专利名称：新颖化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有钠依赖型葡萄糖转运体(SGLT)抑制活性的新型化合物，该钠依赖型葡萄糖转运体位于小肠或肾脏。
背景技术：
虽然饮食治疗与运动治疗在糖尿病的治疗中是必需的，但当这些疗法不足以控制病症时，则需另外使用胰岛素或口服抗糖尿病药物。目前作为抗糖尿病药物的有双胍类化合物、磺酰尿素类化合物、胰岛素阻抗改善剂及α-葡糖苷酶抑制剂。然而，这些抗糖尿病药物却有各种不同的副作用。例如，双胍类化合物造成乳酸酸中毒、磺酰尿素类化合物造成显著的低血糖症、胰岛素阻抗改善剂造成水肿与心脏衰竭，α-葡糖苷酶抑制剂造成腹胀与腹泻。在此情况下，期望可研究出用于治疗糖尿病且没有这些副作用的新型药物。
近来，已有报告指出高血糖参与糖尿病的发病与进行性损伤，即葡萄糖毒性理论。也就是说，慢性高血糖症会诱使胰岛素分泌减少并进一步降低胰岛素敏感性，结果导致血糖浓度增加使得糖尿病自身恶化(self-exacerbated)[参见Diabetologia，vol.28，p.119(1985)；Diabetes Care，vol.13，p.610(1990)等]。因此，通过治疗高血糖症，可阻断上述的自身恶化的循环，从而可以预防或治疗糖尿病。
治疗高血糖症的方法之一，是将过量的葡萄糖直接排泄至尿液中使血糖浓度正常化。例如，通过抑制肾脏近曲小管的钠依赖型葡萄糖运转子，使肾脏的葡萄糖再吸收受到抑制，从而促使葡萄糖排泄至尿液中，降低血糖水平。事实上，经证实使用具有SGLT抑制活性的根皮酯(phlorizin)连续经皮下投药至糖尿病动物模型，可使高血糖正常化并将血糖水平长时间保持正常，由此改善胰岛素分泌及胰岛素阻抗[参见Journal of Clinical Investigation，vol.79，p.1510(1987)；ibid.，vol.80，p.1037(1987)；ibid.，vol.87，p.561(1991)等]。
此外，长时间使用SGLT抑制剂治疗糖尿病动物模型，可改善动物的胰岛素分泌及胰岛素敏感性，且不会对肾脏造成任何不良影响或使电解质的血水平不平衡，因此，可预防糖尿病肾病变及糖尿病神经病变的发病与进程[参见Journal of Medicinal Chemistry，vol.42，p.5311(1999)；British Journal of Pharmacology，vol.132，p.578(2001)等]。
由上述可知，可预期SGLT抑制剂可通过降低糖尿病患者的血糖水平来改善胰岛素分泌与胰岛素阻抗并进而可预防糖尿病及糖尿病并发症的发病与进程。
WO 01/27128公开了一种具有以下结构的芳基C-葡萄糖化合物。
WO 01/68660公开一种具有以下结构的芳基O-葡萄糖化合物。
WO 01/74834公开一种下式的芳基O-葡萄糖化合物。
式中Y为下式的基团 或杂芳基。
WO 02/53573公开一种下式的O-吡唑葡萄糖化合物。
式中的T或Q为下式 WO 03/020737公开一种下式的O-吡唑葡萄糖化合物。
已经公开的这些化合物作为预防或治疗糖尿病等的SGLT抑制剂是有用的。
发明内容
本发明涉及下式I表示的N-葡糖苷化合物、或其医药上可接受的盐、或其前药。
式中环A与环B表示(1)环A为可选被取代的不饱和单环杂环，且环B为可选被取代的不饱和单环杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；(2)环A为可选被取代的苯环，且环B为可选被取代的不饱和单环杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；或(3)环A为可选被取代的不饱和稠和杂双环，其中-NR-基及-CH2-基均位于该不饱和稠和杂双环的同一环上，且环B为可选被取代的单环不饱和杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；以及R为氢原子、低级烷基、低级烷酰基或低级烷氧羰基。
式I化合物显示了对哺乳动物小肠及肾脏中的钠依赖型葡萄糖转运体(SGLT)的抑制活性，可用于治疗糖尿病或糖尿病并发症如糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病以及延迟性伤口愈合。
具体实施例方式
以下更详细说明本化合物I。
本发明的说明书中的使用各术语的定义如下。
“卤素原子”或“卤素”表示氯、溴、氟及碘，且优选氯及氟。
“烷基”表示具有1至12个碳原子的直链或支链的饱和一价烃链。优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。其实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基以及其各种支链异构体。此外，如果需要的话，烷基可以被1至4个列举如下的取代基取代。
“亚烷基团”或“亚烷基”表示具有1至12个碳原子的直链或支链的二价饱和烃链。优选具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，更优选具有1至4个碳原子的直链或支链亚烷基。其实例为亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基等等。如果需要的话，亚烷基可以如上所述的“烷基”的相同方式取代。
当上面所定义的亚烷基连接在苯环上不同的两个碳原子上时，所述亚烷基与其连接的碳原子共同形成稠合的五、六或七员碳环，且可选地被一个或一个以上的如下面所定义的取代基所取代。
“烯基”表示具有2至12个碳原子以及具有至少一个双键的直链或支链的一价烃链。优选的烯基为具有1至6个碳原子的直链或支链烯基，且更优选具有1至4个碳原子的直链或支链烯基。其实例为乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4，8，12-十四烷三烯基等等。烯基可视需要地被1至4个如下所示的取代基取代。
“亚烯基”表示具有2至12个碳原子以及具有至少一个双键的直链或支链的二价烃链。优选具有2至6个碳原子的直链或支链亚烯基，且更优选具有2至4个碳原子的直链或支链亚烯基。其实例为亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁二烯基等等。亚烯基可视需要地被1至4个如下所示的取代基取代。
当前述所定义的亚烯基连接在苯环的两个不同的碳原子上时，所述亚烯基可以与其所连接的碳原子共同形成稠合的五、六或七员碳环(例如，稠合苯环)，且可选地被一个或一个以上如下所定义的取代基取代。
“炔基”表示具有至少一个三键的直链或支链的一价烃链。优选的炔基为具有1至6个碳原子的直链或支链炔基，且更优选具有1至4个碳原子的直链或支链炔基。其实例为2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基等等。炔基可根据需要被1至4个如下所述的取代基取代。
“环烷基”表示具有3至12个碳原子的单环或双环的一价饱和烃环，优选具有3至7个碳原子的单环饱和烃基。其实例为单环烷基及双环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基等等。这些基团可根据需要被1至4个如下所述的取代基取代。环烷基可根据需要与饱和烃环或不饱和烃环缩合(该饱和烃环及不饱和烃环的环可根据需要含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)。
“亚环烷基”表示具有3至12个碳原子的单环或双环的二价饱和烃环，且优选具有3至6个碳原子的单环饱和烃。其实例为单亚环烷基及双亚环烷基，例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基等等。这些基团可根据需要被1至4个如下所述的取代基取代。此外，亚环烷基可根据需要与饱和烃环或不饱和烃环缩合(该饱和烃环及不饱和烃环的环内可根据需要包含氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)。
“环烯基”表示具有4至12个碳原子以及具有至少一个双键的单环或双环的一价不饱和烃环。优选环烯基为具有4至7个碳原子的单环不饱和烃基。其实例为单环烯基如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基等等。这些基团可根据需要被1至4个如下所示的取代基取代。此外，环烯基可根据需要与饱和烃环或不饱和烃环缩合(该饱和烃环及不饱和烃环的环内可根据需要包含氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)。
