专利名称：咪唑并[4,5－c]吡啶化合物和抗病毒治疗的方法
技术领域：
本发明涉及一系列新颖的咪唑并[4，5-c]吡啶化合物、它们的制备方法、它们在治疗或预防病毒感染中的用途以及它们在制备治疗或预防病毒感染的药物中的用途，尤其是用于黄病毒科和微小核糖核酸病毒科的病毒引起的感染，更优选用于由丙型肝炎病毒(HCV)引起的感染。
背景技术：
黄病毒科由3个属组成瘟病毒属、虫媒病毒属和丙型肝炎病毒属，尚未定属的庚型肝炎病毒(HGV/GBV-C)也包含在其中。瘟病毒属，例如经典猪热病毒(CSFV)、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)和边缘疾病病毒(Border Disease Virus，BDV)会引起家畜(分别为猪、牛和羊)的感染，并造成世界范围的大量经济损失。BVDV是瘟病毒属的原型代表，它普遍存在并引起一定范围的临床表现，包括流产、畸形形成、呼吸问题、慢性消耗性疾病、免疫系统机能阻碍和易受二次病毒和细菌感染，还会引起急性致死性疾病。胎牛可被BVDV持续感染，这些动物终身都会持续携带病毒(remain viremic)，并在兽群中成为持续的病毒传播源。
在一些国家使用疫苗不同程度地成功控制了瘟疫病毒疾病。在其他国家，采用动物剔除和屠宰的方法控制瘟疫病毒疾病爆发。
据世界卫生组织估计，世界范围内有17亿人(占世界人口的3％)被HCV慢性感染。这些慢性携带者具有发展成肝硬化和/或肝癌的危险。在10-20年的随访调查中，20-30％的患者发展成肝硬化，他们中的1-5％在随后数年间会发展成肝癌。目前仅能采用的治疗选择是单独使用干扰素α-2(或其PEG化的形式)或将其与病毒唑联用。然而，仅在约40％的患者中观察到持续应答，且治疗伴有严重的副作用。因此，迫切需要HCV复制的强效和选择性抑制剂，以治疗HCV感染。
此外，对于HCV复制的特异性抑制剂的研究一直受到不能在细胞培养液中(有效地)繁殖HCV这一事实的阻碍。因为HCV和瘟病毒属属于同一病毒科，且具有许多相似之处(基因组的组成、类似的基因产物和复制周期)，已采用瘟病毒作为HCV的模型和代用品。例如，BVDV与丙型肝炎病毒(HCV)密切相关，在针对HCV感染的药物开发中用作代用病毒。
据报道，化合物3-[((2-二丙基氨基)乙基)硫]-5H-1，2，4-三嗪并[5，6-b]吲哚能选择性抑制BVDV和其他瘟病毒的复制(Baginski SG等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000年7月5日；97(14)7981-6)。目前，还没有能用于控制瘟病毒引起的感染的治疗方案。
柯萨奇病毒属于微小核糖核酸病毒科的肠道病毒属。它们引起一组异质的感染，包括疱疹性咽峡炎、无菌性脑膜炎、普通感冒样综合征、非-麻痹性脊髓灰质炎样综合征、流行性胸膜痛(急性、发热性、一般为流行性的传染性疾病)、手-足-口综合征、儿童和成人胰腺炎以及严重的心肌炎。
目前，仅对普来可那立(3-13，5-二甲基-4-[[3-甲基-5-异唑基]丙基]苯基)-5-(三氟甲基-1，2，4-二唑))和恩韦肟(2-氨基-1-(异丙基磺酰基)-6-苯并咪唑苯基酮肟)治疗肠道病毒感染进行了临床研究。普来可那立是所谓的“病毒衣壳功能-抑制剂”；而恩韦肟则能阻止形成RNA复制中间体。恩韦肟在一些研究中仅达到有限的临床和病毒学效果，而在其他方面没有效果。在一些研究中已观察到普来可那立的临床应答，但是这种化合物尚未能得到食品和药物管理局(2002年3月18日的听证会)的批准。
相关的揭示包括美国专利4,914,108；4,988,707；4,990,518；5,137,896；5,208,242；5,227,384；5,302,601；5,374,638；5,405,964；5,438,063；5,486,525；6,479,508；和美国专利公开号US 2003/0108862 Al、加拿大专利2423800 Al、德国专利4211474 Al、4236026、4309969、4318813、欧洲专利EP 0 138 552 A2、EP0 706 795 A2、EP 1 132 381 Al、英国专利2158440 A、PCT专利公开号WO 00/20416、WO 00/39127、WO 00/40583、WO 03/007945 Al、WO 03/010140 A2、WO 03/010141A2、WO 93/02080、WO 93/14072、WO 96/11192、WO 96/12703、WO 99/27929；Akamatsu等，“苯并咪唑衍生物固相合成的新的有效路线(New Efficient Route forSolid-Phase Synthesis of Benzimidazole Derivatives)”，4475-483，J.COMB.CHEM，2002，Cleve等，“Derivate des Imidazo[4.5-b]-undlmidazo[4.5-c]pyridins”，747158-171，JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DERCHEMICA，1971；Kiyama等“新颖的非肽类血管紧缩素II受体对抗物具有芳族取代基的咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物的合成和评估(Synthesis and Evaluation ofNovel Nonpeptide Angiotensin II Receptor AntagonistsImidazo[4，5-c]pyridine Derivatives with an Aromatic Substituent)”，43(3)450-60，CHEM PHARM BULL，1995；Mederski等，“一些N-取代的咪唑并吡啶衍生物的合成和结构归属(Synthesis and Structural Assignment of SomeN-substituted Imidazopyridine Derivatives)”，48(48)10549-58，TETRAHEDRON，1992；Yutilov等，23(1)56-9，KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL，1989。此处列出的所有引文中的揭示均表达性地作为参考纳入本文，其参考程度可使得这些揭示与本文的内容相关。
存在对于具有抗病毒和其它所需特性(例如生物利用度、效力、无毒性、优化清除率、药效等)的化合物的需求。具体而言，需要对于具有抗属于黄病毒科的病毒(包括丙型肝炎病毒)和抗属于微小核糖核酸病毒科的病毒具有选择活性的化合物。将本说明书作为一个整体来考虑后，本发明的这些和其它目的对于本领域的技术人员是显而易见的。
发明概述本发明的一个实施方式中提供了具有通式(A)的化合物，及其盐、互变异构体、同分异构体和溶剂化物， 式中虚线代表任选的双键，前提是没有两个双键是彼此邻接的，且虚线代表了至少3个、任选为4个的双键；R1选自氢、芳基、杂环基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷基(thioalkyl)、C1-C10烷基-氨基、C1-C10二烷基-氨基、C3-10环烷基、C4-10环烯基和C4-10环炔基，其中，它们各自任选地被1个或多个R6取代；Y选自单键、O、S(O)m、NR11或C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基，其中，各基团可任选地包含1-3个选自O、S或N的杂原子；R2和R4独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基(alkylthio)、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、卤代烷氧基、卤代烷基、-C(＝O)R9、-C(＝S)R9、SH、芳基、芳氧基、芳硫基(arylthio)、芳基烷基、C1-18羟基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基(cycloalkyloxy)、C3-10环烷基硫基(cycloalkylthio)、C3-10环烯基、C7-10环炔基或杂环基，前提为当R25或R26之一存在时，R2或R4选自(＝O)、(＝S)和＝NR27；
X选自C1-C10亚烷基、C2-10亚烯基或C2-10亚炔基，其中，各基团可包含一个或多个选自O、S、N的杂原子，前提是任何此种杂原子不与环中的N邻接；m是0-2的任何整数；R3选自芳基、芳氧基、芳硫基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基-N(R10)-或杂环基，其中，各所述取代基可任选地被至少一个R17取代，前提是对于环烯基，其双键不与氮邻接，且R3-M-Q不是联苯基；R5选自氢；C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、卤代烷氧基、卤代烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝S)R9、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷基、C1-18羟基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基硫基、C3-10环烯基、C7-10环炔基或杂环基；R6选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、C1-18烷基亚砜、C1-18烷基砜、C1-18卤代-烷基、C2-18卤代-烯基、C2-18卤代-炔基、C1-18卤代-烷氧基、C1-18卤代-烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C7-10环炔基、卤素、OH、CN、氰基烷基、-CO2R18、NO2、-NR7R8、C1-18卤代烷基、C(＝O)R18、C(＝S)R18、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亚砜、芳基砜、芳基磺胺、芳基(C1-18)烷基、芳基(C1-18)烷氧基、芳基(C1-18)烷硫基、杂环基、C1-18羟基烷基，其中，各基团可任选地被至少一个R19取代；R7和R8独立地选自氢、C1-18烷基、C1-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、杂环基、-C(＝O)R12；-C(＝S)R12、通过氨基酸的羧基连接的氨基酸残基，或其中R7和R8与氮一起形成杂环基；R9和R18独立地选自氢、OH、C1-18烷基、C2-18烯基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C1-18烷氧基、-NR15R16、芳基、通过该氨基酸的氨基连接的氨基酸残基、CH2OCH(＝O)R9a或CH2OC(＝O)OR9a，其中，R9a是C1-C12烷基、C6-C20芳基、C6-C20烷基芳基或C6-C20芳烷基；R10和R11独立地选自下组氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、芳基、-C(＝O)R12、杂环基或氨基酸残基；R12选自下组氢、C1-18烷基、C2-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基或氨基酸残基；R13和R14独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、-C(＝O)R12、-C(＝S)R12或氨基酸残基；R15和R16独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基或氨基酸残基；
R17独立地为M-Q-，其中，M为任选地被1个或多个R19取代的环，且Q为键或将M连接到R3的连接基团，所述连接基团包含1-10个原子且任选地被1个或多个R19取代；R19选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C2-18烯氧基、C2-18炔氧基、C1-18烷硫基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C4-10环炔基、卤素、-OH、-CN、氰基烷基、-NO2、-NR20R21、C1-18卤代烷基、C1-18卤代烷氧基、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-O烯基C(＝O)OR18、-O烷基C(＝O)NR20R21、-O烷基OC(＝O)R18、-C(＝S)R18、SH、-C(＝O)N(C1-6烷基)、-N(H)S(O)(O)(C1-6烷基)、芳基、杂环基、C1-18烷基砜、芳基亚砜、芳基磺胺、芳基(C1-18)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-18烷基)氧基、芳硫基、芳基(C1-18)烷硫基或芳基(C1-18)烷基，其中，各基团可任选地被1个或多个选自下组的基团取代＝O、-NR20R21、CN、C1-18烷氧基、杂环基、C1-18卤代烷基、杂环基烷基、通过烷基、烷氧基烷氧基或卤素与R17连接的杂环基；R20和R21独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、-C(＝O)R12或-C(＝S)R12；R22选自氢、-OH、C1-18烷基、C2-18烯基、C1-18烷氧基、-NR23R24、芳基、C3-10环烷基和C4-10环烯基；R23和R24独立地选自氢、C1-18烷基、或由R22的N与C2-3烷基一起形成的杂环基，该杂环基任选地被OH、芳基或通过氨基酸的羧基连接的氨基酸残基取代；R25和R26不存在、或独立地选自氢、C1-18烷基、C3-10环烷基、芳基、杂环基，其中，各基团可任选独立地被1-4个选自下组的基团取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、CH2OH、苄氧基和OH；以及R27选自氢、C1-18烷基、C3-10环烷基、(C3-10环烷基)-C1-6烷基、芳基和芳基C1-18烷基。
本发明的另一实施方式中提供了具有通式(A)的化合物，及其盐、互变异构体、同分异构体和溶剂化物， 式中虚线代表任选的双键，前提是没有两个双键是彼此邻接的，且该虚线代表至少3个、任选为4个的双键；
R1选自氢、芳基、杂环基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷基(thioalkyl)、C1-C10烷基-氨基、C1-C10二烷基-氨基、C3-10环烷基、C4-10环烯基和C4-10环炔基，其中，各基团任选地被1个或多个R6取代；Y选自单键、O、S(O)m、NR11、或C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基，其中，各基团可任选地包含1-3个选自O、S或N的杂原子；R2和R4独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、卤代烷氧基、卤代烷基、-C(＝O)R9、-C(＝S)R9、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷基、C1-18羟基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基硫基、C3-10环烯基、C7-10环炔基或杂环基，前提为当R25或R26之一存在时，则R2或R4选自(＝O)、(＝S)和＝NR27；X选自C1-C10亚烷基、C2-10亚烯基或C2-10亚炔基，其中，各基团可包含一个或多个选自O、S、N的杂原子，前提是任何此种杂原子不与环中的N邻接；m是0-2的任何整数；R3是任选地被至少一个R17取代的杂环基，然而前提是任选地被至少一个R17取代的R3不是吡啶基或5-氯噻吩基，且前提是R3-MQ不是联苯基；R5选自氢；C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、卤代烷氧基、卤代烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝S)R9、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷基、C1-18羟基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基硫基、C3-10环烯基、C7-10环炔基或杂环基；R6选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、杂环基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、C1-18烷基亚砜、C1-18烷基砜、C1-18卤代-烷基、C2-18卤代-烯基、C2-18卤代-炔基、C1-18卤代-烷氧基、C1-18卤代-烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C7-10环炔基、卤素、OH、CN、氰基烷基、-CO2R18、NO2、-NR7R8、C1-18卤代烷基、C(＝O)R18、C(＝S)R18、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亚砜、芳基砜、芳基磺胺、芳基(C1-18)烷基、芳基(C1-18)烷氧基、芳基(C1-18)烷硫基、C1-18羟基烷基，其中，各基团可任选地被至少一个R19取代；R7和R8独立地选自氢、C1-18烷基、C1-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、杂环基、-C(＝O)R12；-C(＝S)R12、通过氨基酸羧基连接的氨基酸残基，或其中R7和R8与氮一起形成杂环基；R9和R18独立地选自氢、OH、C1-18烷基、C2-18烯基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C1-18烷氧基、-NR15R16、芳基、通过该氨基酸的氨基连接的氨基酸残基、CH2OCH(＝O)R9a或CH2OC(＝O)OR9a，其中，R9a是C1-C12烷基、C6-C20芳基、C6-C20烷基芳基或C6-C20芳烷基；R10和R11独立地选自下组氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、芳基、-C(＝O)R12、杂环基或氨基酸残基；R12选自下组氢、C1-18烷基、C2-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基或氨基酸残基；R13和R14独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、-C(＝O)R12、-C(＝S)R12或氨基酸残基；R15和R16独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基或氨基酸残基；R17独立地选自下组氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、C1-18烷基亚砜、C1-18烷基砜、C1-18卤代烷基、C2-18卤代烯基、C2-18卤代炔基、C1-18卤代烷氧基、C1-18卤代烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C7-10环炔基、卤素、OH、CN、CO2H、CO2R18、NO2、NR7R8、卤代烷基、C(＝O)R18、C(＝S)R18、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亚砜、芳基砜、芳基磺胺、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、杂环基、C1-18羟基烷基，其中，各个所述的芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亚砜、芳基砜、芳基磺胺、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、杂环基或C1-18羟基烷基任选地被1个或多个R19取代；R19选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C2-18烯氧基、C2-18炔氧基、C1-18烷硫基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C4-10环炔基、卤素、-OH、-CN、氰基烷基、-NO2、-NR20R21、C1-18卤代烷基、C1-18卤代烷氧基、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-O烯基C(＝O)OR18、-O烷基C(＝O)NR20R21、-O烷基OC(＝O)R18、-C(＝S)R18、SH、-C(＝O)N(C1-6烷基)、-N(H)S(O)(O)(C1-6烷基)、芳基、杂环基、C1-18烷基砜、芳基亚砜、芳基磺胺、芳基(C1-18)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-8烷基)氧基、芳硫基、芳基(C1-18)烷硫基或芳基(C1-18)烷基，其中，各基团可任选地被1个或多个选自下组的基团取代＝O、-NR20R21、CN、C1-18烷氧基、杂环基、C1-18卤代烷基、杂环基烷基、通过烷基、烷氧基烷氧基或卤素与R17连接的杂环基；R20和R21独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、-C(＝O)R12、羧基酯取代的杂环基或-C(＝S)R12；R22选自氢、-OH、C1-18烷基、C2-18烯基、C1-18烷氧基、-NR23R24、芳基、C3-10环烷基和C4-10环烯基；R23和R24独立地选自氢、C1-18烷基、或由R22的N与C2-3烷基一起形成的杂环基，该杂环基任选地被OH、芳基或通过氨基酸的羧基连接的氨基酸残基取代；
