
[0030] "糖残基"是指从糖羟基中去掉一个氢原子后剩余的糖残基，优选3-7个碳原子的 单糖，包括丙糖、丁糖、戊糖、己糖或庚糖。
[0031] "药学上可接受的盐"是指化合物与药学上可接受的阴离子的有机酸形成的有机 酸盐，包括但不限于对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石 酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、马来酸盐等；也可形成合适的无机盐，包括 但不限于盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等。
[0032] 本发明的第二方面是提供所述通式（I)的丹参酮I衍生物的制备方法：
[00331
[0034] (a)将丹参酮I经氧化反应得到中间体紫丹参乙素；
[0035] (b)紫丹参乙素与RfOCl或RJ在碱存在下反应得到通式（1-1)的丹参酮I衍生 物；或者
[0036] (c)紫丹参乙素经卤化反应（例如氯化或溴化反应）生成通式（1-3)的丹参酮I 衍生物；
[0037] (d)通式（1-3)的丹参酮I衍生物进而与HNR2R3反应得到通式（1-2)的丹参酮I 衍生物，
[0038] 其中，X、&、私和R3的定义与前述定义相同。
[0039] 上述氧化反应的氧化剂可以是但不局限于二氧化硒。
[0040] 上述溴化反应的溴化试剂可以是但不限于三溴化磷。
[0041] 本发明还提供了一种制备权利要求1所述的通式（1-2)的丹参酮I衍生物的方 法，所述方法包括：
[0042] (a)将丹参酮I经氧化反应得到中间体紫丹参乙素；
[0043] (b)紫丹参乙素与甲磺酰氯或甲磺酸酐反应上OMs得到中间体A，或与三氟甲磺酰 氯或三氟甲磺酸酐反应引入〇Tf基团得到中间体B，然后中间体A或B再与HNR 2R3反应得 到通式（1-2)的丹参酮I衍生物，
[0044]
[0045] 其中，私和R3的定义与前述定义相同。
[0046] 上述氧化反应的氧化剂可以是但不局限于二氧化硒。
[0047] 本发明的第三方面是提供一种药物组合物，包含通式（I)的丹参酮I衍生物及其 药学上可接受的盐中的一种或多种，以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0048] 本发明的第四方面是提供通式（I)的丹参酮I衍生物或其药学上可接受的盐在制 备药物、特别是抗肿瘤药物中的用途。所述肿瘤非限制性地包括白血病，多发性骨髓瘤、淋 巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌、黑色素瘤、 前列腺癌、骨肉瘤、神经胶质瘤等。
【具体实施方式】
[0049] 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目 的，而不限制本发明的范围和实质。
[0050] 实施例1、化合物紫丹参乙素的合成
[0051]
[0052] 丹参酮 I (1. 38g, 5. Ommol)和二氧化硒（1. 10g, 10.0 mmol)加入到 20mL 二氧六环 /6mL水中，N2保护，封管110°C避光反应72h。停止反应，减压蒸去溶剂后加水100mL，二氯 甲烷100mL萃取三次，合并有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤 液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体0. 38g，收率26%。
[0053] NMR (3 00MHz , CDC13) 59.26(d,J = 8. 9Hz, 1H) , 8. 35 (d, J = 9. 1Hz, 1H), 7. 85 (d, J = 8. 7Hz, 1H), 7. 67 - 7. 51 (m, 1H), 7. 48 (s, 1H), 7. 39 (d, J =7. 0Hz, 1H), 4. 71 (d, J = 7. 7Hz, 2H), 3. 50 (t, J = 7. 0Hz, 1H), 2. 71 (s, 3H). 13C NMR(150MHz, CDC13) δ 182. 88, 176. 02, 162. 87, 141. 39, 135. 51, 134. 25, 133. 44, 132. 99, 13 1. 17, 129. 24, 128. 85, 126. 57, 124. 92, 123. 38, 120. 14, 118. 92, 55. 40, 20. 03