专利名称：祛痰药物的凝胶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种祛痰药物的凝胶制剂及其制备方法，属于药物的技术背景盐酸氨溴索，是目前临床上作用最强的祛痰药。盐酸氨溴索是溴己新的代谢产物，作用强于溴己新，其作用机理为裂解痰中酸性融多糖纤维，减少融痰，稀释痰液，并提高支气管教膜上皮纤毛运动频率及运送能力，使痰易于咳出。许多发明人及药品企业对此做了大量的研究，也提供了一些研发的产品；如已经上市的产品有盐酸氨溴索缓释小丸、盐酸氨溴索胶囊、盐酸氨溴索片、盐酸氨溴索口服溶液、盐酸氨溴索胶囊、盐酸氨溴索注射液等等；中国专利公报中公开了专利申请号为“02156916”，名称为“含羟丙基β-环糊精的盐酸氨溴索注射剂及其制备方法”的专利申请和专利申请号为“02144634”，名称为“盐酸氨溴索渗透泵型控释制剂及其制备方法”的专利申请；这些产品对于祛痰有比较好的效果；但是这些产品的主要问题是没有针对儿童用药特点的剂型品种，患儿使用现有产品有一定困难、不愿意接受。实际生活中，儿童患者数量庞大，对普通剂型的接受能力差，药物的外观、口感直接影响药物的应用；鉴于这些情况，需要开发一种市场前景广阔、儿童乐于接受的有效治疗药物制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种祛痰药物的凝胶制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，将本方制成深受儿童喜爱的凝胶剂，不仅美味可口，而且治疗作用良好，丰富剂型品种，市场广阔；而且针对盐酸氨溴索的药物性质，选择合理可行的基质和工艺，产品外观、口感良好。按照重量组分计算，它是由盐酸氨溴索10～100mg与基质制作而成的，基质为卡拉胶、琼脂、卡波姆、明胶、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶的一种或两种以上组合物，得到的产品为固体或半固体乳白色凝胶状口服制剂。
本产品还可以将其制备成注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针、分散片、软胶囊剂、滴丸剂、缓释制剂等等剂型。具体的说它由盐酸氨溴索10mg与阿拉伯胶、卡拉胶按3∶2的重量比例混合得到的基质制备而成。它还可以由盐酸氨溴索10mg与卡拉胶∶琼脂∶卡波姆∶明胶∶羧甲基纤维素钠∶阿拉伯胶＝3∶1∶2∶1∶2∶1的重量比例混合得到的基质制备而成。所述祛痰药物的凝胶制剂的制备方法将盐酸氨溴索添加到制备好的基质中混合均匀，消毒后即得。具体的方法是先将阿拉伯胶、卡拉胶按3∶2的重量比例混合均匀，在搅拌条件下，将1.25％的混合基质放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入盐酸氨溴索，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至40℃左右，冷凝，干燥，即得。
与现有技术相比，将本方制成深受儿童喜爱的凝胶剂，不仅美味可口，而且祛痰效果明显、治疗作用良好，产品丰富了剂型品种，其市场广阔。
本申请人在研制过程中发现，盐酸氨溴索的pH值为5.0，pH值增加会导致产生游离碱沉淀，直接影响产品的质量，所以基质的种类和用量必须与盐酸氨溴索匹配，其筛选的结果对产品的澄明度、稳定性、疗效起到至关重要的作用；而且作为一种新剂型，药物的释放、吸收是否理想、胶凝性是本发明的技术关键问题。
申请人进行了一系列摸索实验，最后发现采用阿拉伯胶、卡拉胶按3∶2的重量比混合均匀，制得的产品释放度理想，外观良好；选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等，能够保证本发明科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
实验例1制剂工艺研究(1)凝胶剂种类的选择由于K-卡拉胶来源丰富，且具有优良的抗蛋白凝结、亲水无毒等独特性能，故本实验发明使用K-卡拉胶作为凝胶的凝固剂。盐酸氨溴索本身的pH值约为5.0左右，与pH大于6.3的其它溶液混合会导致产生游离碱沉淀。而κ-卡拉胶的pH值在7.0以上，盐酸氨溴索与K-卡拉胶混合会导致沉淀，影响药物疗效及凝胶的澄明度。而阿拉伯胶由于结构上带有酸性基团，故具有弱酸性。本发明使用阿拉伯胶及κ-卡拉胶作为凝胶剂，将本发明凝胶与使用其他凝胶剂凝胶进行感官评价实验，具体数据见表1。