R25和R26不存在、或独立地选自氢、C1-18烷基、C3-10环烷基、芳基、杂环基，其中，各基团可任选独立地被1-4个选自下组的基团取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、CH2OH、苄氧基和OH；以及R27选自氢、C1-18烷基、C3-10环烷基、(C3-10环烷基)-C1-6烷基、芳基和芳基C1-18烷基。
本发明的一个实施方式中提供了具有通式(A)的化合物，及其盐、互变异构体、同分异构体和溶剂化物， 式中虚线代表任选的双键，前提是没有两个双键是彼此邻接的，且该虚线代表至少3个、任选为4个的双键；R1选自氢、芳基、杂环基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷基、C1-C10烷基-氨基、C1-C10二烷基-氨基、C3-10环烷基、C4-10环烯基和C4-10环炔基，其中，各基团任选地被1个或多个R6取代；Y选自单键、O、S(O)m、NR11或C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基，其中，各基团可任选地包含1-3个选自O、S或N的杂原子；R2和R4独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、卤代烷氧基、卤代烷基、-C(＝O)R9、-C(＝S)R9、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷基、C1-18羟基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基硫基、C3-10环烯基、C7-10环炔基或杂环基，前提为当R25或R26之一存在时，R2或R4选自(＝O)、(＝S)和＝NR27；X选自C1-C10亚烷基、C2-10亚烯基或C2-10亚炔基，其中，各基团可包含一个或多个选自O、S、N的杂原子，前提是任何此种杂原子不与环中的N邻接；m是0-2的任何整数；R3是任选地被至少一个R17取代的杂环基，前提是R3-M-Q不是联苯基；R5选自氢；C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、卤代烷氧基、卤代烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝S)R9、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷基、C1-18羟基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基硫基、C3-10环烯基、C7-10环炔基或杂环基；R6选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、C1-18烷基亚砜、C1-18烷基砜、C1-18卤代-烷基、C2-18卤代-烯基、C2-18卤代-炔基、C1-18卤代-烷氧基、C1-18卤代-烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C7-10环炔基、卤素、OH、CN、氰基烷基、-CO2R18、NO2、-NR7R8、C1-18卤代烷基、C(＝O)R18、C(＝S)R18、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亚砜、芳基砜、芳基磺胺、芳基(C1-18)烷基、芳基(C1-18)烷氧基、芳基(C1-18)烷硫基、杂环基、C1-18羟基烷基，其中，各基团可任选地被至少一个R19取代；R7和R8独立地选自氢、C1-18烷基、C1-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、杂环基、-C(＝O)R12；-C(＝S)R12、通过其羧基连接的氨基酸残基，或其中R7和R8与氮一起形成杂环基；R9和R18独立地选自氢、OH、C1-18烷基、C2-18烯基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C1-18烷氧基、-NR15R16、芳基、通过该氨基酸的氨基连接的氨基酸残基、CH2OCH(＝O)R9a或CH2OC(＝O)OR9a，其中，R9a是C1-C12烷基、C6-C20芳基、C6-C20烷基芳基或C6-C20芳烷基；R10和R11独立地选自下组氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、芳基、-C(=O)R12、杂环基或氨基酸残基；R12选自下组氢、C1-18烷基、C2-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基或氨基酸残基；R13和R14独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、-C(＝O)R12、-C(＝S)R12或氨基酸残基；R15和R16独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基或氨基酸残基；R17为M-Q-，其中M为任选地被1个或多个R19取代的C3-10环烷基，且Q为键或任选地被1个或多个R19取代的C1-10烷基；R19选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C2-18烯氧基、C2-18炔氧基、C1-18烷硫基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C4-10环炔基、卤素、-OH、-CN、氰基烷基、-NO2、-NR20R21、C1-18卤代烷基、C1-18卤代烷氧基、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-O烯基C(＝O)OR18、-O烷基C(＝O)NR20R21、-O烷基OC(＝O)R18、-C(＝S)R18、SH、-C(＝O)N(C1-6烷基)、-N(H)S(O)(O)(C1-6烷基)、芳基、杂环基、C1-18烷基砜、芳基亚砜、芳基磺胺、芳基(C1-18)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-8烷基)氧基、芳硫基、芳基(C1-18)烷硫基或芳基(C1-18)烷基，其中，各基团可任选地被1个或多个选自下组的基团取代＝O、NR20R21、CN、C1-18烷氧基、杂环基、C1-18卤代烷基、杂环基烷基、通过烷基、烷氧基烷氧基或卤素与R17连接的杂环基；R20和R21独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、-C(＝O)R12或-C(＝S)R12；R22选自氢、-OH、C1-18烷基、C2-18烯基、C1-18烷氧基、-NR23R24、芳基、C3-10环烷基和C4-10环烯基；R23和R24独立地选自氢、C1-18烷基、或由R22的N与C2-3烷基一起形成的杂环基，该杂环基任选地被OH、芳基或通过氨基酸的羧基连接的氨基酸残基取代；R25和R26不存在、或独立地选自氢、C1-18烷基、C3-10环烷基、芳基、杂环基，其中，各基团可任选独立地被1-4个选自下组的基团取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、CH2OH、苄氧基和OH；以及R27选自氢、C1-18烷基、C3-10环烷基、(C3-10环烷基)-C1-6烷基、芳基和芳基C1-18烷基。
本发明的另一实施方式中提供了具有式(B)的化合物， 式中虚线代表任选的双键，前提是没有两个双键是彼此邻接的，且虚线代表至少3个、任选4个的双键；R1、R2、R3、R4、R5、R25、R26、X和Y如上所述。
本发明的一个实施方式中提供了式(B)化合物，其中，Y为单键且R1为芳基。
本发明的另一实施方式中提供了式(B)化合物，其中，X为C1-C10亚烷基、C2-10亚烯基或C2-10亚炔基。
本发明的另一实施方式中提供了式(B)化合物，其中，R3为杂环基。
本发明的另一实施方式中提供了式(B)化合物，其中，R3为被R17取代的杂环基，R17中的Q为键且M为芳基。
本发明的另一实施方式中提供了式(B)化合物，其中，Y为单键且R1为苯基。
本发明的另一实施方式中提供了式(B)化合物，其中，R3为被R17取代的异噁唑，R17中的Q为键且M为芳基。
本发明的另一实施方式中提供了式(B)化合物，其中，R3为被R17取代的异噁唑，R17中的Q为键且M为苯基。
本发明的另一实施方式中提供了式(C)化合物， 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R25、R26、X和Y如上所述。
本发明的一个实施方式中提供了式(C)化合物，其中，Y为单键，且R1为芳基。
本发明的另一实施方式中提供了式(C)化合物，其中，X为C1-C10亚烷基、C2-10亚烯基或C2-10亚炔基。
本发明的另一实施方式中提供了式(C)化合物，其中，R3为杂环基。
本发明的另一实施方式中提供了式(C)化合物，其中，R3为被R17取代的杂环基，R17中的Q为键且M为芳基。
本发明的另一实施方式中提供了式(C)化合物，其中，Y为单键，且R1为苯基。
本发明的另一实施方式中提供了式(C)化合物，其中，R3为被R17取代的异噁唑，R17中的Q为键且M为芳基。
本发明的另一实施方式中提供了式(C)化合物，其中，为被R17取代的异噁唑，R17中的Q为键且M为苯基。
式(A)化合物可任选地与药理学上可接受的赋形剂组合。
将式(A)化合物以治疗有效量给予需要抗病毒治疗的对象(人或动物)，具体为用于抑制黄病毒和微小核糖核酸病毒，尤其是BVDV、HCV和柯萨奇病毒的感染、生长和复制。
本发明还涉及一种筛选抗病毒化合物的方法，所述方法包括提供式(A)化合物并测定所述化合物的抗病毒活性。
本发明的范围内还包括式(A)化合物的代谢产物，该代谢物是通过将式(A)化合物给予对象并从所述对象中回收代谢产物的方法而获得。
本发明还包括一种用于测定式(A)化合物类似物的结构-活性的方法，
其中的取代基在WO 2004/005286中有所定义，所述方法包括(A)制备至少有一个取代基未在WO 2004/005286中揭示的式(A)化合物；和(B)测定步骤(a)化合物的抗-HCV活性。
发明详述“烷基”是指饱和的烃基部分，该部分可为非环状的、环状的或非环状与环状部分的组合。所述非环状部分可包含1-3个碳原子，各环可包含3-6个碳原子(例如，3-甲基环己基)。在这一定义中，术语“环烷基”是指环状的饱和烃基部分。“烷基”的例子包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、环辛基等，或具有7-10个碳原子的C7-10多环饱和烃基，例如降冰片烷基、葑基、三甲基三环庚基或金刚烷基。
“烯基”是指至少一个位置为不饱和双键的烃基部分，其中，该部分可为非环状的、环状的或非环状和环状部分的组合。所述非环状部分可包含1-3个碳原子，而各环状部分可包含3-6个碳原子。不饱和双键的位置可为在非环状部分、环状部分中。在具有非环状和环状部分的组合的部分中，在各部分中均可含有不饱和双键的位置。在这一定义中，术语“环烯基”是指环状的不饱和双键的烃基部分。术语“烯基”的例子包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)、5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。双键可任选地为顺式或反式构型。
“炔基”是指至少一个位置为不饱和三键的烃基部分，其中，该部分可为非环状的、环状的或非环状和环状部分的组合。所述非环状部分可包含1-3个碳原子，而各环状部分可包含7个或更多个碳原子。在这一定义中，术语“环炔基”是指环状的不饱和三键的烃基部分。术语“炔基”的例子包括但不限于-C≡CH，-CH2C≡CH，-CH2C≡C-环己基或-CH2-环庚炔基。
与烷基、烯基、炔基连接的前缀“亚”(相当于英语中的后缀“-ene”)是指这些基团至少有两个位置被取代。这种多价的烃基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1，2-亚乙基(-CH2CH2-)、1，3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、1，2-亚乙烯基(-CH＝CH-)、-C≡C-、亚丙炔基(-CH2C≡C-)和4-亚戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
“芳基”是指含有1个或多个环的芳烃基，通常为1、2或3个环，各环中含有4-6个碳原子，通常为5-6个碳原子。
“芳基烷基”、“芳基烯基”和“芳基炔基”分别是指氢原子(通常为端部或sp3碳原子上氢原子)被芳基取代的烷基、烯基或炔基。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。
如所提示的，碳环任选地为单环或多环系统。通常，式(A)化合物的烃基是单环的。单环碳环通常包含3-6个环原子，更通常为包含5或6个环原子。二环碳环通常包含7-12个环原子，例如排列为二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统，或包含9或10个环原子，它们排列为二环[5，6]或[6，6]系统。
如果未对烃基的碳原子数进行特别说明，则碳原子数通常为1-18个，除了不饱和烃基中的碳原子数通常为2-18个，而芳基中为6-10个。
“杂环基”或“杂环”是指包含一个或多个选自O、N或S的杂原子的任何4、5、6、7、8或9元的单环或稠环系统。杂环任选为完全芳香性、完全饱和或包含一个或多个环内的不饱和位置(通常为双键)的杂环。多元杂环(multiple heterocyclicrings，其中的一个或多个环含有杂原子)是桥接或螺环的。通常，杂环为芳香性的，且它们通常为单环。杂环的例子包括氧氮杂环烷基(oxazacyloalkyl)、吗啉基、二氧杂环烷基(dioxacycloalkyl)、硫代环烯基(thiacycloalkyl)、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢苯硫基(tetrahydrothiophenyl)、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基、吡唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫茚基、吲哚基、二氢吲哚基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷基(2-pyrrolidonyl)、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、氧硫杂蒽基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异四氢噻唑基(isothiazoledinyl)、异噁唑基、噁唑啉基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、邻二氮杂萘基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基和isatinoyl。其它适宜的杂环在Rigaudy等的Nomenclature ofOrganic Chemistry(Sections A-H(1979)第53-76页)和Fletcher等的Nomenclature of Organic Compound(Adv.Chem.Ser.126(1974)第49-64页)中有所例证。
对于提供与本发明化合物其余部分连接点的杂环上的位置并不严格，但本领域的技术人员会识别出具有最佳化合物稳定性和/或易于合成的取代位置。碳连接的杂环通常在以下位置连接吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran)、噻吩(thiophene)、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位；氮丙啶的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位；或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更通常地，碳连接的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
含氮杂环在氮或碳上连接，通常在碳原子上连接。这些包括，例如氮丙啶的1位、1-氮丙啶基、1-氮杂环丁基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、1-哌啶基、2-吡咯啉、3-吡咯啉、2-咪唑啉、3-咪唑啉、9-咔唑、4-吗啉、9-α或β-咔啉、2-异吲哚、2-吡唑啉和3-吡唑啉，以及类似的氮杂环丁烷、吡咯，吡咯烷、哌啶、哌嗪、吲哚、吡唑啉、二氢吲哚、咪唑、咪唑烷、1H-吲唑和异二氢吲哚。本领域的技术人员熟知这些以及其它含氮杂环，而它们的连接位置是可选择的。