“环炔基”表示具有6至12个碳原子以及具有至少一个三键的单环或双环不饱和烃环。环炔基优选为具有6至8个碳原子的单环不饱和烃基。其实例为单环炔基如环辛炔基、环癸炔基。这些基团可根据需要被1至4个如下所述的取代基取代。此外，环炔基可根据需要与饱和烃环或不饱和烃环缩合(该饱和烃环及不饱和烃环的环内可根据需要包含氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)。
“芳基”表示具有6至10个碳原子的单环或双环的一价芳香烃基。其实例为苯基、萘基(包括1-萘基及2-萘基)。这些基团可根据需要被1至4个如下所述的取代基取代。此外，芳基可与饱和烃环或不饱和烃环缩合(该饱和烃环及不饱和烃环的环内可根据需要包含氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)。
“不饱和单环杂环”表示含有1至4个分别独立选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子的不饱和单环烃环，且优选含有1至4个分别独立选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子的4至7员不饱和烃环。其实例为吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、4，5-二氢噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、四唑等等。其中，优选吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噁唑及噻唑。“不饱和单环杂环”包括其可能的N-或S-氧化物。此外，“不饱和单环杂环”可根据需要被1至4个如下所示的取代基取代。
“不饱和稠和杂双环”表示饱和或不饱和烃环与“不饱和单环杂环”缩合所构成的烃环，其中该饱和烃环及该不饱和烃环的环内可根据需要包含氧原子、氮原子或硫原子。“不饱和稠和杂双环”包括，例如，苯并噻吩、吲哚等等，也包括其可能的N-或S-氧化物。此外，“不饱和稠和杂双环”包括被亚烷基取代的单环不饱和杂环。不饱和稠和杂双环可根据需要被1至4个如下所述的取代基取代。
“杂环基”表示上述单环不饱和杂环或不饱和稠和杂双环的一价基，以及上述单环不饱和杂环或不饱和稠和杂双环的饱和型的一价基。杂环基根据需要可选地被1至4个如下所示的取代基取代。
“烷酰基”表示甲酰基以及由“烷基”与羰基结合所形成的基团。
“烷氧基”表示由“烷基”与氧原子结合所形成的基团。
上述各基团的取代基包括，例如，卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、磺基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基氧基、环烯基氧基、环炔基氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷酰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环炔基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、烷氧羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、环烷基氧基羰基、环烯基氧基羰基、环炔基氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、环烷基羰基氧基、环烯基羰基氧基、环炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂环基羰基氧基、烷基硫代基、烯基硫代基、炔基硫代基、环烷硫代基、环烯基硫代基、环炔基硫代基、芳基硫代基、杂环基硫代基、氨基、单-或二-烷氨基、单-或二-烷酰基氨基、单-或二-烷氧羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-芳基氨基甲酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环炔基磺酰基、芳基磺酰基及杂环基磺酰基。上文所述的各基团根据需要可被这些取代基取代。
此外，术语如卤代烷基、卤代低级烷基、卤代烷氧基、卤代低级烷氧基或卤代苯基或卤代杂环基表示烷基、低级烷基、烷氧基、低级烷氧基、苯基或杂环基(以下指烷基等)分别被一个或一个以上的卤素原子取代。优选的是烷基等被1至7个卤素原子取代，且更优选的是烷基等被1至5个卤素原子取代。同样，术语如羟烷基、羟基-低级烷基、羟基烷氧基、羟基-低级烷氧基表示烷基等被一个或一个以上的羟基取代。优选的是烷基等被1至4个羟基取代，且更优选的是烷基等被1至2个羟基取代。此外，术语如烷氧基烷基、低级烷氧基烷基、烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、烷氧基烷氧基、低级烷氧基烷氧基、烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基表示烷基等被一个或一个以上的烷氧基取代。优选的是烷基等被1至4个烷氧基取代，且更优选的是烷基等被1至2个烷氧基取代。
单独使用或作为其他基团一部份的术语“芳烷基”及“芳基烷氧基”是指具有芳基取代基的上述烷基及烷氧基。
除非另有限定，本说明书中用于化学式定义的术语“低级”均表示具有1至6个碳原子的直链或支链烃。
“前药”表示酯或碳酸盐，是由式I化合物中一个或一个以上的羟基与被烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂按照常规方法反应形成醋酸酯、三甲基乙酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等而得到的。此外，前药还包括酯或酰胺，所述酯或酰胺同样是通过使用缩和剂将式I化合物中一个或一个以上的羟基与α-氨基酸或β-氨基酸等按常规方法反应而形成。
式I化合物的医药上可接受的盐包括，例如，碱金属如锂、钠、钾等的盐；碱土金属如钙、镁等的盐；锌或铝的盐；有机碱如铵、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、脱氢松香胺的盐；无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐；或有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸等的盐；或具有酸性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
本发明的化合物还包括立体异构体的混合物、或各自纯的或基本上纯的异构体。例如，本发明化合物可选具有一个或一个以上碳原子不对称中心，其中该碳原子含有任一种取代基。因此，式I化合物可以以对映异构体或非对映异构体、或其混合物的形式存在。当本发明的化合物含有双键时，本化合物可以以几何异构体(顺式-化合物、反式-化合物)的形式存在，而当本发明的化合物含有不饱和键如羰基时，则本化合物可以以互变异构体的形式存在，且本化合物还包括这些异构体或其混合物。在制备本化合物的过程中，可以使用外消旋混合物、对映异构体或非对映异构体形式的起始化合物。当本发明化合物是以非对映异构体或对映异构体的形式获得时，则可使用常规方法如色谱法或分段结晶法进行分离。
此外，本发明化合物(I)包括分子内盐、水合物、溶剂合物或其多晶型。
本发明中可选被取代的不饱和单环杂环包括可选地被1至5个选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的不饱和单环杂环卤素原子、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、磺基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基氧基、环烯基氧基、环炔基氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷酰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环炔基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、烷氧羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、环烷基氧基羰基、环烯基氧基羰基、环炔基氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、环烷基羰基氧基、环烯基羰基氧基、环炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂环基羰基氧基、烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、环烷基硫基、环烯基硫基、环炔基硫基、芳硫基、杂环基硫基、氨基、单-或二-烷氨基、单-或二-烷酰基氨基、单-或二-烷氧羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-芳基氨基甲酰基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环炔基磺酰基、芳基磺酰基及杂环基磺酰基，其中各取代基可再被这些取代基取代。