表1不同凝胶剂的盐酸氨溴索凝胶澄明度比较凝胶剂 用量 澄明度K-卡拉胶 0.8％有浑浊K-卡拉胶+阿拉伯胶0.8％无浑浊K-卡拉胶+魔芋胶 0.8％有浑浊由上表结果可以看出，使用该方法降低凝胶的pH值，不但成本低，改善了凝胶的澄明度，而且避免了有效成分的流失。
(2)凝胶剂配比及用量的筛选不同配比及使用量的卡拉胶与阿拉伯胶对凝胶的凝固性、弹性都有所影响，为使成品状态稳定良好，以凝固性、弹性为指标，进行了实验，结果见表2。
表2阿拉伯胶与卡拉胶配比及使用量的确定阿拉伯胶(g)卡拉胶(g) 水(g) 凝固性弹性1.20.8200较好 不好1.50.5200不好 不好1.51.0200好不好1.81.2200较好 好2.01.5200较好 不好由上表可知，按阿拉伯胶∶卡拉胶＝3∶2的重量比例制备的产品，凝固性、弹性最佳。
实验例2释放度实验①实验方法将30只肝、肾功能正常的雄性大鼠(年龄在3个月左右，200～250g)，随机分成3组盐酸氨溴索片组、盐酸氨溴索胶囊组、本发明凝胶组，每组10只。每组大鼠禁食12h后，分别单次给药盐酸氨溴索片、盐酸氨溴索.胶囊和本发明凝胶组(剂量均为0.6mg)，给药后2h进统一饲料，于服药后0.5，1，2，5，10h抽取肘静脉血2-3ml，离心10min，取血清置于-20℃低温保存至测定。测定结果见表3。
②实验结果由表3我们可以看出本发明凝胶的血药浓度在进药后前阶段都要高于其他剂型的盐酸氨溴索产品，表明对本发明凝胶剂进机体内能迅速吸收，达到有效浓度。
表3血药浓度—时间数据(*10-1g/ml)组别 0.5h1h 2h 5h 10h盐酸氨溴索片组 3.5±1.84.7±1.23.6±0.71.2±0.40.3±0.1盐酸氨溴索胶囊组 3.6±1.14.8±1.44.0±1.03.8±0.92.6±0.5本发明凝胶组 4.1±2.15.1±1.34.2±0.91.6±0.50.5±0.3实验例3药效学实验(1)对大鼠肺间质纤维化的作用肺间质纤维化会引起一系列的肺部组织病变，使浓痰量增加。本实验就本发明凝胶、盐酸氨溴索片、盐酸氨溴索对大鼠肺间质纤维化的影响进行研究比较。肺间质纤维化是一个难治性疾病，早期为肺泡炎阶段，大量炎性细胞和肺组织细胞能分泌多种细胞因子和酶，构成一个相互交错的因子网络，参与肺纤维化的形成。
①实验方法取50只SD雌性大鼠年龄在3个月左右，体重200～250g。随机分为空白对照组、模型组、盐酸氨溴索片组、盐酸氨溴索胶囊组、本发明凝胶组。除空白对照组外，其余各组经气管内一次性灌注博来霉素-A50.5mg/kg，对照组气管内灌注生理盐水0.1mg/100g。空白对照组、模型组每天给以生理盐水1ml/100g一次灌胃，盐酸氨溴索片组、盐酸氨溴索胶囊组以及本发明凝胶组每天分别给以盐酸氨溴索片、盐酸氨溴索胶囊及本发明凝胶4mg/kg一次灌胃。各组动物喂养14天后处死，以乙醚麻后，开胸分离出气管和双肺，生理盐水冲洗后吸干，取右肺浸泡于10％甲醛固定，第2天后切除右肺下叶2块组织石蜡包埋切片，作HE染色。右肺石蜡切片行HE染色，在普通显微镜下观察组织病理改变，评价结果见表4。
表4对大鼠肺泡炎及肺纤维化程度的影响组别肺泡炎程度肺纤维化程度空白对照组 0.23±0.480.36±0.62模型组 2.76±0.611.83±0.76盐酸氨溴索片组 1.03±0.541.30±0.57盐酸氨溴索胶囊组0.89±0.501.18±0.61本发明凝胶组0.92±0.481.17±0.55②实验结果由表可以看出，盐酸氨溴索片、盐酸氨溴索胶囊及本发明凝胶都可以减轻肺泡炎和肺纤维化程度，且本发明凝胶的作用优于或不差于盐酸氨溴索片及盐酸氨溴索胶囊。从而表明本发明凝胶能够有效减轻肺纤维化程度，发挥法痰疗效。
(2)对慢性哮喘大鼠气道炎症及杯状细胞增生的影晌气道上皮杯状细胞增生是哮喘的病理特征之一，是哮喘时气道上皮最明确的改变，本实验通过对气道上皮杯状细胞增生的影响来研究本发明凝胶对哮喘的治疗作用。