含硫的杂环通过碳或硫连接。它们包括氧化态，例如-S(＝O)(＝O)。通常而言，在式(A)化合物以类似于含N杂环的方式连接。
“烷氧基”、“环烷基氧基”、“芳氧基”、“芳基烷氧基”、“氧杂环”、“硫代烷基”、“硫代环烷基(thiocycloalkyl)”、“芳硫基”和“芳基烷硫基”是指烷基、环烷基、芳基或芳基烷基分别与氧原子或硫原子通过单键连接的取代基，例如但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、硫代乙基、硫代甲基、苯氧基、苄氧基、巯基苯甲基等。
“卤素”是指选自下组的任何原子氟、氯、溴和碘。
应对本发明化合物中在不止一个位置发现的任何指定取代基进行独立选择。
当说明某一基团是被“一个或多个”其它基团取代的时候，通常是指1-3个取代基，通常为1、2或3个取代基。
本领域的技术人员还应认识到本发明的化合物可以多种不同的质子化状态存在，除了其它因素外该状态取决于它们的环境pH。虽然本文所提供的结构式仅描述了化合物多种可能的质子化状态中的一种，应当理解这些结构只是为了说明，而本发明并不限于任何具体的质子化状态——所述化合物的任何以及全部质子化形式都落于本发明的范围内。
氨基酸“氨基酸”指源自具有化学式H2N-CHR28-COOH的分子的基团，其中R28是具有天然存在或已知的合成氨基酸的侧链基团。所述氨基酸在其一个或多个羧基或氨基处，任选地被通常具有1-8个碳的烃基取代，在氨基酸与本发明的化合物其余部分相连接后，这些基团可位于侧链上或是游离的。
任选地，所述氨基酸残基为疏水性残基，如单-或二-烷基或芳基氨基酸，环烷基氨基酸等。任选的，该残基不含巯基或胍基取代基。
天然存在的氨基酸残基是存在于植物、动物或微生物中的，尤其是在它们的蛋白质中。大多数多肽通常基本上由这样的天然氨基酸残基组成。这些氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和羟脯氨酸。此外，还包括非天然氨基酸，例如valanine、苯基甘氨酸和高精氨酸。
通常而言，母体分子中的任何位置上仅一个被氨基酸取代，尽管在多于1个的许可位置引入氨基酸也在本发明范围内。通常而言，氨基酸的α-氨基或α-羧基连接到分子的剩余部分，即，氨基酸侧链中的羧基或氨基-般不用于和母体化合物形成酰胺键(尽管在合成结合物(conjugate)期间需要对这些基团进行保护)。
在酸性(pH＜3)或碱性(pH＞10)条件下，氨基酸酯在体内或体外任选是可水解的。任选地，它们在人的肠胃道中基本上是稳定的，但在血液或在细胞内环境中被酶水解。
R28是C1-C6烷基或是被选自下组的基团取代的C1-C6烷基氨基、羧基、酰胺、羧基(以及如上所述的酯)、羟基、C6-C7芳基、胍基、咪唑基、吲哚基、巯基、亚砜和/或磷酸烷基酯。R28还可为氮，它与氨基酸α-一起形成脯氨酸残基。然而，R28通常为上文所揭示的天然存在氨基酸的侧链基团，例如H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CHCH3-CH2-CH3、-CH2-C6H5、-CH2CH2-S-CH3、-CH2OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-SH、-CH2-C6H4OH、-CH2-CO-NH2、-CH2-CH2-CO-NH2、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、-(CH2)4-NH2和-(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2。R28还包括1-胍基丙-3-基、苄基、4-羟基苄基、咪唑-4-基、吲哚-3-基、甲氧基苯基和乙氧基苯基。
示例性的实施方式R1通常为被1、2或3个R6取代的芳基或芳族杂环，其中，R6为卤素、C1-C18烷氧基；或C1-C18卤代烷基。通常，R1为被1、2或3个卤素(通常为氟)取代的苯基。
Y通常为单键、O、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基，或为含有1-3个(通常为1个)选自O、S或NR11的杂原子的一个上述基团。例子包括-O(CH2)1-5-、-(CH2)1-4-O-(CH2)1-4-、-S-(CH2)1-5-、-(CH2)1-4-S-(CH2)1-4-、-NR11-(CH2)1-5-、-(CH2)1-4-NR11-(CH2)1-4或C3-10亚环烷基(cycloalkylidene)。通常，Y为-OCH2-、-CH2O-、C1-2亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、O或键，但通常为一根键。
通常而言，YR1不为H、未取代的C3-10环烷基或C1-6烷基之中的任一个。通常，YR1为卤素或卤代甲基取代的(通常为三卤代甲基)的苯基(且通常在邻位或间位上的有1或2个取代基)。
X通常为亚烷基、亚烯基或亚炔基，通常为亚烷基，或者具有链内杂原子，通常为O或S的所述烃基。例子包括-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-CH2、-(CH2)2-4-O-(CH2)2-4-、-(CH2)2-4-S-(CH2)2-4-、-(CH2)2-4NR10-(CH2)2-4-、C3-10亚环烷基、C2-6亚烯基(例如-CH＝CH-CH2-)和C2-6亚炔基。通常，X为亚甲基。
R3通常为芳基或杂环，通常为芳香性杂环。该杂环的环中通常包含1、2或3个N、S或O原子，通常通过环碳原子与X连接，且通常含有4-6个(常为5个)总的环原子。该R3芳基或杂环常被1、2或3个(通常为1个)R17取代。R3任选地不为吲哚基。
当R3被R17取代时，R17通常为被一个或多个(通常为1、2或3个)R19取代的杂环或芳基。
在本发明的一些实施方式中R17为M-Q。M为环。这里是指任何环状的有机结构，不论是碳环还是杂环，不论是饱和、不饱和或芳香性或单环还是稠环系统。M选自在生物系统中结构稳定的环类。通常而言，M为芳基或芳香性杂环，其中，杂环如上所定义。
Q为间隔基团且不是必需的。通常它不是环状的，且不包含到包含最多3个原子(通常为C、O或S，常为C或O)。
R17通常选自下组C3-10环烷基、C3-10环烯基、C7-10环炔基、卤素、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亚砜、芳基砜、芳基磺胺、芳基烷基；芳基烷氧基(任选为苄氧基)；芳基烷硫基(任选为苄硫基)；杂环；C1-18羟基烷基，但通常为芳基或杂环，且其中，各所述芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亚砜、芳基砜、芳基磺胺、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷硫基或杂环基任选地被一个或多个R19所取代。R17通常位于X的远端。任选地，R17不为C(O)R18。
R9和R18通常为H、OH或烷基。R18任选不为NR15R16。
R5通常为H。
R6通常为卤素。任选地，R6不为C(O)R18。
R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R20、R21、R23和R24通常独立地为H或C1-18烷基。
R12和R22通常独立地为OH或烷基。
R19通常为H；C1-18烷基；C2-18烯基；C2-18炔基；C1-18烷氧基；烯氧基；炔氧基；C1-18烷硫基；C3-10环烷基；C4-10环烯基；C4-10环炔基；卤素；OH；CN；氰基烷基，NO2；NR20R21；卤代烷基；卤代烷氧基；C(＝O)R18；C(＝O)OR18；O烯基C(＝O)OR18；-O烷基C(＝O)NR20R21；芳基；杂环；-O烷基OC(＝O)R18；C(＝O)N(C1-6烷基)、N(H)S(O)(O)(C1-6烷基)；芳基烷氧基；芳氧基；芳基烷氧基和芳基烷基；它们各自未被取代或被一个或多个选自下组的基团所取代＝O；NR20R21；CN；烷氧基；杂环；卤代烷基-或烷基-取代的杂环；通过烷基、烷氧基烷氧基或卤素连接到R17的杂环。在此作为取代基的R18通常不为H。R19通常独立地为卤素、N(R20R21)、烷氧基或卤素-取代的烷基或烷氧基。
R25和R26通常不存在，但如果存在的话，通常为环戊基或环己基。如果化合物在R25或R26被取代，则R2或R4选自(＝O)、(＝S)和(＝NR27)，通常为＝O。
M通常为芳香性的环，通常为单环或二个稠合的环，并含有4-10个原子。通常，M为烃基，但也可任选地包含1-3个N、O和/或S杂原子。
Q通常为烃链，常为正或仲烯基，其任选地包含至少一个氧或硫酯。通常Q为1-6个原子，常为1-3个。Q通常不被R19取代，但如果被R19取代的话，则Q通常为被1个R19取代。作为Q上取代基的R19通常为卤素、硝基或氰基。取代基任选地指明键或不指明键。不管是否指明键，(bond indication)，如果取代基是多价的(基于其在所指结构中的位置)，则任何以及全部可能取向的取代基都是在预期中的。
卤代烷基或卤代烷氧基通常为-CF3或-OCF3。
本发明提供了下式结构的式(A)化合物， 如用说明书全文所教导的方法(例如在实施例部分中的部分B“用于测定抗病毒和细胞生长抑制活性的方法”)所测定，其具有抗病毒活性。在说明书全文中教述了该化合物的制备，例如在实施例6中。
本发明还提供了下式的式(A)化合物， 如用说明书全文所教导的方法(例如在实施例部分中的部分B“用于测定抗病毒和细胞生长抑制活性的方法”)所测定，其具有抗病毒活性。在说明书全文中教述了该化合物的制备，例如在实施例8A中。
式(A)描绘了任选的单键或双键。要理解的是这些键是存在的，从而维持式(A)核心的芳香性，即这些结构式将包含所有可能的互变异构体。例如，如果如式中所示地与R25或R26结合的环N通过双键与侧面的(flanking)环碳原子相连，则R25或R26将不存在。从另一方面来说，如果如式中所示地与R25或R26结合的N原子仅通过单键与侧面的碳原子相连，则可存在R25或R26；在这种情况下，通过其它取代基来调节芳香性，例如其中的R2或R4为氧代。
如本文所用，术语“前药”是指当给予生物系统后，作为自发化学反应、酶促化学反应、光解作用和/或代谢性化学反应的结果而产生药物(即活性成分)的化合物。因此，前药是治疗活性化合物的共价修饰类似物或潜在形式。
前药本文中的某些化合物在被适宜的经选择的官能团(functionality)取代时，能作为前药作用。这些不稳定的官能团在代谢过程中系统性地在细胞内从活性受抑制的化合物中分离，该分离是通过水解、酶裂解或通过某些其它方法进行的(Bulldgaard，Hans，在Textbook of Drug Design and Development一书中的“Designand Application of prodrugs”(1991)，P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard编。Harwood Academic Publishers，第113-191页)。这些前药部分可用于增强溶解度、吸收性和亲脂性以优化药物递送、生物利用度和药效。因此，“前药”是治疗活性化合物的共价改良类似物。当然，前药部分本身可具有治疗活性。
示例性的前药部分包括对水解敏感或不稳定的羧酸(-CO2H)酯类(-CO2R’)或带有结合于本发明咪唑并[4，5-c]吡啶化合物的酸性质子的其它官能团。此类对水解敏感或不稳定的酯类的R’基团可包括(i)酰氧基甲基酯，-CH2OC(＝O)R9a；和(ii)酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9a，其中，R9a为C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基，C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。酰氧基烷基酯、烷氧基羰基氧基烷基酯(碳酸酯)的接近变体也可作为本发明化合物的前药部分增强口服生物利用度。酰氧基甲基酯R基团的示例为特戊酰基氧基甲氧基，(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。酰氧基甲基碳酸酯前药部分的示例为特戊酰基氧基甲基碳酸酯，(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。可作为前药官能团的可裂解(cleavable)部分任选地在任何可容纳的位点连接到本发明的化合物上，例如R3及其任何取代基。
排除的化合物本发明从本申请阐述的化合物中排除了所有在任何现有技术参考文献中明确揭示的化合物(排除范围为该参考对本申请构成有效的新颖性或创造性步骤/显而易见性缺陷)(还排除了在任何参考专利的同族专利中所揭示的化合物)，以及会使得本申请的权利要求丧失新颖性或不具有创造性步骤或按照应用法条为显而易见的任何其它化合物。
如所要求，本发明排除了以下通式(A)的化合物(a)取代基X、Y、R1、R2、R3、R4、R5中的任一为头孢菌素，或其中取代基X、Y、R1、R2、R3、R4、R5为氮杂双环基团，更具体而言为5-硫杂-1-氮杂-双环并[4.2.0]辛-2-烯-8-酮；(b)该化合物为溴化5-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-鎓(X＝乙基，Y＝键，R1＝对位被OH取代的苯基，R2＝H，R3＝哌啶基，且R4、R5＝H)(如EP 1132381中实施例52所揭示)；(c)该化合物为4-[5-(2-14-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-乙基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]苯酚(X＝乙基，Y＝键，R1＝对位被OH取代的苯基，R2＝H，R3＝带有2个N杂原子的杂环，其中，一个N被包含CH(苯基)2的芳基烷基取代，且其中各苯基在对位均带有F)(如EP 1132381中实施例54所揭示)；(d)该化合物为4-[5-(3-{4-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-丙基)5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]苯酚(X＝丁基，Y＝键，R1＝对位被OH取代的苯基，R2＝H，R3＝带有2个N杂原子的杂环，其中，一个N被包含CH(苯基)2的芳基烷基取代，且其中各苯基在对位均带有F)(如EP 1132381中实施例55所揭示)；(e)该化合物为5-(苯基甲基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其中，苯基被CONR15R16取代，R16为支链的C3烷基，且R16为苯基(X＝-CH2-；Y＝键；R1＝氢；R2＝H；R3＝被1个C(＝O)R18取代的苯基，其中，R18为NR15R16，而R15和R16为支链的C6烷基；R4＝H)(如US 5,302,601的实施例35所揭示)；(f)该化合物为6-(5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基-甲基)-N-(1甲基乙基)-N-苯基-3-吡啶羧酰胺(X＝-CH2-；Y＝键；R1＝氢；R2＝H，R3＝被1个R6取代的吡啶，其中，R6＝1个C＝OR18，R18为NR15R16，其中R15＝异丙基，且R16＝苯基)(如US 4,990,518的实施例6所揭示)；(g)该化合物为如下的化合物其中，X＝-CH2-；Y＝键；R1＝氢；R2＝H，R3＝5-6元杂环，具体为吡啶基或呋喃基，其被1个R17取代，其中，R17＝C(＝O)R18，而R18＝NR15R16，R15和R16或者为C1-18烷基(具体为甲基、乙基或异丙基)、C2-18烯基(具体为2-甲基烯丙基)或者为C3-10环烷基(具体为环戊基或环己基)(如US 4,990,518所揭示)；(h)该化合物为如下的化合物其中，X＝-CH2-；Y＝键；R1＝氢；R2＝H，R3＝5-6元杂环，具体为吡啶基或呋喃基，其被1个R17取代，其中，R17＝C(＝O)R18，而R18＝C3-10环烷基或C4-10环烯基。
(i)该化合物为2，6-双(1，1，-二甲基乙基)-4-[[2-(5H-咪唑并-[4，5-c]吡啶-5-基)乙基]硫]-苯酚水合物和/或2，6-双(1，1，-二甲基乙基)-4-[[2-(5H-咪唑并-[4，5-c]吡啶-5-基)丙基]硫]-苯酚水合物(X＝CH2-CH2-；Y＝键；R1＝氢，R2＝H，R3＝被3个R6取代的芳硫基(thioaryl)，其中，R6＝2个间位的支链C4烷基和对位的OH)(如WO 96/12703的实施例6中所揭示)；(j)该化合物为5-[2-(二苯基-4-基氧)-乙基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(X＝CH2CH2，Y＝键，R1＝氢，R2＝H，R3＝在对位被一个R17取代的苯氧基，其中，R17＝苄基；R4＝H)(如WO 96/11192中所揭示)；(k)该化合物为5-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(X＝CH2CH2，Y＝键，R1＝氢，R2＝H，R3＝在对位被一个R17取代的苯氧基，其中，R17＝苯氧基；R4＝H)(如WO 96/11192中所揭示)；(1)该化合物为[5-(4-氟苄基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-甲基胺(X＝CH2，Y＝NR11，其中，R11＝甲基，R1＝R2＝H，R3＝在对位被一个R17取代的苯基，其中R6为F，R4＝H，R5＝H)(如EP 76530中所揭示)；(m)该化合物为2，6-双(1，1，-二甲基乙基)-4-[[3-(5H-咪唑并-[4，5-c]吡啶-5-基)丙基]硫]-苯酚水合物(X＝CH2-CH2-CH2，Y＝键；R1＝氢，R2＝H，R3＝被三个R6取代的苯硫基，其中，R6＝2个间位的支链C4烷基和对位的OH)(如WO 96/12703所揭示)；(n)该化合物为5-[2-(4-苯基甲氧基-苯氧基)-乙基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(X＝CH2CH2，Y＝键，R1＝氢，R2＝H，R3＝在对位被一个R17取代的苯氧基，其中，R17＝苄氧基)(如WO 96/11192所揭示)；(o)该化合物为5-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(X＝CH2CH2CH2，Y＝键，R1＝氢，R2＝H，R3＝在对位被一个R6取代的苯氧基，其中，R6＝在对位被F取代的苯氧基；R4＝H)(如WO 96/11192所揭示)；(p)该化合物为5-{2-[4-(4-氟苯氧基)-苯氧基]-乙基}-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(X＝CH2CH2，Y＝键，R1＝氢，R2＝H，R3＝在对位被一个R6取代的苯氧基，其中，R6＝在对位被F取代的苯氧基；R4＝H)(如WO 96/11192所揭示)；(q)该化合物为5-[3-(4-苯基甲基-苯氧基)-丙基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(X＝CH2CH2CH2，Y＝键，R1＝氢，R2＝H，R3＝在对位被一个R6取代的苯氧基，其中，R6＝苄基；R4＝H)(如WO 96/11192所揭示)；(r)该化合物为(1H-吲哚-3-基)-[3-(2-甲基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-苯基]-甲酮(X＝-(C＝O)-或SO2，Y＝CH2，R1＝H，R2＝H，R3＝被一个R6取代的苯基，其中，R6为C(＝O)R18，R18为吲哚)(如US 5,486,525所揭示)；