本发明中可选被取代的不饱和稠和杂双环包括可选地被1至5个选自下列基团所构成的组中的取代基取代的不饱和稠和杂双环卤素原子、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、磺酸基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基氧基、环烯基氧基、环炔基氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷酰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环炔基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、烷氧羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、环烷基氧基羰基、环烯基氧基羰基、环炔基氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、环烷基羰基氧基、环烯基羰基氧基、环炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂环基羰基氧基、烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、环烷硫基、环烯基硫基、环炔基硫基、芳硫基、杂环基硫基、氨基、单-或二-烷氨基、单-或二-烷酰基氨基、单-或二-烷氧羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-芳基氨基甲酰基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环炔基磺酰基、芳基磺酰基及杂环基磺酰基，其中各取代基根据需要可再被这些取代基取代。
本发明中可选被取代的苯环包括可选地被1至5个选自下列基团所构成的组中的取代基取代的苯环卤素原子、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、磺酸基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基氧基、环烯基氧基、环炔基氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷酰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环炔基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、烷氧羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、环烷氧基羰基、环烯基氧基羰基、环炔基氧基羰基；芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、环烷基羰基氧基、环烯基羰基氧基、环炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂环基羰基氧基、烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、环烷基硫基、环烯基硫基、环炔基硫基、芳硫基、杂环基硫基、氨基、单-或二-烷氨基、单-或二-烷酰基氨基、单-或二-烷氧羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-芳基氨基甲酰基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、亚烷基、亚烷基氧基、亚烷基二氧基及亚烯基，其中的各取代基可再被这些取代基取代。此外，该可选被取代的苯环包括被亚烷基取代并与其所连接的碳原子共同形成稠和碳环的苯环，还包括被亚烯基取代并与其所连接的碳原子共同形成稠合碳环如稠苯环及稠环戊二烯环的苯环。
可选地被取代的不饱和单环杂环优选为可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基取代的不饱和单环杂环卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、杂环基及氧代基。
可选被取代的不饱和稠和杂双环优选可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的不饱和稠和杂双环卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、杂环基及氧代基。
可选被取代的苯环优选可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基取代的苯环卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、杂环基、亚烷基、亚烷基氧基、亚烷基二氧基及亚烯基。
在本发明优选的实施例中，该可选被取代的不饱和单环杂环是可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基取代的不饱和单环杂环卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基及氧代基；该可选被取代的不饱和稠和杂双环优选可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基取代的不饱和稠和杂双环卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基及氧代基；以及该可选被取代的苯环是可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基取代的苯环卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基及亚烯基；其中上述各个位于不饱和单环杂环、不饱和稠和杂双环及苯环上的取代基，可再被1至3个分别独立选自下列基团所构成的组中的取代基取代卤素原子、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、单-或二-烷氨基、羧基、烷氧羰基、苯基、亚烷基氧基、亚烷基二氧基及氧代基。
本发明的更优选的具体实施例中，该可选被取代的不饱和单环杂环是被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基取代的不饱和单环杂环卤素原子、氰基、烷基、烷氧基、烷酰基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、苯基、杂环基及氧代基；该可选被取代的不饱和稠和杂双环是可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基取代的不饱和稠和杂双环卤素原子、氰基、烷基、烷氧基、烷酰基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、苯基、杂环基及氧代基；以及该可选被取代的苯环是可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基取代的苯环卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、苯基、杂环基、亚烷基及亚烯基；其中上述各个位于不饱和单环杂环、不饱和稠和杂双环及苯环上的取代基可再被1至3个分别独立选自下列基团所构成的组中的取代基取代卤素原子、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基、单-或二-烷氨基、羧基、苯基、亚烷基二氧基、亚烷基氧基及烷氧羰基。