①实验方法取雄性Wistar大鼠50只，体重250±30g。随机分为空白组、哮喘组、盐酸氨溴索片组、盐酸氨溴索胶囊组及本发明凝胶组，每组10只。哮喘组，予免疫原液1ml胸前皮下注射致敏，同时ip气管炎疫苗，第15日起于1g/L卵蛋白超声雾化吸人，每日20min，连续7d。盐酸氨溴索片组、盐酸氨溴索胶囊组以及本发明凝胶组致敏前1周即开始分别ig给予盐酸氨溴索片、盐酸氨溴索胶囊及本发明凝胶10mg/kg*d，一天两次，与哮喘组同时致敏、激发，处理亦相同，但实验中一直分别服用盐酸氨溴索片、盐酸氨溴索胶囊及本发明凝胶，共连续服用4周。空白组予生理盐水胸前sc及ip，第15日起予生理盐水超声雾化吸人，每日20min，连续7d。各组大鼠末次激发后行支气管肺泡灌洗，收集支气管肺泡灌洗液并记录回收量。用血球计数板行支气管肺泡灌洗液细胞计数并计算细胞总数。
表5各组肺泡灌洗液中细胞分类计数组别总细胞数淋巴细胞数中性粒细胞数嗜酸性粒细胞数空白组 5.98±1.26 1.21±0.260.84±0.38 0.03±0.01哮喘组 21.54±4.12 5.84±0.692.87±0.96 0.97±0.21盐酸氨溴索片组 13.41±2.42 3.75±0.761.85±0.55 0.21±0.08盐酸氨溴索胶囊组11.24±2.01 3.20±0.571.46±0.48 0.18±0.05本发明凝胶组11.98±2.15 3.35±0.521.52±0.51 0.20±0.04②实验结果盐酸氨溴索片、盐酸氨溴索胶囊及本发明凝胶明显改善了气道上皮杯状细胞增生的状况，且本发明凝胶的效果优于或与盐酸氨溴索片、盐酸氨溴索胶囊的效果差距不大。并提示本发明凝胶对慢性哮喘大鼠有一定的治疗作用，且作用优于或与盐酸氨溴索片、盐酸氨溴索胶囊的效果差距不大。
具体的实施方式本发明的实施例1盐酸氨溴索10mg将阿拉伯胶、卡拉胶按3∶2的比例混合均匀，在搅拌条件下，将1.25％的混合基质放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入盐酸氨溴索，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至40℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂，本产品口服、一日三次、每次2袋、每袋5克。
本发明的实施例2盐酸氨溴索10mg将卡拉胶∶琼脂∶卡波姆∶明胶∶羧甲基纤维素钠∶阿拉伯胶＝3∶1∶2∶1∶2∶1的比例混合均匀，在搅拌条件下，将0.8％的混合基质放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入盐酸氨溴索，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至40℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例3盐酸氨溴索10mg取盐酸氨溴索，按药物∶基质＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70-80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。
本发明的实施例4盐酸氨溴索100mg取盐酸氨溴索，滴入采用PEG6000与PEG4000之比为4∶1的混合基质中，滴头型号采用2号滴头，冷却剂温度为14～15℃，即得滴丸。
本发明的实施例5盐酸氨溴索100mg将1.0％的卡拉胶在搅拌条件下放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入盐酸氨溴索，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至40℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例6盐酸氨溴索100mg将1.2％的琼脂在搅拌条件下放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入盐酸氨溴索，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至40℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