(s)该化合物为4或3-[(2-甲基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基]-苯甲酸烷基酯或5-[4或3-(烷氧基羰基-苯基)-甲基]-2-甲基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶，具体为4或3-[(2-甲基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)甲酯(X＝CH2，Y＝CH2，R1＝H，R2＝H，R3＝在对位或间位被一个R17取代的苯基，其中，R17为(C＝O)R18，R18＝烷氧基)(如US 5,486,525所揭示)；(t)该化合物为5-[(氟苯基)甲基]-2-氨基-5-H-咪唑并[4，5-c]吡啶(XR3＝氟苄基，Y＝NR11，R11＝甲基，R1＝H，R2、R3、R4＝H)(如US 5,137,896所揭示)；(u)该化合物为((5-[4-(氟苯基)甲基]-5-H-咪唑并[4，5-c]-吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸酯、甲酯(XR3＝氟苄基，Y＝C(＝O)R12，R12＝甲基，R1＝H，R2、R3、R4＝H)(如US 5,137,896揭示)；(v)该化合物为5-(4-氯苯基甲基)-2-(哌啶-1-基甲基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶及其二盐酸盐(XR3＝氯苄基，Y＝-CH2-，R1＝哌啶基)(如Justus Liebigs Annalen derChemie(1971)，747，158-171所揭示)；(w)该化合物为5-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(XR3＝氯苄基，Y＝-CH2-，R1＝哌嗪基，R6＝甲基)(如Journal of theChemical Society[section B]Physical Organic(1966)，4，285-291所揭示)；(x)化合物，具体为Cleve等，“Liebigs Ann.Chem.747158-171(1971)”第160页的化合物9；(y)化合物，具体为Kiyama等“Chem.Pharm.Bull.43(3)450-460(1995)”中的化合物19和20；以及(z)化合物，具体为Medereslci等“Tet.Lt.”48(48)10549-10558(1992)的化合物14。
本发明的化合物任选地排除如上所述的那些通式(A)化合物，其中，(a)YR1不为在对位被OH取代的苯基，或(b)为H，未被取代的C3-10环烷基，或C1-6烷基。
本发明的化合物任选地排除如上所述的那些通式(A)化合物，其中，R1不为H，Y不为NR11，R11为C1-6烷基或甲基，和/或YR1不为单甲基氨基。
本发明的化合物任选地排除如上所述的那些通式(A)化合物，其中，R1为被一个R6取代的苯基，R6为C(＝O)R18，R18为叔丁氧基。
本发明的化合物任选地排除如上所述的那些通式(A)化合物，其中，R1不为哌啶基，且不为被甲基取代的哌嗪基。
本发明的化合物排除WO 2004/005286所揭示的化合物，具体为其表8中所列的化合物。
本发明的化合物任选地排除如下的化合物XR3的定义与美国专利5,302,601第1栏第49行-第2栏第38行及其任何同族专利的可比揭示中的亚结构-(CH2)n-Y-C(O)-N(R1)(R2)相同，这些专利中的揭示纳入本文作为参考。
本发明的化合物任选地排除R5包含在WO 00/39127中被指定为《Ar》的任何取代基，具体为芳基、芳基苯氧基或苄基。
本发明的化合物任选地不包括以下专利的实施例中的化合物美国专利5,302,601的实施例35、美国专利4,990,518中实施例6、美国专利4,988,707的实施例1-5、美国专利5,208,241的实施例1-5、美国专利5,137,896的实施例39、WO99/27929中的氮杂苯并咪唑化合物、美国专利5,227,384的实施例1-20和45、WO96/12703的实施例3和/或11、和/或WO 96/11192的化合物340A、347C、349C、351C、355C和/或356C。
本发明的化合物任选地排除XR3等同于美国专利4,990,518第1栏第41行-第2栏第24行中所列的亚结构-(CH2)n-Het-C(O)-N(R1)(R2)。
本发明的化合物不包括上文中发明背景中所列专利中所明确揭示的化合物、Chemical Abstracts acc no.198718435和Chemical Abstracts acc no.1983594812中所揭示的化合物。
本发明的化合物不包括Justus Liebigs Annalen der Chemie(1971)，747，158-171或the Journal of the Chemical Society[section B]PhysicalOrganic(1966)，4，285-291中所明确揭示的化合物。
任选地，本发明的化合物排除YR1为美国专利5,486,525第5栏第22-38行指定为R13的取代基之一，和/或R2和/或R5为美国专利5,486,525第5栏第38-53行集中指定的取代基之一的化合物。
任选地，本发明的化合物排除在任何公布的任何同族专利或授权的专利(尤其是本授权中引用的专利中)的化合物。
最后，本发明的化合物还任选地排除从本发明范围内排除的前述已知化合物的亚甲基类似物。应理解任选地排除的化合物还包括其盐类。
用途本发明的化合物或由这些化合物在体内产生的代谢物具有大量的用途。它们可用在免疫学、色谱学、诊断学和治疗等领域。
将式(A)化合物与免疫原性的多肽接合以作为诱导产生可特异性结合该多肽、该化合物或它们的代谢产物(其保留了免疫识别的表位，即抗体结合的位点)的抗体的试剂。因此，这些免疫原性组合物可用作制备用于诊断、质量控制等的抗体、或测试式(A)化合物或它们的新代谢产物中的中间体。该化合物可用于产生抗其它非免疫原性多肽的抗体，这是由于该化合物作为半抗原位点刺激能与未修饰的结合蛋白发生交叉反应的免疫反应。
式(A)化合物与免疫原性多肽(例如白蛋白或匙孔血蓝蛋白)的结合物通常被用作抗原。该多肽在与供给氨基酸的相同位点上结合。上述的代谢产物可保持与本发明的化合物大致相同程度的免疫交叉反应性。因此，本发明的抗体将可与未经保护的本发明的化合物结合，而不与经保护的化合物结合。或者，该代谢产物将可与经保护的化合物和/或与该代谢产物结合而不会与经保护的本发明的化合物结合，或将可特异性地结合三者中的任一或全部。理想的抗体将不会与天然存在的材料发生实质性的交叉反应。实质性交叉反应(Substantial cross-reactivity)是在特定测试条件下可使特异性分析物有效干扰测试结果的反应。
本发明的免疫原包含本发明的化合物，所述化合物在与免疫原性物质结合时会递呈所需表位。在本发明的全文中，这种结合是指共价结合以形成免疫原性结合物(在适用时)或非共价结合材料的混合物或上述的组合。免疫原性物质包括佐剂，例如弗氏佐剂；免疫原性蛋白，例如病毒、细菌、酵母、植物和动物多肽，尤其是匙孔血蓝蛋白、血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制剂及免疫原性多糖。通常，通过使用多官能(通常为二官能)的交联反应剂使得具有所需表位结构的化合物与免疫原性多肽或多糖共价结合。用于制备半抗原免疫原的方法本质上是常规的，也宜使用迄今为止用于将半抗原结合到免疫原性多肽等的任何方法，并考虑前体或水解产物上可用于交联的官能团、以及产生与免疫原性物质相反的未知表位特异性的抗体的可能性。
通常将多肽连接在远离本发明化合物上将被识别表位的位点上。
用常规的方式制备该结合物。例如，将交联剂N-羟基琥珀酰亚胺、琥珀酸酐或烷基N＝C＝N烷基(alkN＝C＝Nalk)用于制备本发明的结合物。该结合物包含通过键或具有1-100个、通常为1-25个、更通常为1-10个碳原子的连接基团，与免疫原性物质连接的本发明的化合物。通过色谱等方法，将该连接物从起始材料和副产物中分离出来，然后无菌过滤并装瓶储存。
通常对动物进行抗免疫原性结合物或衍生物的免疫，并以传统方式制备抗血清或单克隆抗体。
本发明的化合物可用作制备亲合吸附基质中的亲合(通常为疏水性)部分、连接物或间隔物。将本发明的化合物任选地与不溶性基质共价结合并用于亲合层析分离法，这取决于化合物基团的性质，例如可将带有芳基侧基的化合物用于制备疏水亲合柱。
它们还可在固定化酶的制备中作为用于过程控制的连接物和间隔物，或作为免疫测定剂制备中的连接物和间隔物。本文的化合物所包含的官能团适于作为与所需物质进行交联的位点。例如，较常规的是将亲合试剂与不溶性基质结合，所述亲合试剂为例如激素、肽、抗体、药物等。用已知的方式使用这些不溶性试剂，以从制好的制剂、检测样品和其它含杂质混合物中吸附亲合试剂的结合配对物。类似地，将固定化的酶用于进行易于回收酶的催化转化。在制备诊断试剂时，通常用二官能的化合物将分析物和可检测的基团相连。
为了诊断目的，可用可检测的部分(例如生物素、放射性同位素、酶等)对本发明的化合物进行标记。已知实现对式(A)化合物标记的适用技术，且在对本说明书整体进行考虑后，这些技术对于技术人员而言将是显而易见的。例如，适于标记的一个位点是R17或R19。
然而，更具有代表性的是将本发明的化合物用于治疗或预防病毒感染，例如黄热病毒、登革热病毒、乙型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、典型性猪热病毒或边缘疾病病毒感染，但更具体的是用于治疗或预防黄病毒科或微小核糖核酸病毒科的病毒感染，尤其是HCV和BVDV。
可通过任何本领域熟知的方式将本发明的一种或多种治疗性化合物给予哺乳动物对象(包括人)，即通过口服、鼻内、皮下、肌内、皮内、静脉内、动脉内、胃肠道外或导管插入等方式给药。所述一种或多种化合物的治疗有效量是黄病毒或微小核糖核酸病毒的生长抑制量。更优选地，其为黄病毒或微小核糖核酸病毒复制抑制量或黄病毒或微小核糖核酸病毒酶抑制量的式(A)化合物。据信这相当于确保血浆水平为约1μg/ml-100mg/ml，任选地为10mg/ml的量。该任选值是通过给予人每日每kg体重0.001-60mg、优选0.01-10mg、更优选0.1-1mg的剂量而得到的。这些是用于确定本发明化合物的优选剂量的起点。精确量将取决于许多技术人员已知的因素，这些因素包括化合物的生物利用度、其是否包含前药功能性、其在对象中的代谢和分布、以及它的效力等。通常有必要在临床调整中确定适当的剂量，而这点是本领域普通技术人员所知的。可将本发明一种或多种化合物的治疗有效量任选地每天分成数个亚单位，或每日给予或间隔超过一天地给予，这取决于所要治疗的病情、患者的情况和本发明化合物的性质。
如本领域中的常规，可通过分析各药物间的相互作用的定量，采用Chou等在Adv Enzyme Reg.(1984)2227中所述的中值效果原则(median effect principle)、或用包括但不限于等效线图解法(如Elion等在J.Biol.Chem.(1954)208477-488和Baba等在Antimicrob.Agents Chemother.(1984)25515-517中所述)的测试，用EC50来计算部分抑制浓度(fractional inhibitory concentration)来评估药物组合物的协同效果。
可包含在抗病毒组合物中或在一个疗程中共同给予的适宜抗病毒剂包括，例如干扰素α、病毒唑、落于EP1162196、WO 03/010141、WO 03/007945和WO 03/010140所揭示的范围内的化合物、落于WO 00/204425和其它专利或它们的同族专利申请所揭示的范围内的化合物，给药剂量为占本发明化合物的1-99.9重量％，优选1-99重量％，更优选5-95重量％，该剂量可由本领域的技术人员很容易地确定。无需将此类共同给予的药物配制在与本发明的化合物相同的剂型。在给予对象式(A)化合物的疗程的同时，可任选地将它们单独给予疗程中的对象。
本发明还提供了兽用组合物，该组合物包括至少一种如上所定义的活性成分及其兽用载体，例如用于BVDV的治疗中。兽用载体是用于给予组合物的目的的材料，它是惰性或兽医学领域中可接受的赋形剂，且可与本发明的化合物相容。可口服、经胃肠道外或通过其它所需的途径给予这些兽用组合物。
盐类如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指由式(A)化合物形成的治疗活性的非毒性盐形式。这样的盐可包括使合适的阳离子(如碱金属和碱土金属离子或铵和季铵离子)与酸阴离子部分(通常是羧酸)化合而得到的盐。本发明化合物可带有多个正电荷或负电荷。本发明化合物的净电荷可以为正或为负。通常可采用获得该化合物的合成和/或分离方法引入任何缔合的抗衡离子。典型的抗衡离子包括但不限于铵、钠、钾、锂、卤素、乙酸根、三氟乙酸根等以及它们的混合物。应理解的是任何缔合的抗衡离子种类都不是本发明的关键特征，本发明包括与任何类型抗衡离子缔合的化合物。此外，由于本发明化合物可以各种不同形式存在，本发明不仅旨在包括与抗衡离子缔合的化合物形式(例如干盐)，还包括不与抗衡离子缔合的形式(如，水溶液或有机溶液)。通常，可通过将金属氢氧化物与本发明化合物反应来制得金属盐。以这种方式制备的金属盐的例子为含Li+、Na+、Ca2+、Mg2+和K+的盐。可通过加入适宜的金属化合物使得较难溶解的盐从较易溶解的盐的溶液中析出。此外，可通过将某些有机酸和无机酸加入到碱中心(通常为胺)或加入到酸基团中来形成盐。这种适宜的酸的例子包括，例如无机酸，如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸、如乙酸、丙酸、羟基乙酸、苯甲酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乳酸、富马酸、酒石酸、丙酮酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、水杨酸(即，2-羟基苯甲酸)、对氨基水杨酸、羟基乙磺酸、乳糖酸、琥珀酸、草酸和柠檬酸；有机磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；以及无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸；C1-C6烷基磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸等。优选的盐包括甲磺酸盐和盐酸盐。
本发明的化合物包括由式(A)化合物及其盐形成的溶剂化物，例如水合物，醇化物等。本文所述的组合物包括未离子化形式的本发明的化合物及其两性离子形式和与化学计量量的水结合形成的水合物形式。
本发明范围内还包括式(A)化合物与一种或多种如上所述的氨基酸形成的盐。所述氨基酸通常带有具有碱性基团或酸性基团的侧链，如赖氨酸，精氨酸或谷氨酸，或具有中性基团的侧链，如甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，丙氨酸，异亮氨酸或亮氨酸。
也可使用不为生理上所接受的酸或碱的盐，例如，用于制备或纯化式(A)化合物中。不论衍生自生理上可接受的酸或碱与否，所有的盐均在本发明的范围内。
同分异构体如本文所用，术语“同分异构体”是指式(A)化合物所有可能的异构形式，包括互变和立体化学形式，但不包括位置异构体。通常，本文所示的结构仅列举化合物的一种互变形式或共振形式，但也包括其它相应的构型。除非另有说明，化合物的化学符号(designation)指所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包含所有非对映异构体和对映体(因为式(A)化合物可具有一个或多个手性中心)，以及立体化学纯的或富集的异构体。更具体而言，立体中心可具有R-或S-构型，且双键或三键可任选地为顺式-或反式构型。
本发明化合物的富集的异构形式是指基本没有该化合物的其它对映体形式或非对映异构形式的单一异构体。具体而言，术语“立体异构上富集的”或“手性富集的”是指单一立体异构体比例至少为约80％(即，至少90％的一种异构体和最多10％其它可能的异构体)，优选至少90％，更优选至少94％，最优选至少97％的化合物。术语“对映体纯”和“非对映异构体纯”含有不可检测水平的任何其它异构体。
可通过本领域已知的标准方法来完成对立体异构体的分离。可通过如使用光学活性拆分试剂的方法，将本发明化合物的一种对映体分离为基本上没有其相反对映体(“碳化合物的立体化学”，″Stereochemistry of Carbon Compounds″(1962)，E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)283-302)。混合物中异构体的分离可通过任何合适的方法进行，所述方法包括(1)与手性化合物形成离子型的非对映异构盐，并通过分级结晶或其它方法将其分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构化合物，分离该非对映异构体，并将其转化为纯对映体，或(3)在手性条件下，可直接分离对映体。对于方法(1)，可通过将对映体纯的手性碱(如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱、a-甲基-b-苯基乙胺(安非他明)等)与带有酸性官能团(如羧酸和磺酸)的不对称化合物反应而形成非对映异构体盐。
可任选地通过分级结晶或离子色谱促使非对映异构体盐分离。为分离氨基化合物的光学异构体，加入手性羧酸或磺酸(如樟脑磺酸，酒石酸，扁桃酸或乳酸)可导致形成非对映异构体盐。或者，通过使用方法(2)，需拆分的物质可与手性化合物的一种对映体反应形成非对映异构体对(Eliel，E.和Wilen，S.(1994).《有机化合物的立体化学》(Stereochemistry of Organic Compounds)，John Wiley & Sons，Inc.，322页)。形成非对映异构体化合物的方法可为使不对称化合物与对映体纯的手性衍生试剂(如薄荷基衍生物)反应，然后分离非对映异构体并将其水解，得到游离的对映体富集的呫吨。测定光学纯度的方法包括制备外消旋混合物的手性酯，如薄荷基酯或Mosher酯，a-甲氧基-a-(三氟甲基)苯基乙酸酯(JacobIII.(1982)J.Org.Chem.474165)，并对NMR谱进行分析以证实两种旋转非对映异构体的存在。可按照旋转对映异构体(atropisomeric diastereomer)萘基-异喹啉分离方法(Hoye，T.，WO96/15111)，通过正相和反相色谱来分离和离析稳定的非对映异构体。根据方法(3)，可通过色谱采用手性固定相对两种不对称对映体的外消旋混合物进行分离。合适的手性固定相为例如多糖类，特别是纤维素或直链淀粉衍生物。市售的多糖基手性固定相是ChiralCeITMCA、OA、OB5、OC5、OD、OF、OG、OJ和OK，以及ChiralpakTMAD、AS、OP(+)和OT(+)。用于与所述多糖基手性固定相配合使用的适宜的洗脱剂或流动相是用醇类(如乙醇，异丙醇等)改性的己烷等(“手性液相层析”，″Chiral Liquid Chromatography″(1989)W.J.Lough编，Chapmanand Hall，New York；Okamoto，(1990)。“通过高效液相色谱将多糖的苯基氨基甲酸酯作为手性固定相进行的二氢吡啶对映体的光学拆分”，″Optical resolutionof dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatographyusing phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase″，J.of Chromatogr.513375-378)。