在本发明的另一更优选的具体实施方式
中，环A为可选地被1至3个分别独立选自下列基团所构成的组中的取代基取代的苯环卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基、亚烯基及亚烯基，以及环B为可选地被1至3个分别独立选自下列基团所构成的组中的取代基取代的苯环卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基及亚烯基；其中位于环A及环B上的取代基可选地被1至3个分别独立选自下列基团所构成的组中的取代基取代卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基、单-或二-烷氨基、羧基、羟基、苯基、亚烷基二氧基、亚烷基氧基及烷氧羰基。
在本发明的更优选的具体实施例中，环A为可选地被选自下列基团所构成的组中的取代基取代的不饱和单环杂环卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基及氧代基，或环A为可选地被选自下列基团所构成的组中的取代基取代的苯环卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基及苯基；环B为可选地被选自下列基团所构成的组中的取代基取代的苯环卤素原子；氰基；低级烷基；卤代低级烷基；低级烷氧基；卤代低级烷氧基；单-或二-低级烷氨基；可选地被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或单-或二-低级烷氨基取代的苯基；可选地被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或单-或二-低级烷氨基取代的杂环基；或可选地被选自下列基团所构成的组中的取代基取代的不饱和单环杂环卤素原子；氰基；低级烷基；卤代低级烷基；苯基-低级烷基；低级烷氧基；卤代低级烷氧基；单-或二-低级烷氨基；可选地被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或单-或二-低级烷氨基取代的苯基；以及可选地被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或单-或二-低级烷氨基取代的杂环基。
在本化合物中，环A上的-NR-基及亚甲基的取代方式优选位于邻位(1，2-取代)或间位(1，3-取代)。
此外，优选的化合物是式I化合物中的亚甲基被连接至环A上相对于-NR-基的3-位；环A为可选地被选自下列基团所构成的组中的取代基取代的苯环低级烷基、卤代低级烷基、卤素原子、低级烷氧基及苯基；以及环B为可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基取代的不饱和5-或6-员单环杂环低级烷基、卤代低级烷基、苯基-低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤苯基、氰基苯基、低级烷基苯基、卤代低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、单-或二-低级烷氨基苯基、杂环基、卤杂环基、低级烷基杂环基、低级烷氧基杂环基及单-或二-低级烷氨基杂环基。
另一优选化合物是式I化合物中的亚甲基被连接至环A上相对于-NR-基的3-位；环A为可选地被选自下列基团所构成的组中的取代基取代的不饱和5-或6-员单环杂环低级烷基、卤素原子、低级烷氧基及氧代基；以及环B为可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基取代的苯环低级烷基、卤代低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤苯基、氰基苯基、低级烷基苯基、卤代低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、杂环基、卤代杂环基及低级烷基杂环基。
更优选的化合物是式I化合物中的亚甲基被连接至相对于环A上的-NR-基的3-位；环A为可选地被选自下列基团所构成的组中的取代基取代的不饱和5-或6-员单环杂环低级烷基、卤素原子、低级烷氧基及氧代基；以及环B为可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基取代的不饱和5-或6-员单环杂环低级烷基、卤代低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤苯基、氰基苯基、低级烷基苯基、卤代低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、杂环基、卤杂环基及低级烷基杂环基。
另一更优选的化合物是式I化合物中的亚甲基被连接至相对于环A上的-NR-基的3-位；环A为可选地被选自下列基团所构成的组中的取代基取代的苯环低级烷基、羟-低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基及苯基；以及环B为可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基取代的苯环低级烷基、卤代低级烷基、苯基-低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤苯基、氰基苯基、低级烷基苯基、卤代低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、亚甲二氧基苯基、亚乙氧基苯基、单-或二-低级烷氨基苯基、杂环基、卤代杂环基及低级烷基杂环基。
在这些优选化合物中，该不饱和单环杂环优选为呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、二氢异噁唑、二氢吡啶或噻唑，以及该不饱和稠和杂双环优选为二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、苯并噻吩、苯并呋喃、噻吩并噻吩或二氢异喹啉。
本发明优选的具体实施例为下式IA的化合物 式中R1、R2及R3是分别独立为氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、苯基、苯基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或苯基磺酰基；R4及R5分别独立为氢原子；卤素原子；羟基；烷氧基；烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟烷基；烷氧基烷基；苯基烷基；烷氧基烷氧基；羟基烷氧基；烯基；炔基；环烷基；亚环烷基甲基；环烯基；环烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基；氰基；硝基；氨基；单-或二-烷氨基；烷酰基氨基；羧基；烷氧羰基；氨基甲酰基；单-或二-烷基氨基甲酰基；烷酰基；烷基磺酰基氨基；苯基磺酰基氨基；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；苯基磺酰基；可选地被卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、亚烷二氧基、亚烷氧基或单-或二-烷氨基取代的苯基；或可选地被卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代的杂环基，或R4及R5的末端相互结合形成亚烷基，其他符号如上述所定义。
在上述式IA化合物中，优选的化合物是式IA化合物中R1、R2及R3分别独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、环烷基、羟基-低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基、环烷氧基、卤代低级烷氧基或低级烷氧基-低级烷氧基；R4及R5分别独立为氢原子；卤素原子；低级烷基；卤代低级烷基；苯基-低级烷基；可选地被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、亚甲二氧基、亚乙氧基或单-或二-低级烷氨基取代的苯基；或可选地被卤素原子或低级烷基取代的杂环基，或R4及R5的末端相互结合形成亚烷基。