例7盐酸氨溴索30mg将0.6％的卡波姆在搅拌条件下放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入盐酸氨溴索，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至40℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例8盐酸氨溴索50mg将0.9％的明胶在搅拌条件下放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入盐酸氨溴索，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至40℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例9盐酸氨溴索80mg将0.7％的羧甲基纤维素钠在搅拌条件下放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入盐酸氨溴索，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至40℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例10盐酸氨溴索90mg
将1.1％的阿拉伯胶在搅拌条件下放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入盐酸氨溴索，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至40℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
权利要求
1.一种祛痰药物的凝胶制剂，其特征在于按照重量组分计算，它是由盐酸氨溴索10～100mg与基质制作而成的，基质为卡拉胶、琼脂、卡波姆、明胶、羧甲基纤维素钠或阿拉伯胶中的一种或两种以上的组合物，得到的产品为固体或半固体乳白色凝胶状口服制剂。
2.按照权利要求1所述的祛痰药物的凝胶制剂，其特征在于可以将其制备成注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针、分散片、软胶囊剂、滴丸剂、缓释制剂。
3.按照权利要求1或2所述的祛痰药物的凝胶制剂，其特征在于它由盐酸氨溴索10mg与阿拉伯胶、卡拉胶按3∶2的重量比例混合得到的基质制备而成。
4.按照权利要求1或2所述的祛痰药物的凝胶制剂，其特征在于它由盐酸氨溴索10mg与卡拉胶∶琼脂∶卡波姆∶明胶∶羧甲基纤维素钠∶阿拉伯胶＝3∶1∶2∶1∶2∶1的重量比例混合得到的基质制备而成。
5.如权利要求1～4所述祛痰药物的凝胶制剂的制备方法，其特征在于将盐酸氨溴索添加到制备好的基质中混合均匀，消毒后即得。
6.按照权利要求5所述祛痰药物的凝胶制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的凝胶剂这样制备先将阿拉伯胶、卡拉胶按3∶2的重量比例混合均匀，在搅拌条件下，将1.25％的混合基质放入冷水中，使之分散，浸泡20-30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入盐酸氨溴索，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至40℃左右，冷凝，干燥，即得。
全文摘要
本发明是一种祛痰药物的凝胶制剂及其制备方法，它是由盐酸氨溴索与基质制作而成的，将盐酸氨溴索添加到制备好的基质中混合均匀，消毒后即得；与现有技术相比，将本方制成深受儿童喜爱的凝胶剂，不仅美味可口，而且祛痰效果明显、治疗作用良好，产品丰富了剂型品种，满足了医患双方的需要。
文档编号A61K31/137GK1634003SQ200410040850
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月11日 优先权日2004年10月11日
发明者于文勇 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司