代谢产物本发明还提供了本文所述的化合物的体内代谢产物，揭示程度为此类产物相对于现有技术是新颖且非显而易见的。此类产物可获自给药后化合物的例如，氧化、还原、水解、酰胺化、酯化反应等，主要是由酶促过程产生。因此，本发明包括通过包含以下步骤的方法产生的新颖且非显而易见的化合物将本发明的化合物与哺乳动物接触一段足以获得所述化合物的代谢产物的时间。通常，可通过如下步骤鉴别这些产物制备放射性标记(如C14或H3)的本发明化合物，以可检测的剂量(如大于约0.5mg/kg)将其通过胃肠道外给予动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)，给予足够长的时间以进行代谢(通常为约30秒-30小时)，并从尿、血液或生物样品中分离其转化产物。由于这些产物是经标记的，它们易于分离(其它物质是通过使用可结合代谢物中存在的表位的抗体来分离的)。可用常规的方法来确定该代谢产物的结构，例如通过MS或NMR分析。通常而言，可采用与本领域技术人员熟知的传统药物代谢研究相同的方法来分析代谢产物。只要在体内没有另外发现这些转化产物，即使它们本身不具有抗病毒活性，也可将它们用于本发明化合物治疗剂量的诊断分析中。
制剂可任选地将本发明的化合物与常规的药学载体和赋形剂配制在一起，所述载体和赋形剂的选择将根据常规的实践来进行。片剂可含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，在通过除口服给药外的其它途径给药时，一般是等渗的。制剂任选可包含赋形剂，例如在《药物赋形剂手册》(″Handbookof Pharmaceutical Excipients″，1986)中列举的那些赋形剂，并包括抗坏血酸和其它抗氧化剂；螯合剂，如EDTA；碳水化合物，如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。
随后，如本文所用，术语″药学上可接受的载体”指与活性组分配制在一起，以使活性成分易于施用或分布到需治疗之处(例如通过所述组合物的溶解、分散或扩散)和/或使其易于储存、运输或处理而不会损害活性成分效果的任何材料或物质。药学上可接受的载体可以是固体或液体或经压缩形成液体的气体，即本发明组合物适于以浓缩物，乳剂，溶液，颗粒剂，粉剂，喷雾剂，气溶胶，悬浮体，药膏，霜剂，片剂，丸剂或粉末形式使用。
适用于所述药物组合物及其制剂的药物载体是本领域技术人员熟知的，在本发明内对其选择没有特别限制。它们还包括添加剂，如润湿剂、分散剂、粘着剂、粘合剂、乳化剂、溶剂、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂(例如苯酚、山梨酸、氯丁醇)、等渗剂(如糖或氯化钠)等，前提是这些添加剂与药物实践相一致，即载体和添加剂不会对哺乳动物产生永久损害。可以任何已知方式制备本发明的药物组合物，例如通过在一个步骤或多个步骤中将活性组分与经选择的载体均匀混合、包衣和/或粉碎，如果适合的话还可加入其它添加剂(例如表面活性剂)。还可通过微粉化来进行制备，例如为获得直径通常为约1-10gm的微球形式，即制成用于控释或缓释活性组分的微胶囊。
可用于本发明药物组合物的适宜的表面活性剂(也称作利泄剂或乳化剂)，是具有良好乳化、分散和/或润湿性能的非离子型、阳离子型和/或阴离子型材料。合适的阴离子型表面活性剂既包括水溶性的肥皂，又包括水溶性的合成的表面活性剂。合适的肥皂是高级脂肪酸(C10-C22)的碱金属盐或碱土金属盐、未取代的或取代的铵盐，如油酸或硬脂酸的钠盐或钾盐或可获自椰子油或牛脂油的天然脂肪酸混合物的钠盐或钾盐。合成表面活性剂包括聚丙烯酸的钠盐或钙盐；脂肪磺酸盐或脂肪硫酸盐；磺化苯并咪唑衍生物和烷基芳基磺酸盐。脂肪磺酸盐或硫酸盐通常是碱金属或碱土金属盐形式的，被有8-22个碳原子的烷基或酰基取代的铵盐或未取代的铵盐，如木素磺酸或十二烷基磺酸的钠盐或钙盐，或获自天然脂肪酸的脂肪醇硫酸盐的混合物，硫酸或磺酸酯的碱金属或碱土金属盐(如月桂基硫酸钠)和脂肪醇磺酸/环氧乙烷的加成物。适宜的磺化苯并咪唑衍生物优选含有8-22个碳原子。烷基芳基磺酸盐的例子是十二烷基磺酸或二丁基-萘磺酸或萘-磺酸/甲醛缩合产物的钠盐、钙盐或醇胺盐。相应的磷酸盐也同样适合，如磷酸酯的盐、对壬基苯酚与含环氧乙烷和/或环氧丙烷的加成物、或磷脂。用于这一目的的合适磷脂是天然(源自动物或植物细胞)或合成的脑磷脂或卵磷脂型磷脂，如，磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、溶血卵磷脂、心磷脂、二辛基磷脂酰-胆碱、二棕榈酰磷脂酰-胆碱，以及它们的混合物。
合适的非离子表面活性剂包括以下物质的聚乙氧基化和聚丙氧基化衍生物烷基苯酚，脂肪醇，脂肪酸，分子中含至少12个碳原子的脂族胺或酰胺，烷基芳烃磺酸盐(alkylarenesulphonate)和二烷基磺基琥珀酸盐，如脂族和脂环族醇、饱和和不饱和脂肪酸和烷基苯酚的聚乙二醇醚衍生物，所述衍生物优选在烷基苯酚的(脂族)烃部分含有3-10乙二醇醚基团和8-20个碳原子且在烷基部分有6-18个碳原子。其它适宜的非离子表面活性剂是聚环氧乙烷与聚丙二醇、烷基链中含有1-10个碳原子的乙二氨基聚丙二醇的水溶性加成物，该加成物含有20-250个乙二醇醚基团和/或10-100个丙二醇醚基团。这样的化合物通常在每个丙二醇单元中含有1-5个乙二醇单元。非离子表面活性剂的代表性例子是壬基苯酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙醇酸醚(polyglycolic ether)、聚环氧丙烷/聚环氧乙烷加成物、三丁基苯氧聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚亚乙基去水山梨醇(polyethylene sorbitan)的脂肪酸酯(如聚氧乙烯去水山梨醇三油酸酯)、甘油的脂肪酸酯、去水山梨醇的脂肪酸酯、蔗糖的脂肪酸酯和季戊四醇的脂肪酸酯也是合适的非离子表面活性剂。
合适的阳离子表面活性剂包括季铵盐，特别是卤化的季铵盐，其具有4个任选被卤素、苯基、取代的苯基或羟基取代的烃基；例如，如下的季铵盐含为作为N-取代基的至少一个C8-C22烷基(如十六烷基、月桂基、棕榈基、肉豆蔻基、油基等)，以及作为其它取代基的未取代的或卤化的低级烷基、苄基和/或羟基-低级烷基的季铵盐。
适合这一目的的表面活性剂更详细描述可参见例如《McCutcheon’去污剂和乳化剂年报》(“McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers Annual″(MCPublishing Crop.，Ridgewood，New Jersey，1981)、“Tensid-Taschenbucw’，第二版(Hanser Verlag，Vienna，1981)和《表面活性剂百科全书》(“Encyclopaedia of Surfactants”，(Chemical Publishing Co.，New York，1981)。
可通过任何对需治疗症状合适的途径给予本发明的化合物及其生理学上可接受的盐(下面统称为活性成分)，合适的给药途径包括口服，直肠，鼻腔，局部(包括眼部、口腔和舌下)、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外给药)。优选的给药途径可根据例如受药者的情况而变化。
尽管可以单独给予活性成分，但优选以药物制剂形式呈递。本发明的制剂，不论兽药和人用，都包含至少一种如上所述的活性成分，与一种或多种其药学上可接受的载体以及任选的其它治疗成分。载体优选是″可接受的″，意指其与制剂的其它成分相容且不会对其受药者有害。制剂包括适合于口服、直肠、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)给药的那些制剂。该制剂可常规地以单位剂型呈递，并可通过药物领域任何已知的方法制备。这样的方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体组合这一步骤。通常通过使活性成分与液体或细分散固体载体或两者均匀密切混合，然后如果需要的话将产品成形来制备所述制剂。
适合口服给药的本发明制剂可以个别(discrete)单位存在，如胶囊、扁胶囊或片剂，它们各自含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油乳液或油包水乳液。活性成分还可以大丸、药糖剂或糊剂形式存在。
可通过任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备片剂。可通过在合适设备中，对自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合进行压制来制备压制片剂。可通过在合适设备中，对用惰性液体稀释剂湿润的粉末化化合物的混合物进行模制来制备模制片剂。可任选地对片剂进行包衣或刻痕，并可配制成对其中的活性成分提供缓释或控释的片剂。对眼睛或其它外部组织(如口和皮肤)的感染，可任选地以含例如0.075-20％w/w(包含在0.1-20％的活性成分，以0.1％w/w的增量增加，如0.6％w/w、0.7％w/w等)，优选0.2-15％w/w，最优选0.5-10％w/w活性成分的局部用药膏或霜剂形式施用该制剂。配制成药膏时，可将活性成分与石蜡或水不混溶的油膏基质一起使用。或者，可将活性成分与水包油霜基质配制成霜剂。如果需要，霜剂基质的水相可包含例如至少30％w/w的多元醇，即带有两个或更多个羟基的醇，如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)以及它们的混合物。局部用制剂需要包含能增强活性成分透过皮肤或其它受影响区域吸收或渗透的化合物。这样的透皮促进剂的例子包括二甲基亚砜和相关类似物。
本发明乳剂的油相由已知组分按已知方式构成。尽管油相仅包含一种乳化剂(也被称为利泄剂)，但需要包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油两者的混合物。任选地，包含亲水性乳化剂的同时还包含作为稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选既包含油又包含脂肪。由一种或多种乳化剂在存在或不存在一种或多种稳定剂时共同构成所谓的乳化蜡，而所述的蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化油膏基质，该基质形成霜剂的油分散相。
由于活性成分在可能用于药物乳剂的大部分油中的溶解度极低，所以根据要达到的所需化妆品性能来选择适用于制剂的油或脂肪。因此，霜剂应任选为非油脂性、非着色的(non-staining)和可洗产品，且具有合适稠度以避免其从管或其它容器泄漏。可使用直链或支链、单-或二元烷基酯，如二-异己二酸酯、硬脂酸异十六烷基酯、丙二醇椰子脂肪酸二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称作Crodamol CAP的支链酯的混合物，优选后三种酯。根据所需的性能，这些酯可以单独使用或组合使用。或者，可使用高熔点脂类，如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适于局部给予眼部的药物制剂还包括滴眼液，其中，活性成分溶解或悬浮于合适的载体(特别是用于活性成分的水性溶剂)中。活性成分任选以0.5-20％，优选0.5-10％，最好是约1.5％w/w的浓度存在于制剂中。适合局部给予口部的制剂包括锭剂，其将活性成分包含在调味基质中，所述调味剂通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；软锭剂，其将活性成分包含在惰性基质中，所述惰性基质为例如白明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口水，其将活性成分包含在合适的液体载体中。
用于直肠给药的制剂可作为栓剂形式存在，所述栓剂含有合适的包含例如可可脂或水杨酸盐的基质。适用于鼻腔给药的制剂中的载体是固体，其包含粒度为例如20-500微米(包括20-500微米，增量5微米，如30微米、35微米等)的粗粉末，其以用鼻吸取的方式给药，即从紧贴鼻子的装有粉末的容器快速通过鼻腔吸入。用于例如鼻喷雾剂或滴鼻液给药的合适制剂中的载体是液体，这种制剂包含活性成分的水性溶液或油性溶液。可按照常规方法制造适于气溶胶给药的制剂，并可与其它治疗剂一起传递。
适用于阴道给药的制剂可以是阴道栓剂、棉栓(tampon)、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫体或喷雾剂，除包含活性成分外，还包含本领域已知的合适载体。
适用于非肠道给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与受药者血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮剂，其可包含悬浮剂和增稠剂。这种制剂可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并可在冷冻-干燥(冻干的)条件下储存，仅需在使用前立刻加入无菌的液体载体，例如注射用水。可用前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射用溶液和悬浮液。
优选的单位剂量制剂是含有日剂量或如上文所述的单位日次剂量(sub-dose)或其合适的分剂量的活性成分的那些制剂。
应理解，除了上文中特别提到的成分，本发明的制剂可根据所讨论的制剂的类型包含其它本领域常规试剂，例如适用于口服给药的那些可包含调味剂。
本发明化合物可用于提供含作为活性成分的一种或多种本发明化合物的受控释放的药物制剂(“控释制剂”)，其中，可控制和调节活性成分的释放，以降低给定的本发明化合物的给药频率或改进其药物代谢动力学或毒性分布。可按照常规方法制造适用于口服给药的控释制剂，其中个别的单位包含一种或多种本发明化合物。
可包含另外的成分来控制组合物中活性成分作用的持久性。因此，通过选择适当的聚合物载体，例如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甲基纤维素、羧甲基纤维素，硫酸鱼精蛋白等，可获得控释组合物。还可以通过将活性成分加入聚合物颗粒(例如微型胶囊)中控制药物释放速度和活性的持久性，所述聚合物为例如水凝胶、聚乳酸、羟甲基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯和其它上述聚合物。这类方法包括胶体药物传递系统，如脂质体、微球、微乳、纳米粒、纳米胶囊等。根据给药途径，药物组合物可能需要保护性包衣。适用于注射用的药物剂型包括其供临时制备用的无菌水性溶液或分散液以及无菌粉末。用于这一目的的典型载体包括生物相容的水性缓冲剂、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等以及它们的混合物。
鉴于这一事实，即当组合使用数种活性成分时，它们不必将它们的联合治疗效果同时直接给予所要治疗的哺乳动物，相应组合物还可以包含分开但在相邻储存格或分隔格中的两种组分的药盒或包装形式存在。在后一情况，由此可将各活性成分配制成适合于不同于其它成分的给药途径的方式，如其中一种成分可以是口服或非胃肠道制剂形式，而其它成分则是用于静脉内注射的安瓿形式或气溶胶形式。
合成方法使用一系列本领域技术人员熟知的化学反应来制备式(A)化合物，并同时建立制备所述化合物的方法和进一步的示例。进一步描述的方法仅是作为实例，而并不意味对本发明范围的限定。
本发明还涉及制备本发明组合物的方法。通过任何有机合成中可用的技术来制备所述组合物。许多此类技术是本领域中众所周知的技术。然而，许多已知的技术在以下文献中有所详述《有机合成方法概要》(″Compendium of OrganicSynthetic Methods″(John Wiley & Sons，NewYork)卷1，Ian T.Harrison和ShuyenHarrison，1971；卷2，Ian T.Harrison和Shuyen Harrison，1974；卷3，LouisS.Hegedus和Leroy Wade，1977；卷4，Leroy G.Wade，Jr.，1980；卷5，Leroy G.Wade，Jr.，1984；和卷6，Michael B.Smith；以及March，J.，《高级有机化学》第三版(″Advanced Organic Chemistry，Third Edition″，(John Wiley & Sons，New York，1985))，《综合有机合成。现代有机化学中的选择、策略和效力》(″ComprehensiveOrganic Synthesis。Selectivity，Strategy & Efficiency in Modern OrganicChemistry。卷9″，Barry M.Trost主编(Pergamon Press，New York，1993印刷))。
以下提供了制备本发明组合物的示例性方法。这些方法是为了说明这些制备的性质，而不是为了限制可应用的方法的范围。
通常而言，反应条件，例如温度、反应时间、溶剂、后处理过程等为本领域中用于所要进行的具体反应的普通反应条件。引用的参考材料以及其中引用的材料包含了对这些条件的详细描述。通常温度为-100至200℃，溶剂为疏质子性或质子性的溶剂，反应时间为10秒-10天。后处理通常由以下步骤组成对未反应的试剂进行猝灭，然后在水/有机分层系统中进行分配(萃取)，并分离含产物层。
通常在接近室温(约20℃)的温度下进行氧化和还原反应，虽然对于金属氢化物的还原常是在降至0-100℃的温度下进行，还原反应的溶剂通常为疏质子性溶剂，而氧化反应的溶剂可为质子性或疏质子性溶剂。可对反应时间进行调节以获得所需的转化物。
通常在接近室温的温度下进行缩合反应，虽然在非动态平衡控制的缩合反应中降低温度(0-100℃)也是很普通的。溶剂可为质子性(通常为在动态平衡反应中)或疏质子性(通常为在动力学控制的反应中)。
标准的合成技术，例如通过共沸除去反应副产物以及使用无水反应条件(例如惰性气体环境)在本领域中是很常规的，且可在适用时对其进行使用。
在下文中对这些示例性方法的总体方面进行描述。对于以下方法中的各产物，可在其用于后继步骤前，对其任选地进行分离、离析和/或纯化。
术语“经处理的”、“处理(treating)”、“处理(treatment)”等是指接触、混合、反应、使得反应、使其接触以及本领域中常用于表明以使一种或多种化学单元转化为一种或多种其它化学单元的方式对所述一种或多种化学单元进行处理的其它术语。这就意味这“用化合物2处理化合物1”同义于“使得化合物1与化合物2反应”、“将化合物1与化合物2接触”、“将化合物1与化合物2反应”以及在有机合成领域中用于合理表明化合物1“经化合物2处理”、“与化合物2反应”、“使得化合物1与化合物2反应”等的其它常规表达。