其中，优选的化合物是R1为卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，R2及R3为氢原子，R4为卤素原子；低级烷基；低级烷氧基；可选地被选自下列基团所构成的组中的取代基取代的苯基卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基及单-或二-低级烷氨基；或可选地被卤素原子或低级烷基取代的杂环基，以及R5为氢原子。
特别优选的化合物为杂环基为噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基或喹啉基。
本发明的化合物(I)显示了极佳的对于钠依赖型葡萄糖转运体的抑制活性，以及极佳的血糖降低作用。因此，本发明的化合物对治疗或预防糖尿病(第1型及第2型糖尿病等)或糖尿病并发症(例如糖尿病视网膜病变、糖尿病神被病变、糖尿病肾病变)，或治疗饭后高血糖有用。
本发明的化合物(I)或其医药上可接受的盐可经口投药或非胃肠投药，且可以以合适的药物制剂形式使用。合适的口服药物制剂包括，例如，固体制剂如片剂、颗粒剂、胶囊、粉剂等，或溶液制剂、悬浮制剂或乳液制剂等。合适的非胃肠投药的药物制剂包括，例如，栓剂；使用注射用蒸馏水、生理食盐水或葡萄糖水溶液的注射制剂及静脉滴注制剂；或吸入制剂。
本化合物(I)或其医药上可接受的盐的投药剂量可根据投药途径、患者的年龄、体重、病症或疾病的种类及严重性而变化，通常在约0.1至50毫克/公斤/天范围内，优选约0.1至30毫克/公斤/天。
式I化合物可以根据需要与一种或一种以上的其他抗糖尿病剂和/或一种或一种以上用于治疗其他疾病的药物合并使用。本化合物及这些其他药物可以以同样的剂型分别口服给药或注射给药。
其他抗糖尿病剂包括，例如，抗糖尿病或抗高血糖剂包括胰岛素、胰岛素促泌剂、或胰岛素增敏剂、或其他具有不同于SGLT抑制作用的作用机制的抗糖尿病剂，且优选可使用1、2、3或4种这些其他抗糖尿病剂。其具体实例为双胍类化合物、磺酰尿素类化合物、α-葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂(例如，噻唑烷二酮化合物类)、PPARα/γ双激动剂、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂、米格列奈(mitiglinide)化合物及/或那格列奈(nateglinide)化合物，以及胰岛素、胰高血糖素类肽-1(GLP-1)、PTP1B抑制剂、磷酸化酶糖原抑制剂及/或葡萄糖6-磷酸酶抑制剂。
用于治疗其他疾病的药物包括，例如，抗肥胖剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗动脉粥样硬化剂及/或降血脂剂。
式I的SGLT抑制剂可根据需要与用于治疗糖尿病并发症的药物合并使用。这些药物包括，例如，PKC抑制剂及/或ACE抑制剂。
这些药物的剂量可根据患者的年龄、体重及病症，以及投药路径、剂型等而变化。
这些医药组合物可以以例如片剂、胶囊、颗粒剂或粉剂的剂型经口投药，或以注射剂形式、或鼻内或以透皮贴剂等非胃肠给药的形式，给药至哺乳动物包括人、猩猩、狗等。
式I的本化合物中R为氢原子或低级烷基时，是按下列
图1或2的反应制备的。
反应图1 式中Ra为氢原子或低级烷基，其他符号是如上述所定义。
首先，在式(I)化合物中，R为氢原子或低级烷基时的式I化合物，通过是将式III化合物与式II化合物缩合而制备的。该缩合反应可于适当的溶剂中或视需要于酸存在下进行。
酸包括用于一般缩醛交换反应的已知酸类，例如，氯化铵、硫酸铵、盐酸等。
溶剂可为任何一种不会干扰反应的惰性溶剂，例如，醚类如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等，醇类如甲醇、乙醇等，水，以及视需要的两种或两种以上这些溶剂的混合物。
此反应优选加热进行，例如，于50℃至所用溶剂沸点的温度，特别优选于50℃至100℃的温度下进行。
反应图2 式中X1及X2是分别独立为卤素原子，其他符号定义同上。
首先，式V化合物是通过将式VI化合物与式II化合物缩合而制备的。该缩合反应可使用与反应图1中的反应相似的方法进行。
此外，式I化合物可通过在钯催化剂存在下以及在存在或不存在膦配位基的适当溶剂中，将式V化合物与式IV化合物耦合而制得。
钯催化剂可为已知的钯催化剂如四(三苯基)膦钯(0)、醋酸钯(II)、氯化钯(II)、双(三苯基)膦二氯化钯(II)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)·1，1′-双(二苯基膦)二茂铁络合物等。
膦配位基包括，例如，磷化合物如三苯基膦、1，2-(二苯基膦)乙烷、三(2-呋喃基)膦等。
溶剂可为任何一种不会干扰反应的惰性溶剂，例如，醚类如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等，酰胺溶剂类如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等，芳香族烃类如苯、甲苯、二甲苯等，二甲基亚砜，水，以及视需要的两种或两种以上这些溶剂的混合物。
此反应可于室温或加热下进行，例如，在室温至反应混合物沸点的温度下，以及特别优选在室温至50℃的温度下进行。
此外，本发明的式(I)化合物中，R为低级烷酰基或低级烷氧羰基时的式(I)化合物可通过已公开的以下反应图3或4中的方法制备。
反应图3 式中Rb为低级烷酰基或低级烷氧羰基，Ac为乙酰基，其他符号与上述定义相同。
首先，将式IX化合物在溶剂中甲硅烷基化。接着，再将产物与α-或β-D-葡萄糖五乙酸酯(即，式VIII化合物)反应，得到式VII化合物。然后，将式VII化合物水解得到式I-b化合物。
甲硅烷基化反应可通过将化合物在溶剂中被甲硅烷基化剂处理而得到。甲硅烷基化剂包括，例如，N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷等。
溶剂可为任何一种不会干扰反应的惰性溶剂，例如，卤化烃类如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，醚类如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等，乙腈，二甲亚砜等，以及视需要的两种或两种以上这些溶剂的混合物。
此反应优选在冷却或加热条件下进行，例如，在0℃至60℃的温度下，更优选在室温至60℃的温度下进行。
与α-或β-D-葡萄糖五乙酸酯(即，式VIII化合物)的反应可在路易斯酸(Lewis acid)存在下在溶剂中进行。
路易斯酸包括，例如，三甲基硅烷三氟甲磺酸酯、氯化钛(IV)、四氯化锡、三氟化硼·乙醚络合物。
溶剂可为任何一种不会干扰反应的惰性溶剂，例如，卤化烃类如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，醚类如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等，乙腈，二甲亚砜等，以及视需要的两种或两种以上这些溶剂的混合物。
此反应可于冷却或加热条件下进行，例如，0℃至100℃的温度，更优选室温至60℃的温度下进行。
式VII化合物的水解可通过将其在溶剂中用碱处理而进行。
碱包括用于水解的已知碱，例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，碱金属低级醇盐如甲醇钠、乙醇钠等。
溶剂可为任何一种不会干扰反应的惰性溶剂，例如，卤化烃类如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，醚类如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等，酰胺溶剂类如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等，低级醇类如甲醇、乙醇等，乙腈，二甲亚砜，水，以及视需要的两种或两种以上这些溶剂的混合物。
此反应优选于冷却或加热条件下进行，例如，在0℃至50℃的温度，更优选在0℃至室温的温度下进行。
反应图4
式中符号的定义同上。
首先，将式XI化合物在溶剂中甲硅烷化，将所得的产物在路易斯酸存在下与α-或β-D-葡萄糖五乙酸酯反应，得到式X化合物。然后，将式X化合物与式IV化合物在钯催化剂存在下，存在或不存在膦配位基时以及在适当溶剂中进行耦合，产生式VII化合物，该化合物被水解得到式I-b化合物。
式XI化合物的甲硅烷化反应，以及甲硅烷化化合物与α-或β-D-葡萄糖五乙酸酯的反应与反应图3中的反应方法相似。