“处理”是指使得有机化学试剂反应的合理且常用的方式。除非另有指明，常使用标准的浓度(0.01M-10M，通常为0.1M-1M)、温度(-100至250℃，通常为-78-150℃，更通常为-78-100℃，更通常为0-100℃)、反应容器(通常为玻璃、塑料、金属)、溶剂、压力、气氛(通常将空气用于对氧和水不敏感的反应，或者将氮气或氩气对氧和水敏感的反应)等。可将有机合成领域已知的类似反应知识用于选择在给定方法中用于处理的条件和设备。具体而言，有机合成领域的普通技术人员可在本领域知识的基础上对条件和设备进行合理选择，以预期达到顺利进行所述方法的化学反应。
对示例性的方案和实施例进行变化可获得上述产生的具体示例性材料的类似物。可对上文引用的适宜的有机合成方法是适于进行这些变化的。
在示例性的方案中，将反应产物从一种其它和/或起始材料中分离出来是有利的。采用本领域常用的技术将各步骤或系列步骤产生的所需产物分离和/或纯化(下文称为经分离的)至所需程度的均质性。通常，这种分离包括多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可包括任何种方法，包括例如尺寸排阻或离子交换色谱；高、中或低压液相色谱、小规模和制备薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱。
其它类型的分离方法包括用选择用来结合所需产物、未反应的起始材料、反应副产物等的试剂或使所需产物、未反应的起始材料、反应副产物等分离的试剂处理混合物。这些试剂包括吸附剂或吸附剂，如活性碳、分子筛、离子交换介质等。或者，对于碱性材料该试剂可为酸，而对于酸性材料该试剂则为碱；可为结合剂，例如抗体、结合蛋白；选择性螯合剂，例如冠醚；液/液离子萃取试剂(liqid/liqidion extraction reagent，LIX)等。
对适宜的分离方法的选择取决于所涉及材料的性质。例如，沸点、蒸馏和升华中的分子量、在色谱中是否存在极性官能团、在多相萃取中在酸性和碱性介质中的材料稳定性等。本领域的技术人员可应用这些技术尽可能地获得所需的分离。
还可在WO 2004/005286中找到用于制备本发明混合物的适宜方法，尤其是在其中的方案1-13中。
方案1所示为5-苄基-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶及其类似物的另一合成路线。
方案1
下表中包括可用于方案1的缩合闭环反应中的羧酸反应物。产生的化合物将在其YR1位置带有这些酸的残基。任选地，可在任一实施例2-7的化合物中找到该分子的残余部分。
下表中包括可用于方案1的吡啶基烷基化反应中的烷基化试剂。此处，所述烷基化试剂的残基位于本发明化合物的X R3位置。任选地，可在任一实施例2-7的化合物中找到所述化合物的残余部分。
方案2所示为5-二芳基甲基-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶和5-苄基-2-二芳基-5H-咪唑并[4，5-c]哌啶的合成路线。
方案2 方案3所示为5-(烷氧基苄基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶和5-苄基-2-烷氧基苄基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成路线。R、R’和R″可为任何烷基、苄型或杂苄型基团。
方案3 根据本领域技术人员所知，可通过改变起始材料、中间体、溶剂和条件，采用与前述方案相同的方式来合成类似化合物。
实施例A部分化合物合成实施例12-(2，3-二氟苯基)-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶 将五氧化二磷(24.56g)在50℃下搅拌溶解于甲磺酸(165.8mL)。向上述溶液中加入3，4-二氨基吡啶(12.3g，0.11mol)和2，3-二氟苯甲酸(19.4g，0.12mol)。反应混合物于190℃加热3小时。反应进行三次。反应混合物冷却到50℃并在搅拌下倒入冰中。在这个阶段，所有三批反应物进行合并。反应混合物通过在搅拌下加入NaOH进行中和，直至pH为8。沉淀析出溶液的固体物质进行过滤收集并风干。终产物用乙醇/水溶剂进行重结晶两次，得到36g的2-(2，3-二氟苯基)-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶。1H 300Mhz(CD3OD)sigma 7.3-7.42(m，1p)；7.43-7.58(m，1p)；7.70(d，1p)；8.0(m，1p)；8.34(d，1p)；和8.95(s，1p).LC/MS值M/z＝232。
根据上述所教导的步骤，并用2-氟苯甲酸代替2，3-二氟苯甲酸，可以制得化合物2-(2-氟苯基)-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶。
实施例25-((3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基)甲基)-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶 在2-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(11.0g，50.0mmol)的DMF悬浮液中，加入10％(w/v)的NaOH水溶液。所得溶液中，加入溶解于DMF的5-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)异噁唑(13.68g，60.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌，并每半小时采用LCMS监测。LCMS显示在2小时监控点和4小时监控点之间反应无进展后，在4小时后终止反应。反应物先用水再用乙酸乙酯(EtoAc)研磨(triturate)(3×)。所得物质通过将物质加热溶解于MeOH，接着用水沉淀而进行重结晶。然后反复进行该重结晶步骤，得到5-((3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基)甲基)-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶(15.385g，38mmol)，为白色晶体，产率为74％。1H300Mhz(d6-DMSO)sigma 6.02(s，2p)；7.13(s，1p)；7.26-7.35(m，2p)；7.43-7.52(m，1p)；7.56(d，2p)；7.84(d，1)；7.89(d，2p)；8.24(d，1)；8.28-8.36(m，1p)；和9.19(s，1p).LCMS值M/Z＝405.31。
实施例3A5-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2-(2，3-二氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶
首先，在430ml的DMF中加入2-(2，3-二氟苯基)-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶(20g，86.6mmol)。部分固体物质未溶。在该溶液中加入43ml的10％NaOH(w/v)溶液。在激烈搅拌下，未溶解的物质进入溶液。所得溶液分为30等份的16.3ml，3mmol的2-(2，3-二氟苯基)-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶(20g，86.6mmol)，装入微波反应容器。每个反应容器中加入1-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(693mg，3mmol)。每份反应混合物在110℃下微波处理1分钟。所有微波反应结束后，将所有反应容器合并(由于破裂的缘故，一个容器损失)为三批次进行后处理。所有批次真空去除DMF，所得物质采用去离子水洗涤三次。所得粗产品溶解于CH2Cl2，并用330g的SiO2柱进行纯化(Redisep(Isco)0％至0％/5分钟至10％B/30分钟至20％/5分钟)，且所得物质用乙醇/水进行重结晶。三批次得到14g，33.5mmol的5-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2-(2，3-二氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶。1H 300Mhz(CD30D)sigma5.79(s，2p)；7.25-7.35(m，1p)；7.37(d，2p)；7.38-7.42(m，2p)；7.55(d，2p)；7.88-7.95(m，1p)；8.25(d，1p)；和9.05(s，1p).LC/MS M/z＝406.23.
实施例3B按照上述所教导的步骤，并用1-(氯甲基)-2，4-二氟苯代替1-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯，可以制得化合物5-(4-碘苄基)-2-(2，3-二氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶。
实施例45-(2，4-二氟-联苯基)甲基-2-(2，3-二氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶
在5-(4-碘苄基)-2-(2，3-二氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶(460mg，1.03mmol)的DMF(10ml)溶液中，加入2，4-二氟苯基硼酸(196mg，1.24mmol)。将Na2CO3溶于水，加入到DMF溶液中并进行搅拌。接着将Pd(PPh3)4加入到DMF反应混合物中。反应混合物在200℃下在微波中加热2分钟。用乙酸乙酯/水进行萃取后处理后，粗产品分两批用Isco 40g SiO2柱(0至10％B/20分钟，A＝CH2Cl2，B＝MeOH，流速＝40ml/分钟)分别进行纯化。提纯的产品组分进行合并和浓缩。所得固体用CH2Cl/己烷进行重结晶。收集得到的晶体高真空干燥过夜，得到产率为50％的5-(2，4-二氟-联苯基)甲基-2-(2，3-二氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶(223mg，0.515mmol)。1H300Mhz(CD30D)sigma 5.8(s，2p)；7.0-7.1(m，2p)；7.25-7.35(m，1p)；7.35-7.45(m，1p)；7.45-7.60(m，5p)；7.85(d，1p)；7.85-8.0(m，1p)；8.3(d，1p)；和9.10(s，1p).LC/MS值M/z＝434.18.
实施例55-((3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基)甲基)-2-(2，3-二氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶 在氮杂苯并咪唑(10g，43.3mmol)的DMF溶液中，加入10％(w/v)的NaOH水溶液，接着加入5-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)-异噁唑(11.8g，51.9mmol)DMF溶液。反应混合物在室温下搅拌7小时，然后进行浓缩。固体物质用EtOAc/水进行处理，过滤收集。固体物质然后用水和EtoAc进行研磨，并风干。固体进一步用MeOH重结晶进行提纯，得到46.6％产率的5-((3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基)甲基)-2-(2，3-二氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶(8.5g，20.1mmol)。1H300Mhz(DMSO-d6)sigma 6.03(s，2p)；7.12(s，1p)；7.25-7.35(m，1p)；7.44-7.53(m，1p)；7.55(d，2p)；7.88(d，3p)；8.11-8.18(m，1p)；8.24-8.29(dd，1p)；和9.23(s，1p).LC/MS值M/z＝423.34，425.22。
实施例65-((3-(2，4-三氟甲基苯基)异噁唑-5-基)甲基)-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶 2，4-(双-三氟甲基)苯甲醛肟向悬浮在EtOH/水(1∶2，230ml，0.09M)的芳香醛(0.021mol)中，加入羟胺盐酸盐(1.58g，0.023mol)，冷却到4℃。向溶液中滴加50％w/w的NaOH水溶液(4.13ml，0.052mol)。室温搅拌1.5小时后，反应混合物用2N盐酸水溶液进行酸化并用CH2Cl2进行萃取(3×50ml)。所得有机溶液用饱和NaCl水溶液进行洗涤，硫酸钠干燥。去除溶剂得到肟的粗产品(5.3g，定量)，直接用于后续步骤。
2，4-(双-三氟甲基)苯基氯甲基异噁唑将2，4-(双-三氟甲基)苯甲醛肟(9.75g，0.038mol)悬浮在CH2Cl2(45ml，0.85M)中，冷却到4℃。将炔丙基氯(2.72ml，0.038mol)加入反应溶液中，接着滴加NaOCl(10-13％游离氯，37.6ml，0.061mol)。反应混合物在4℃下搅拌15分钟，加热回流3小时。冷却至室温后，反应体系在CH2Cl2和水中进行分配。有机层进行分离，饱和NaCl水溶液进行洗涤，硫酸钠进行干燥。去除溶剂后，所得氯甲基异噁唑的粗产品在二氧化硅柱色谱(10％CH2Cl2/己烷)(6.5g，0.020mol)上进行提纯。
5-((3-(2，4-三氟甲基苯基)异噁唑-5-基)甲基)-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶向悬浮在DMF(40ml)中的咪唑并吡啶(14.28g，0.067mol)中，加入10％w/w的NaOH水溶液(32.2ml，0.080mol)，接着加入前述步骤得到的氯甲基异噁唑(26.3g，0.020mol)的DMF(16ml)溶液。室温下搅拌12小时，蒸发溶剂后得到褐色固体。粗产品固体用水(7×)进行研磨，并用MeOH/水进行结晶(2×)，得到纯的标题化合物。
NMR；300Mhz D6MSO化学位移，多重性，质子数6.1，s，27.0，s，17.3，t，27.4-7.5，m，17.8-7.9，d，17.9-8.0，d，18.2-8.4，m，49.2，s，1实施例75-((3-(4-三氟甲基-2-氟苯基)异噁唑-5-基)甲基)-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶异噁唑合成
“A”在0℃下悬浮在二氯甲烷中，在0℃下猛烈搅拌并加入NaOCl，接着加入炔丙基氯。反应物在0℃下搅拌5分钟，接着加热回流2小时。然后冷却到室温，水洗，硫酸钠干燥，真空浓缩，得到黄色固体。所得固体在硅胶柱的复合快速色谱(combiflash)上进行纯化，用3-50％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到4.5g的闪光白色固体。
“B”悬浮在13.73mlDMF中，加入10％(w/v)的NaOH水溶液。“A”溶解于6.56ml的DMF，所得溶液在搅拌下加入到上述体系中。反应物在室温搅拌5小时。DMF真空浓缩除去，所得固体用水研磨两次并用乙酸乙酯进行研磨。所得固体用甲醇-水进行重结晶，得到533mg的所需化合物。
NMR(DMSO)值化学位移，多重性，质子数6.14，s，27.18，d，17.28-7.36，m，27.44-7.54，m，17.70-7.76，d，17.86-7.90，d，17.90-7.96，d，18.08-8.16，t，18.28-8.36，t，29.24，s，1实施例8A5-((3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-异噁唑-5-基)甲基))-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶
在氮杂苯并咪唑(12.7g，59.6mmol)的DMF(120ml)溶液中，加入10％(w/v)的NaOH(30.5ml，76.6mmol)水溶液，接着加入5-(氯甲基)-3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-异噁唑(21.3g，76.6mmol)的DMF(60ml)溶液。反应混合物室温搅拌18小时，接着进行浓缩。采用MeOH/水进行沉淀，过滤收集。固体物质用EtoAc/己烷进行重结晶，得到69％产率的5-((3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)异噁唑-5-基)甲基)-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶。
NMR值300Mhz D6MSO化学位移，多重性，质子数6.15，s，26.91，s，17.3，t，27.42-7.52，m，17.65-7.9，m，27.84-7.9，m，28.22-8.45，m，29.19，s，1实施例8B5-((3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)异噁唑-5-基)甲基))-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶盐甲磺酸盐
5-((3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)异噁唑-5-基)甲基))-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶游离碱(200mg)在2.0ml丙酮中成浆。加入甲磺酸(42.6mg)，混合物加热到～60℃。加入水量小幅增加，直到形成溶液(需要110μl)。溶液冷却到室温并搅拌过夜。所得浆液在冰浴中冷却，然后过滤并用丙酮洗涤。所得固体在40℃下干燥，得到149mg的所需盐。DSC吸热213.1℃。NMR值与所需结构一致。
HCl盐5-((3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-异噁唑-5-基)甲基)-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶游离碱(200mg)在2.0ml丙酮中成浆。加入浓盐酸(46mg)，混合物加热到～60℃。在厚浆料中加入水，加入水量小幅增加，直到形成溶液(需要100μl)。溶液冷却到室温并搅拌过夜。浆料在冰浴中冷却，接着进行过滤和丙酮洗涤。所得固体在40℃进行干燥，得到80mg的所需盐。DSC吸热241.5℃。NMR值与所需结构一致。
实施例8B5-((3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)异噁唑-5-基)甲基)-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶盐的制备实施例7B的任一盐与干燥的预凝胶的淀粉以1∶1重量比进行混合。100mg的混合物负载到硬质凝胶胶囊中。
本发明的其它化合物通过步骤A、C、D、E和F步骤的方法进行制备。
步骤A烷基化 对于阵列形式(array format)制得的化合物，100um的骨架(scaffold)(此处为2-(2，3-二氟-苯基)-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶)用于各反应体系。所有量的2-(2，3-二氟-苯基)-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶溶解于足够量的DMF中，得到500ul溶液/反应体系。向每份溶液中加入60μl的10％(w/v)NaOH/H2O。烷基化试剂以480μmol/mL的浓度溶解于DMF中，将250μl所得溶液加入各个反应体系。每个反应体系用微波辐射加热到110℃一分钟。冷却后，各个反应体系通过0.45um过滤器进行过滤。每份化合物在C-18反向柱上采用0.1％TFA/水和0.1％TFA/乙腈作为洗脱剂进行基于质量分级的提纯。每份化合物用质谱进行确认，用254mn UV吸光度测定纯度。HPLC级分通过离心蒸发进行浓缩，并称量确定收集量。
步骤CSuzuki硼酸 芳基硼酸(1.2当量)加入到5-(4-碘苄基)-2-(2，3-二氟苯基)-5H咪唑并〔4，5-c〕吡啶(1当量)的DMF溶液。将Na2CO3(2当量)溶解于水，加入到DMF溶液中并搅拌。然后将Pd(PPh3)4(5摩尔％)加入到DMF反应混合物。反应混合物在微波中于200℃加热两小时。反应混合物施加到1g固相萃取柱柱体(extraction cartridge)(C-18)上，所述柱用3×2ml的甲醇洗涤。洗脱液通过0.45um的过滤器进行过滤，浓缩至干。所得物质在DMF中再溶解，用反向HPLC/MS进行纯化。
步骤D制备肟的通常步骤在悬浮于EtOH/水(1∶2)的芳香醛中，加入羟胺盐酸盐(1.1当量)，并冷却至4℃。向该溶液中滴加50％w/w的NaOH水溶液(2.5当量)。室温搅拌1.5小时以后，反应混合物用2N盐酸水溶液酸化并用CH2Cl2进行萃取。有机溶液用饱和NaCl水溶液进行洗涤，硫酸钠干燥。去除溶剂得到肟粗产品，直接用于下一步。
环加成的通常步骤将肟悬浮于CH2Cl2并冷却至4℃。炔丙基氯(1当量)加入到反应溶液中，接着滴加NaOCl(10-13％的游离氯，1当量)。反应混合物于4℃搅拌15分钟，然后加热回流3小时。冷却至室温后，反应体系在CH2Cl2和水之间进行分配。分离有机层，用饱和NaCl水溶液进行洗涤，硫酸钠进行干燥。除去溶剂后，粗产品通过研磨(己烷)或通过氧化硅柱色谱(10％CH2Cl2/己烷)进行纯化。
烷基化的通常步骤在悬浮于DMF的咪唑并吡啶中滴加10％w/w的NaOH水溶液(1.2当量)，接着加入DMF中的氯甲基异噁唑(1.2当量)。室温搅拌12小时以后，溶剂进行蒸发，得到褐色固体粗产品。粗产品固体用水进行研磨，甲醇/水(2∶1)进行结晶，得到纯的最终产物。
步骤ESuzuki溴化物 将芳基溴化物(1.2当量)加入到4-((2-(2，3-二氟苯基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-5-基)甲基)苯基硼酸(1当量)的DMF溶液。Na2CO3(2当量)溶解于水，加入到DMF溶液中并搅拌。然后将Pd(PPh3)4(5摩尔％)加入到该DMF反应混合物。反应混合物中微波于200℃加热2分钟。反应混合物施加到1g固相萃取柱柱体(C-18)上，所述柱用3×2ml的甲醇洗涤。洗脱液通过0.45um的过滤器进行过滤，浓缩至干。所得物质在DMF中再溶解，用反向HPLC/MS进行纯化。
步骤F联苯基阵列(biphenyl array)的制备
首先在DMF中使用氢氧化钠水溶液作为碱试剂，用1-溴甲基-4-碘苯(2)处理2-(2，3-二氟-苯基)-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶(1)，得到适当取代的4’-[2-(2，3-二氟-苯基)-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-5-基甲基]-联苯基-4-醇(5)骨架。所得的2-(2，3-二氟-苯基)-5-(4-碘苄基)-5H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶(3)(1当量)用三种不同取代的4-羟基苯基硼酸((4-羟基苯基)硼酸、4-羟基-2-(三氟甲基)苯基硼酸)和(4-羟基-2-甲基苯基)硼酸)和(4-氟-2-羟基)苯基硼酸(1.1当量)在Suzuki偶联条件下(碳酸钠、水、四(三苯基膦)钯)下进行处理，得到适当取代的4’-〔2-(2，3-二氟苯基)-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-5-基甲基〕-联苯-4-醇或〔2-(2，3-二氟苯基)-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-5-基甲基〕联苯-2-醇。产物在乙酸乙酯中进行沉淀，中等玻璃过滤器进行过滤，水洗得到纯产物(5)。
对于阵列方式制备得到的通式为(7)的化合物，250μLDMF中的50μM骨架(5)用于各反应体系。向各反应体系中加入1.4当量的碳酸铯。加入烷基化试剂(6)在DMF中的0.4M的溶液(0.05mmol)。反应体系于60℃下振摇4小时，LC/MS分析监控。每个反应体系用0.45μM过滤器进行过滤，在C-18反向柱上采用0.1％TFA/水和0.1％TFA/乙腈作为洗脱剂进行基于质量分级的提纯。每份化合物用质谱进行确认，用在254nm的UV吸光度测定纯度。HPLC级分真空浓缩并称量，得到产品(7)的三氟乙酸盐。
根据这些步骤和实施例制备得到的化合物及其部分性质在以下表格中进行描述。用“C”表示的取代基是甲基。
下表中的Obs.MW是指观察到的分子量。
实施例374异噁唑类似物 Ar＝(取代)苯基，(取代)杂芳基(hetaryl)X＝Br，Cl374a的合成 向4-乙氧基-苯甲醛(3.000g)在50％乙醇(7ml)的搅拌的溶液中，加入冰(10g)和羟胺盐酸盐(2.1000g)，接着加入30％氢氧化钠水溶液(3.5ml)。反应完成(1小时)后，加入盐酸调节pH至1，悬浮液在冰浴中冷却并过滤。肟粗产品可以不需纯化即用于下一步。或者，也可以用二异丙醚和乙酸乙酯混合物进行重结晶。产率71％。
在炔丙基氯(655mg，1当量)和三乙胺(35mg，0.1当量)的二氯甲烷(9.5ml)溶液中，在15分钟内和冷却下依次加入10％次氯酸钠水溶液(9.5ml，1.5当量)，然后加入肟溶液(1.40g，～1.3M二氯甲烷溶液)，接着再搅拌1小时。反应由TLC(硅胶，洗脱剂5％MeOH的二氯甲烷溶液)监控。反应完成后反应混合物用30ml的二氯甲烷萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠进行干燥，减压蒸发。粗产物5-(氯甲基)-3-(4-乙氧基苯基)-异噁唑通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1∶9)进行纯化。产量1.1g。
3，4-二氨基吡啶(2.00g)、2，3-二氟苯甲酸(1当量)和多磷酸(50g)的混合物于180℃搅拌加热4小时。然后将混合物冷却至室温，倒入冰/水中。所得混合物通过加入固体NaOH进行中和。粗产品2-(2，3-二氟苯基)-1(3)H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶通过过滤进行收集，水洗并干燥。直接用于下一步不需纯化。产率88％。
将2-(2，3-二氟苯基)-1-(3)H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶(0.500g)溶解于干燥DMF(5ml)中，所得溶液冷却至0℃。加入50％氢氧化钠(1.5当量)，将混合物搅拌15分钟。接着加入5-(氯甲基)-3-(4-乙氧基苯基)-异噁唑(1.2当量)，所得混合物在室温下搅拌24小时。最后，加入水(50ml)，过滤收集沉淀，干燥得到粗产品。
用乙酸乙酯进行重结晶；无色晶体；产率35％。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.24(d，1H，H4，J＝1.2Hz)，8.28(dd，1H，H6，J＝6.6，1.2Hz)，8.15(m，1H，苯基-H)，7.89(d，1H，H7，J＝6.6Hz)，7.77(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.49(m，1H，苯基-H)，7.31(m，1H，苯基-H)，7.07-7.00(m，3H，芳香H)，6.02(s，2H，CH2)，4.06(q，2H，OCH2，J＝6.9Hz)，1.32(t，3H，CH3，J＝6.9Hz).
以下实施例通过与上述步骤类似的方法进行制备374b
从4-甲氧基苯甲醛开始1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，1H，H4，J＝1.2Hz)，8.28(dd，1H，H6，J＝6.6，1.2Hz)，8.15(m，1H，苯基-H)，7.88(d，1H，H7，J＝6.6Hz)，7.79(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.49(m，1H，苯基-H)，7.31(m，1H，苯基-H)，7.09-7.00(m，3H，芳香H)，6.01(s，2H，CH2)，3.80(s，3H，OCH3).
374c 从4-甲基苯甲醛开始1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.24(br s，1H，H4)，8.29(d，1H，H6，J＝6.7Hz)，8.14(m，1H，苯基-H)，7.88(d，1H，H7，J＝6.7Hz)，7.58-7.27(m，6H，芳香H)，7.00(s，1H，异噁唑-H)，6.04(s，2H，CH2)，2.41(s，3H，CH3).
374d 从2-呋喃醛开始1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.24(br s，1H，H4)，8.28(d，1H，H6，J＝6.7Hz)，8.15(m，1H，苯基-H)，7.90-7.87(m，2H，芳香H)，7.51(m，1H，苯基-H)，7.32(m，1H，苯基-H)，7.15(d，1H，呋喃-H，J＝3.6Hz)，6.96(s，1H，异噁唑-H)，6.68(m，1H，呋喃-H)，6.02(s，2H，CH2).
374e 从噻吩-2-甲醛(t hiophene-2-carboxaldehyde)开始1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.27(dd，1H，H6，J＝7.0，1.6Hz)，8.14(m，1H，苯基-H)，7.88(d，1H，H7，J＝7.0Hz)，7.75-7.70(m，2H，芳香H)，7.50(m，1H，苯基-H)，7.31(m，1H，苯基-H)，7.19(dd，1H，噻吩-H)，7.06(s，1H，异噁唑-H)，6.02(s，2H，CH2).
374f 从二甲基氨基苯甲醛开始1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.27(dd，1H，H6，J＝7.0，1.6Hz Hz)，8.14(m，1H，苯基-H)，7.88(d，1H，H7，J＝7.0Hz)，7.65(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.49(m，1H，苯基-H)，7.31(m，1H，苯基-H)，6.98(s，1H，异噁唑-H)，6.76(AA’BB’，2H，苄基-H)，5.75(s，2H，CH2)，2.95(s，6H，N(CH3)2)374g 从4-联苯基甲醛(4-biphenylcarboxaldehyde)开始1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.25(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.30(dd，1H，H6，J＝7.0，1.6Hz Hz)，8.16(m，1H，苯基-H)，7.98-7.70(m，7H，芳香H)，7.57-7.26(m，5H，芳香H)，7.18(s，1H，异噁唑-H)，6.05(s，2H，CH2).
374h 从4-溴苯甲醛开始1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.28(dd，1H，H6，J＝7.0，1.6Hz)，8.16(m，1H，苯基-H)，7.90-7.68(m，4H，芳香H)，7.51(m，1H，苯基-H)，7.31(m，1H，苯基-H)，7.15(s，1H，异噁唑-H)，6.05(s，2H，CH2).
374i 从4-苄氧基苯甲醛开始
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.27(dd，1H，H6，J＝7.0，1.6Hz Hz)，8.15(m，1H，苯基-H)，7.90-7.76(m，3H，芳香H)，7.57-7.26(m，7H，芳香H)，7.15-7.05(m，3H，芳香H)，6.01(s，2H，N-CH2)，5.16(s，2H，O-CH2).
374j 从4-(甲硫基)苯甲醛开始1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，1H，H4，J＝1.2Hz)，8.28(dd，1H，H6，J＝6.6，1.2Hz)，8.15(m，1H，苯基-H)，7.88(d，1H，H7，J＝6.6Hz)，7.79(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.50(m，1H，苯基-H)，7.38-7.25(m，3H，芳香H)，7.10(s，1H，异噁唑-H)，6.03(s，2H，CH2)，2.51(s，3H，SCH3).
374k 从2-氟-4-甲氧基苯甲醛开始
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.26(d，1H，H4，J＝1.2Hz)，8.30(dd，1H，H6，J＝6.6，1.2Hz)，8.14(m，1H，苯基-H)，7.88(d，1H，H7，J＝6.6Hz)，7.80(m，1H，苄基-H，)，7.49(m，1H，苯基-H)，7.31(m，1H，苯基-H)，7.04-6.71(m，3H，芳香H)，6.03(s，2H，CH2)，3.82(s，3H，OCH3).
374w 按照上述方法制备，从4-氯-2-氟苯甲醛开始。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)□9.26(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.30(dd，1H，H6，J＝6.8，1.4Hz)，8.14(m，1H，苯基-H)，7.90-7.87(m，2H，芳香H)，7.66(dd，1H，芳香H，J＝10.8，1.8Hz)，7.53-7.41(m，2H，芳香H)，7.31(m，1H，苯基-H)，7.10(d，1H，异噁唑-H，J＝2.7Hz)，6.06(s，2H，CH2).
374l
从4-丙氧基苯甲醛开始1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，1H，H4，J＝1.2Hz)，8.29(dd，1H，H6，J＝6.6，1.2Hz)，8.14(m，1H，苯基-H)，7.88(d，1H，H7，J＝6.6Hz)，7.78(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.49(m，1H，苯基-H)，7.31(m，1H，苯基-H)，7.06-7.00(m，3H，芳香H)，6.01(s，2H，CH2)，3.97(t，2H，OCH2，J＝6.5Hz)，1.73(hex，2H，CH2)，0.97(t，3H，CH3，J＝7.3Hz).
374m 从4-苯氧基苯甲醛开始1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.25(d，1H，H4，J＝1.2Hz)，8.29(dd，1H，H6，J＝6.6，1.2Hz)，8.16(m，1H，苯基-H)，7.92-7.83(m，3H，芳香H)，7.58-7.05(m，10H，芳香H)，6.04(s，2H，CH2).
374n
从1-甲基吡咯-2甲醛开始1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.24(d，1H，H4，J＝1.2Hz)，8.28(dd，1H，H6，J＝6.8，1.2Hz)，8.16(m，1H，苯基-H)，7.89(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.50(m，1H，苯基-H)，7.31(m，1H，苯基-H)，6.98(dd，1H，吡咯-H)，6.92(s，1H，异噁唑H)，6.68(dd，1H，吡咯-H)，6.12(dd，1H，吡咯-H)，6.00(s，2H，CH2).
374o 从4-异丙基苯甲醛开始1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.24(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.28(dd，1H，H6，J＝7.0，1.4Hz)，8.15(m，1H，苯基-H)，7.89(d，1H，H7，J＝7.0Hz)，7.76(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.50(m，1H，苯基-H)，7.31(m，1H，苯基-H)，7.05-6.98(m，3H，芳香H)，6.01(s，2H，CH2)，4.67(hept，1H，OCH，J＝6.2Hz)，1.26(d，6H，(CH3)2，J＝6.2Hz).
374p
如上述方法进行制备，从5-氯噻吩-2-甲醛开始1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.27(dd，1H，H6，J＝7.0，1.4Hz)，8.14(m，1H，苯基-H)，7.89(d，1H，H7，J＝7.0Hz)，7.63(d，1H，噻吩-H，J＝4.0Hz)，7.51(m，1H，苯基-H)，7.37-7.24(m，2H，芳香H)，7.07(s，1H，异噁唑-H)，6.03(s，2H，CH2).
374q 如上述方法进行制备，从5-溴噻吩-2-甲醛开始1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.27(dd，1H，H6，J＝6.6，1.4Hz)，8.14(m，1H，苯基-H)，7.89(d，1H，H7，J＝6.6Hz)，7.59(d，1H，噻吩-H，J＝3.6Hz)，7.50(m，1H，苯基-H)，7.36-7.27(m，2H，芳香H)，7.06(s，1H，异噁唑-H)，6.02(s，2H，CH2).
374r
如上述方法进行制备，从4-丁氧基苯甲醛(由4-羟基苯甲醛的烷基化制备而得)开始。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.24(d，1H，H4，J＝1.2Hz)，8.28(dd，1H，H6，J＝6.6，1.2Hz)，8.15(m，1H，苯基-H)，7.89(d，1H，H7，J＝6.6Hz)，7.78(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.50(m，1H，苯基-H)，7.31(m，1H，苯基-H)，7.07-7.01(m，3H，芳香H)，6.01(s，2H，CH2)，4.01(t，2H，OCH2，J＝6.5Hz)，1.72(m，2H，CH2)，1.42(m，2H，CH2)，0.93(t，3H，CH3，J＝7.2Hz).