式X化合物与式IV化合物的耦合反应可使用与反应图2中的反应方法相似的方法进行。
将式VII化合物水解以产生式I-b化合物的步骤可使用与反应图3中相似的方法进行。
由此得到的本发明化合物可通过有机化学中已知的常规方法如重结晶、柱色谱法等分离与纯化。
式III化合物及式IX化合物可由下列反应图5、6或7中所示的方法制备。
反应图5 式中符号定义同上。
将式XVI化合物锂化后，再将产物与式XV化合物于适当溶剂中耦合以产生式XIV化合物。例如，在-78℃下，将式XVI化合物于适当溶剂如四氢呋喃、乙醚等中，用正丁基锂或叔丁基锂处理后，再与式XV化合物反应。
然后，再将式XIV化合物还原得到式XIII化合物。该还原反应可于氢气气氛下，在适当溶剂(例如，甲醇、乙醇、乙酸乙酯等)中使用钯催化剂(例如，钯-碳，氢氧化钯等)通过催化还原反应进行。
再有，再将式XIII化合物还原以产生式XII化合物(即，式III化合物中R为氢原子)。该还原反应可在路易斯酸(例如，三氟化硼·乙醚络合物、四氯化钛(IV)等)或酸(例如，三氟乙酸等)存在下，在适当溶剂(例如，乙腈、二氯甲烷或乙腈/二氯甲烷的混合物)中，用硅烷试剂(例如，三乙基硅烷、三异丙基硅烷等)处理而进行。
最后，根据需要，可将式XII化合物烷基化产生式III化合物，或将式XII化合物酰化产生式IX化合物。
烷基化反应可在碱(例如，三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠等)存在下，在适当溶剂(例如，四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等)中，使用烷基化剂如低级烷基卤化物(例如，碘甲烷、溴乙烷)而进行。
酰化反应可在碱(例如，三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺等)存在或不存在下，在适当溶剂(例如，四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯等)中，使用酰化剂，如低级烷酰基卤化物或低级烷氧羰基卤化物，或羧酸相对应的酸酐或酯进行。
此外，R为低级烷基的式III化合物可通过将R为低级烷酰基的式III化合物还原而获得。该还原反应可由常规方法于适当溶剂中(例如，四氢呋喃、二噁烷等)使用还原剂(氢化铝锂、二硼烷等)进行。
反应图6 式中符号定义同上。
式III化合物可通过将式VI化合物与式IV化合物耦合而制备。
该耦合反应可使用与反应图2中式V化合物与式IV化合物的耦合反应相似的方法进行。
反应图7 式中符号定义同上。
式IX化合物还通过将式XI化合物与式IV化合物耦合制备。
该耦合反应可使用与反应图2中式V化合物与式IV化合物的耦合反应相似的方法进行。
其他起始化合物可商业购得或由所属技术领域中具有通常知识的技术人员按照标准方法轻易制备。
下面，将通过实施例、参考例等说明本发明，但本发明并不受限于此。
实施例12-(4-乙基苯甲基)-N-(β-D-吡喃葡萄糖基)苯胺 式中Et为乙基。
将2-(4-乙基苯甲基)苯胺1(500毫克)溶于甲醇(5毫升)，并添加D-(+)-葡萄糖2(516毫克)及氯化铵(25毫克)，使该混合物加热回流2小时。减压蒸发甲醇，加水至残余物，再用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物被盐水洗涤、硫酸钠脱水后，蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝40∶1至20∶1)纯化，得到所预期的2-(4-乙基苯甲基)-N-(β-D-吡喃葡萄糖基)苯胺3(495毫克)的无色结晶。APCI-Mass m/Z 374(M+H)。
实施例2至5下表1中所示的化合物是通过与实施例1相似的方法，由相对应的原料制备的。
表1 参考例12-(4-乙基苯甲基)苯胺 式中符号定义同上。
(1)将1-溴-4-乙苯(6.43克)的四氢呋喃(50毫升)溶液于氩气气氛下冷却至-78℃，并在其中滴加正丁基锂(2.6M己烷溶液，14.0毫升)。使该混合物于相同温度搅拌30分钟，并于-78℃将反应溶液滴加至O-硝基苯甲醛(5.0克)的四氢呋喃(50毫升)溶液中。使混合物于相同温度搅拌30分钟，再加热1小时至0℃。添加氯化铵水溶液至混合物，并使混合物被乙酸乙酯萃取、硫酸钠脱水，再减压蒸发溶剂。将残余物以硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到化合物4(2.26克)的无色油状物。APCI-Massm/Z 275(M+NH4)。
(2)将上述化合物4(1.85克)溶于乙醇(74毫升)，并添加湿的钯-碳(370毫克)于其中。在氢气气氛下，将该混合物于室温搅拌4小时。滤除催化剂，并减压蒸发溶剂，得到化合物5(1.58克)的无色固体。APCI-Mass m/Z 210(M+H-H2O)。
(3)将上述化合物5(1.53克)溶于乙腈(45毫升)，并使该混合物冷却至-30℃，再滴加三氟化硼·乙醚络合物(1.71毫升)于其中。接着，加入三乙基甲硅烷(2.15毫升)，并使混合物于相同温度搅拌1小时。以30分钟时间将混合物加热至0℃，并将混合物于室温下再搅拌1.5小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液至混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物被盐水洗涤、硫酸钠干燥后，再减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝24∶1)纯化，得到所预期的2-(4-乙基苯甲基)苯胺1(1.07克)的无色油状物。APCI-Mass m/Z 212(M+H)。
参考例22-(4-乙基苯甲基)-4-三氟甲基苯胺 (1)将锌粉(817毫克)及1，2-二溴乙烷(0.044毫升)的混合物在二甲基甲酰胺(25毫升)中于70℃下加热搅拌10分钟。使反应溶液冷却至室温，并添加氯三甲基硅烷(0.050毫升)，再搅拌30分钟。于0℃下，以2小时时间滴加4-乙基苯甲基溴(1.99克)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液于混合物中。将混合物在相同温度搅拌2小时得到化合物6的溶液。
(2)将上述化合物6的溶液与三(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(140毫克)、三(2-呋喃基)膦(120毫克)及4-氨基-3-碘三氟甲基苯7(1.44克)的四氢呋喃(30毫升)溶液混合，并将该混合物于氩气气氛下室温下搅拌一夜。将反应溶液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物被盐水洗涤、硫酸钠干燥后，再减压蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化，得到所预期的2-(4-乙基苯甲基)-4-三氟甲基苯胺8(866毫克)的无色油状物。APCI-Mass m/Z 280(M+H)。
参考例32-(4-乙基苯甲基)-4-氟苯胺(1)将4-氟苯胺(1.00克)、碘(2.28克)以及硫酸银(2.81克)的乙醇(180毫升)混合溶液于室温下搅拌1小时。滤除不溶物，并减压蒸发滤液的溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)纯化，得到4-氟-2-碘苯胺(1.16克)的无色油状物。ESI-Mass m/Z 236(M-H)。
(2)将上述4-氟-2-碘苯胺用与参考例2相似的方法处理，得到2-(4-乙基苯甲基)-4-氟苯胺的粉末。APCI-Mass m/Z 230(M+H)。
参考例43，4-二氟-2-(4-乙基苯甲基)苯胺将3，4-二氟-2-碘苯胺(参见S.Morita et al.，TetrahedronAsymmetry(1995)6245)按与参考例2相似的方法处理，得到预期的3，4-二氟-2-(4-乙基苯甲基)苯胺的粉末。APCI-Mass m/Z247(M+H)。
权利要求
1.一种如下式I的化合物、或其医药上可接受的盐或其前药 式中环A与环B表示(1)环A为可选被取代的不饱和单环杂环，且环B为可选被取代的不饱和单环杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；(2)环A为可选被取代的苯环，且环B为可选被取代的不饱和单环杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；或(3)环A为可选被取代的不饱和稠和杂双环，其中-NR-基及-CH2-基均位于该不饱和稠和杂双环的同一环上，且环B为可选被取代的单环不饱和杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；以及R为氢原子、低级烷基、低级烷酰基或低级烷氧羰基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，该可选被取代的不饱和单环杂环为可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的不饱和单环杂环卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基硫代基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、杂环基及氧代基；该可选被取代的不饱和稠和杂双环为可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的不饱和稠和杂双环卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、烷基硫代基、芳基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、杂环基及氧代基；以及该可选被取代的苯环为可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的苯环卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基硫代基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、杂环基、亚烷基、亚烷基氧基、亚烷基二氧基及亚烯基。
3.根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中该可选被取代的不饱和单环杂环为可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的不饱和单环杂环卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷基硫代基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基及氧代基；该可选被取代的不饱和稠和杂双环为可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的不饱和稠和杂双环卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷基硫代基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、氨基磺酰基、单-或二-烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基及氧代基；以及该可选被取代的苯环为可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的苯环卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷基硫代基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、氨基磺酰基、单-或二-烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基、亚烯基及亚烯基；其中上述各个位于不饱和单环杂环、不饱和稠和杂双环及苯环上的取代基，可再被1至3个取代基所取代，所述取代基分别独立地选自由下列基团所构成的组卤素原子、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基、烷基硫代基、烷基磺酰基、单-或二-烷氨基、羧基、亚烷基二氧基、亚烷基氧基、烷氧羰基、苯基及氧代基。
4.根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，该可选被取代的不饱和单环杂环为可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的不饱和单环杂环卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、苯基、杂环基及氧代基；该可选被取代的不饱和稠和杂双环为可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的不饱和稠和杂双环卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、苯基、杂环基及氧代基；以及该可选被取代的苯环为可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的苯环卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、苯基、杂环基及亚烷基；其中所述位于不饱和单环杂环、不饱和稠和杂双环及苯环上的取代基可选地再被1至3个分别独立选自下列基团所构成的组中的取代基所取代卤素原子、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基、单-或二-烷氨基、羧基、苯基、亚烷基二氧基、亚烷基氧基及烷氧羰基。
5.根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，环A为苯环，该苯环可选地被1至3个分别独立选自下列基团所构成的组中的取代基所取代卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷基硫代基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基及亚烯基，以及环B为苯环，所述苯环可选地被1至3个分别独立选自下列基团所构成的组中的取代基所取代卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷基硫代基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基及亚烯基；其中位于环A及环B上的取代基可选地被1至3个分别独立选自下列基团所构成的组中的取代基所取代卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基、单-或二-烷氨基、羧基、羟基、苯基、亚烷基二氧基、亚烷基氧基及烷氧羰基。
6.根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中环A上的-NR-基及-CH2-基的取代方式为1，2-取代或1，3-取代。
7.根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，该-CH2-基连接在环A上相对于-NR-基的3位；环A为可选地被选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的苯环低级烷基、卤代低级烷基、卤素原子、低级烷氧基及苯基；以及环B为可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的不饱和5-或6-员单环杂环低级烷基、卤代低级烷基、苯基低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤代苯基、氰基苯基、低级烷基苯基、卤代低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、单-或二-低级烷氨基苯基、杂环基、卤代杂环基、低级烷基杂环基、低级烷氧基杂环基及单-或二-低级烷氨基杂环基。
8.根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，该-CH2-基连接在环A上相对于-NR-基的3-位；环A为可选地被选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的不饱和5-或6-员单环杂环低级烷基、卤素原子、低级烷氧基及氧代基；并且环B为可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的苯环低级烷基、卤代低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤代苯基、氰基苯基、低级烷基苯基、卤代低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、杂环基、卤代杂环基及低级烷基杂环基。
9.根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，该-CH2-基连接在环A上相对于-NR-基的3-位；环A为可选地被选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的不饱和5-或6-员单环杂环低级烷基、卤素原子、低级烷氧基及氧代基；以及环B为可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的不饱和5-或6-员单环杂环低级烷基、卤代低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤代苯基、氰基苯基、低级烷基苯基、卤代低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、杂环基、卤代杂环基及低级烷基杂环基。
10.根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，该-CH2-基连接在环A上相对于-NR-基的3-位；环A为可选地被选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的苯环低级烷基、羟基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基和苯基；以及环B为可选地被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的苯环低级烷基、卤代低级烷基、苯基低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤代苯基、氰基苯基、低级烷基苯基、卤代低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、亚甲二氧基苯基、亚乙基氧基苯基、单-或二-低级烷氨基苯基、杂环基、卤代杂环基及低级烷基杂环基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，该不饱和单环杂环为呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、二氢异噁唑、二氢吡啶或噻唑；该不饱和稠和杂双环为二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、苯并噻吩、苯并呋喃、噻吩并噻吩或二氢异喹啉。
12.根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，该化合物如式IA所示 式中R1、R2及R3分别独立为氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、苯基、苯基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或苯基磺酰基；R4及R5分别独立为氢原子；卤素原子；羟基；烷氧基；烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟烷基；烷氧基烷基；苯基烷基；烷氧基烷氧基；羟基烷氧基；烯基；炔基；环烷基；亚环烷基甲基；苯氧基；苯基烷氧基；氰基；硝基；氨基；单-或二-烷氨基；烷酰基氨基；羧基；烷氧羰基；氨基甲酰基；单-或二-烷基氨基甲酰基；烷酰基；烷基磺酰基氨基；苯基磺酰基氨基；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；苯基磺酰基；可选地被卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氧基或单-或二-烷氨基所取代的苯基；或可选地被卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基所取代的杂环基，或R4及R5末端相互结合形成亚烷基；以及R为氢原子、低级烷基、低级烷酰基或低级烷氧羰基。
13.根据权利要求12所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，R1、R2及R3分别独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、羟基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或低级烷氧基-低级烷氧基；R4及R5分别独立为氢原子；卤素原子；低级烷基；卤代低级烷基；苯基-低级烷基；可选地被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙氧基或单-或二-低级烷氨基所取代的苯基；或可选地被卤素原子或低级烷基所取代的杂环基，或R4及R5末端相互结合形成亚烷基。
14.根据权利要求12所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，R1为卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，R2及R3为氢原子，R4为卤素原子；低级烷基；低级烷氧基；可选地被选自下列基团所构成的组中的取代基所取代的苯基卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基及单-或二-低级烷氨基；或可选地被卤素原子或低级烷基所取代的杂环基，以及R5为氢原子。
15.根据权利要求12、13或14所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中杂环基为噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、喹啉基、四唑基。
16.一种医药组合物，含有如权利要求1至15中任一项所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，以及医药上可接受的载体。
17.根据权利要求16所述的医药组合物，其中还含有另一种抗糖尿病药物。
18.一种用于治疗或延缓糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、延迟性伤口愈合、胰岛素阻抗、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸的血水平过高、甘油的血水平过高、高血脂症、肥胖症、高甘油三脂血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压的病程或发病的方法，包括对需要治疗的哺乳动物投与治疗有效量的如权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药。
19.一种治疗第1及第2型糖尿病的方法，包括对需要治疗的哺乳动物单独投与治疗有效量的如权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，或者与其他抗糖尿病剂、用于治疗糖尿病并发症的药物、抗肥胖剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗动脉粥样硬化剂及/或高血脂症剂组合投药。
20.一种用于制备式I-a化合物的方法 式中环A及环B与权利要求1的定义相同，以及Ra为氢原子或低级烷基，该方法包括将式III化合物与式II化合物缩合 式III中的符号与上述定义相同，
全文摘要
一种如下式I的化合物、或其医药上可接受的盐、或其前药，式中环A与环B为(1)环A为可选被取代的不饱和单环杂环，且环B为可选被取代的不饱和单环杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；(2)环A为可选被取代的苯环，且环B为可选被取代的不饱和单环杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；或(3)环A为可选被取代的不饱和稠和杂双环，其中－NR－基及－CH
文档编号A61K31/7034GK1829728SQ20048002200
公开日2006年9月6日 申请日期2004年7月30日 优先权日2003年8月1日
发明者野村纯弘, 坂本敏昭, 植田喜一郎 申请人:田边制药株式会社