374s 如上述方法进行制备，从4-丙氧基苯甲醛开始，并使用2-(2-氟苯基)-1(3)H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶代替2-(2，3-二氟苯基)-1(3)H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)□9.18(d，1H，H4，J＝1.2Hz)，8.38-8.23(m，2H，芳香H)，7.85(d，1H，H7，J＝6.6Hz)，7.78(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.54-7.25(m，3H，苯基-H)，7.06-7.00(m，3H，芳香H)，6.00(s，2H，CH2)，3.98(t，2H，OCH2，J＝6.6Hz)，1.73(hex，2H，CH2)，0.97(t，3H，CH3，J＝7.3Hz).
374t 从4-烯丙氧基苯甲醛开始1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，1H，H4，J＝1.2Hz)，8.27(dd，1H，H6，J＝6.7，1.2Hz)，8.14(m，1H，苯基-H)，7.89(d，1H，H7，J＝6.7Hz)，7.79(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.50(m，1H，苯基-H)，7.31(m，1H，苯基-H)，7.09-7.00(m，3H，芳香H)，6.15-5.98(m，3H)，5.45-5.24(m，2H)，4.62(d，2H，J＝4.8Hz).
374u
5-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)-异噁唑(2.00g)，NCS(11.75g，10当量)，冰醋酸(35ml)和20滴浓硫酸的混合物加热回流3天。冷却至室温后，加入二氯甲烷(100ml)，所得混合物用水(2×100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)进行萃取。有机相用无水硫酸钠进行干燥并蒸发。所得粗产品通过柱色谱进行纯化(硅胶，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯＝19∶1)得到1.14g的产物。
最后的步骤如以前所述的步骤进行。用乙酸乙酯和乙醇混合物进行重结晶。产率60％。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)□9.20(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.25(dd，1H，H6，J＝6.8，1.4Hz)，8.15(m，1H，苯基-H)，7.89(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.83(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.66(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.51(m，1H，苯基-H)，7.31(m，1H，苯基-H)，6.14(s，2H，CH2).
374v
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.18(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.22(dd，1H，H6，J＝6.8，1.4Hz)，8.14(m，1H，苯基-H)，7.89(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.80(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.65(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.49(m，1H，苯基-H)，7.30(m，1H，苯基-H)，6.11(s，2H，CH2).
以与氯异噁唑衍生物374u类似的方法进行合成，4当量的NBS，2.5小时回流，产率91％。
实施例375 在500mg的3-甲基-1-苯基吡咯的4ml四氯化碳溶液中，于70℃分批加入678mg(1.2当量)NBS和AIBN(62.3mg，0.12当量)的混合物。所得混合物继续加热回流15分钟，冷却至室温。过滤出沉淀，滤液浓缩后沉淀得到粗产品(380mg)，过滤收集并干燥后，无需纯化直接用于后续步骤。最终步骤如前述方法进行。用乙酸乙酯重结晶。产率35％。
实施例376咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-酮类似物 4-氯-3-硝基-吡啶-2-酮(1.00g)、4-(三氟甲基)苄基氯(1.226g)、无水碳酸钾(0.871g)和无水DMF(10ml)的混合物于室温下搅拌24小时。接着加入水(100ml)，所得沉淀过滤收集，水洗并干燥。产率58.2％的4-氯-3-硝基-1-(4-三氟甲基)苄基-吡啶-2-酮。
4-氯-3-硝基-1-(4-三氟甲基)苄基-吡啶-2-酮(500mg)溶于无水THF(10ml)。加入浓氨水(7.5ml)，所得混合物于室温搅拌24小时。加入水(50ml)，所得沉淀过滤收集，水洗并干燥。产率45.8％的4-氨基-3-硝基-1-(4-三氟甲基)苄基-吡啶-2-酮。
4-氨基-3-硝基-1-(4-三氟甲基)苄基-吡啶-2-酮(1.400g)、饱和氯化铵水溶液(9.4ml)、锌粉(1.400g)和甲醇(235ml)的混合物于室温搅拌1小时。另外再加入锌粉(1.400g)，所得混合物再搅拌23小时。溶剂蒸发后，加入水(30ml)，通过加入2N的NaOH调节pH至8-9。所得混合物用乙酸乙酯(3×30ml)进行萃取，合并有机相进行水洗(30ml)，无水硫酸钠干燥并蒸发。产率53.4％的3，4-二氨基-1-(4-三氟甲基)苄基-吡啶-2-酮。
3，4-二氨基-1-(4-三氟甲基)苄基-吡啶-2-酮(0.200mg)、2，3-二氟苯甲醛(100mg)、焦亚硫酸钠(0.134g)和N，N-二甲基乙酰胺(4.6ml)的混合物于130℃下加热24小时。接着加入水(30ml)，所得沉淀过滤收集，水洗并干燥。粗产品经柱色谱(硅胶，洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝12/1)进行纯化，接着用二异丙醚和乙酸乙酯进行重结晶。产率16.8％。熔点279-283℃。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ13.05(br s，1H，NH)，7.88(m，1H，苯基-H)，7.74-7.32(m，7H，芳香H)，6.69(br d，1H，H7，J＝6.0Hz)，5.34(s，2H，CH2).
实施例3774-甲基类似物377的合成 2-(2，3-二氟苯基)-1(3)H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶(2.00g)、50mg的甲基三氧代铼(methyltrioxorhenium)、100ml的甲醇和30％过氧化氢水溶液(4ml)的混合物于室温搅拌4天。接着，另外加入50mg的甲基三氧代铼和30％过氧化氢水溶液(4ml)，所得混合物接着搅拌2天。蒸去甲醇后，加入水(200ml)，通过加入2N的NaOH调节pH至9。所得沉淀进行过滤、干燥、用乙酸乙酯(20ml)和乙醇(53ml)混合物进行重结晶，得到1.208g(56.5％)的2-(2，3-二氟苯基)-1-(3)H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-5-氧化物。
2-(2，3-二氟苯基)-1(3)H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-5-氧化物(1.00g)溶解于干燥的四氢呋喃(100ml)，氩气保护下滴加MeMgBr溶液(14ml，3M的二乙醚溶液)。所得混合物于室温下搅拌1.5小时。缓慢加水(100ml)，pH调节至8.5。乙酸乙酯(3×70ml)进行萃取，合并的有机相用无水硫酸钠进行干燥，蒸去溶剂得到0.630g(60％)的2-(2，3-二氟苯基)-4-甲基-1(3)H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶粗产品。用二异丙醚(20ml)和乙酸乙酯(34ml)的混合物进行重结晶，得到240mg(24.2％)纯的2-(2，3-二氟苯基)-4-甲基-1(3)H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶。
最后步骤如上述方法进行。通过柱色谱(硅胶，洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝20/1)进行纯化。产率22.4％。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，1H，H6，J＝6.8Hz)，8.11(m，1H，苯基-H)，7.89(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.77(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.60-7.41(m，3H，芳香H)，7.30(m，1H，苯基-H)，7.12(s，1H，异噁唑-H)，6.05(s，2H，CH2)，3.05(s，3H，CH3).
实施例3787位取代类似物的合成
378a 3-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(5.85g)溶解于冰醋酸(115ml)，于室温在帕尔(Parr)氢化装置(催化剂220mg PtO2×2H2O，50psi)中进行氢化2.5小时。接着滤去催化剂，蒸去溶剂。加入150ml的水后，通过加入2N的NaOH将pH调节至12。所得溶液用100ml的二氯甲烷(含5％的甲醇)萃取10次。合并有机相，无水硫酸钠干燥并蒸发得到3.81g的(83.6％)的4-氨基-3-甲基吡啶。
在冰冷却下，将4-氨基-3-甲基吡啶(3.00g)溶解于浓硫酸(36ml)。接着滴加发烟硝酸(4,72g)。室温搅拌1小时后，溶液于60℃加热14小时。冷却至室温后，反应混合物倒入冰中，所得溶液通过加入固体KOH调节pH至13。沉淀进行过滤，水洗和干燥。产率1.198g(31.3％)的4-氨基-3-甲基-5-硝基吡啶。
4-氨基-3-甲基-5-硝基吡啶(1.198g)、铁粉(1.748g)、乙醇(52ml)和盐酸(13ml)的混合物加热回流3小时。冷却至室温后，乙醇蒸馏除去，所得悬浮液用水稀释至50ml，通过加入2N的NaOH调节pH至13。用乙酸乙酯(3×70ml)进行萃取，合并的有机相用无水硫酸钠进行干燥，蒸去溶剂得到0.579g(60％)的3，4-二氨基-5-甲基吡啶。
用如上述的方法在PPA中与2，3-二氟苯甲酸进行环化反应。柱色谱进行纯化(硅胶，洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝12/1)。产率22.2％。
最后的步骤用如前所述的方法进行。用乙酸乙酯和乙醇混合物重结晶。产率42.9％378a。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.14(d，1H，H4，J＝1.2Hz)，8.17-8.10(m，2H，芳香H)，7.90(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.60-7.42(m，3H，芳香H)，7.32(m，1H，苯基-H)，7.15(s，1H，异噁唑-H)，5.99(s，2H，CH2)，2.58(s，3H，CH3).
下述化合物用与上述步骤类似的方法进行制备378b
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.32(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.67(d，1H，H6，J＝1.4Hz)，8.16(m，1H，苯基-H)，7.78(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.54(m，1H，苯基-H)，7.34(m，1H，苯基-H)，7.07-7.00(m，3H，芳香H)，6.00(s，2H，CH2)，4.07(q，2H，OCH2，J＝7.0Hz)，1.33(t，3H，CH3，J＝7.0Hz).
378c 1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.47(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.94(d，1H，H6，J＝1.4Hz)，8.16(m，1H，苯基-H)，7.89(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.63-7.50(m，3H，芳香H)，7.35(m，1H，苯基-H)，7.16(s，1H，异噁唑-H)，6.10(s，2H，CH2).
378d
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.30(br s，1H，H4)，8.66(dd，1H，H6，J＝7.4，1.4Hz)，8.15(m，1H，苯基-H)，7.89(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.61-7.47(m，3H，芳香H)，7.33(m，1H，苯基-H)，7.16(s，1H，异噁唑-H)，6.04(s，2H，CH2).
实施例3791，2，4-噁二唑379a 4-甲氧基苄腈(1.00g)、羟胺盐酸盐(0.785g)、KOH(0.640g)和甲醇(20ml)的混合物加热回流3小时。冷却至室温后，滤去沉淀，滤液进行蒸发。所得残留物溶解于1N的HCl(100ml)，得到的溶液用二乙醚(100ml)进行萃取。水相通过加入固体NaHCO3进行中和，二乙醚进行萃取(2×100ml)。合并有机相，无水硫酸钠进行干燥，蒸发后得到450mg的所需的氨肟(amidoxime)，不需进一步提纯直接使用。
700mg的(4-甲氧基苯基)氨肟和1.08g(1.5当量)的无水氯乙酸酐的甲苯(30ml)溶液加热回流3小时。冷却至室温后，反应混合物依次用水(50ml两次)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml两次)、和水(50ml)进行萃取。最后，甲苯相用无水硫酸钠干燥，蒸发后得到660mg的所需噁二唑，不需进一步提纯直接使用。
最后步骤用如上所述的方法进行(例如，参照异噁唑类似物)。用乙酸乙酯和乙醇混合物进行重结晶。产率35％。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.28(dd，1H，H6，J＝6.8，1.4Hz)，8.15(m，1H，苯基-H)，7.92-7.77(m，3H，芳香H)，7.49(m，1H，苯基-H)，7.33(m，1H，苯基-H)，7.08-7.00(m，3H，芳香H)，6.01(s，2H，CH2)，3.80(s，3H，OCH3).
379b 用如上所述的方法进行制备，从4-甲基苄腈开始。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.31(dd，1H，H6，J＝6.8，1.4Hz)，8.14(m，1H，苯基-H)，7.93-7.78(m，3H，芳香H)，7.50(m，1H，苯基-H)，7.35-7.27(m，3H，芳香H)，6.25(s，2H，CH2)，2.35(s，3H，CH3).
379c 用如上所述的方法制备，从吡啶-2-腈开始。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.24(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.72(ddd，1H，吡啶-H)，8.32(dd，1H，H6，J＝6.8，1.4Hz)，8.15(m，1H，苯基-H)，8.00-7.90(m，3H，芳香H)，7.64-7.27(m，3H，芳香H)，6.30(s，2H，CH2).
379d 用如上所述的方法制备，从4-氯苄腈开始。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.24(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.31(dd，1H，H6，J＝6.8，1.4Hz)，8.16(m，1H，苯基-H)，7.96-7.90(m，3H，芳香H)，7.60(AA’BB’，2H，苄基-H)，7.49(m，1H，苯基-H)，7.34(m，1H，苯基-H)，6.28(s，2H，CH2).
379e 用如上所述的方法制备，从吡啶-4-腈开始。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.24(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.77(AA’BB’，2H，吡啶-H2/6)，8.32(dd，1H，H6，J＝7.0，1.4Hz)，8.15(m，1H，苯基-H)，7.93(d，1H，H7，J＝7.0Hz)，7.86(AA’BB’，2H，吡啶-H3/5)，7.51(m，1H，苯基-H)，7.32(m，1H，苯基-H)，6.32(s，2H，CH2).
B部分测定抗病毒和细胞抑制活性的方法细胞和病毒Madin-Darbey Bovine Kidney(MDBK)细胞保持在37℃，增湿的5％CO2气氛下，Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中，用不合BVDV-的5％胎牛血清(DMEME-FCS)补充所述培养基。采用BVDV-1(菌株PE515)评价在MDBK细胞中的抗病毒活性。
抗-BVDV测定96孔细胞培养板中在DMEM-FCS中接种MDBK细胞，使细胞在24小时后达到汇合(confluency)。然后，除去培养基，加入一系列测试化合物的5倍稀释液，总体积为100ul，之后，在各孔中加入病毒接种物(100ul)。所用病毒接种物在37℃孵化5天后，导致细胞单层的90％以上破坏。在各测定板中包括未感染细胞和接收病毒但没有接收化合物的细胞。5天后，除去培养基，在各孔中加入90μl的DMEM-FCS和10ul的MTS/PMS溶液(Promega)。在37℃孵化2小时后，在微板读数器上，读取各孔在498nm下的光密度。50％有效浓度(EC50)值定义为能保护50％的细胞单层免于发生病毒-诱导的细胞病变效应的化合物浓度。
抗-HCV测定/复制子测定-1Huh-5-2细胞[带有持续HCV复制子I389luc-ubi-neo/NS3-3’/5.1的细胞株；该复制子为带有萤火虫萤光素酶-泛激素-新霉素磷酸转移酶融合蛋白和EMCV-IRES驱动的NS3-5B HCV多聚蛋白的复制子]在RPMI培养基(Gibco)中培养，所述培养基中补充有10％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺(Life Technologies)，1x非基本氨基酸(Life Technologies)；100IU/ml青霉素和100ug/ml链霉素以及250ug/ml G418(Geneticin，Life Technologies)。细胞以7000细胞/孔的密度接种在96孔View PlateTM(Packard)的培养基中，除了G418以外，所述培养基含有与上所述相同的组分。使细胞贴壁和增生24小时。此时，除去培养基，在缺少G418的培养基中加入测试化合物的一系列稀释液。包含干扰素α2a(500IU)作为正对照。板再于37℃和5％CO2中孵化72小时。HCV复制子在Huh-5细胞中的复制在细胞中产生萤光素酶活性。萤光素酶活性可通过15分钟加入50μl的1x Glo-lysis缓冲剂(Promega)随后加入50ul的Steady-Glo萤光素酶测定试剂(Promega)进行测定。萤光素酶的活性以光度计测定，在各个孔中的信号表示为未处理培养物的百分数。Huh-5-2细胞的平行培养物，以7000细胞/孔密度接种在传统96-孔细胞培养板(Becton-Dickinson)中，该培养物以相似方式进行处理，不同之处是，没有加入Glo-lysis缓冲剂或Steady-Glo萤光素酶试剂。此外采用MTS法(Promega)测定培养物密度。
由Taqman实时RT-PCR来定量分析HCV RNA复制子细胞以7.5×103细胞/孔于37℃和5％CO2在96-孔板中，在含10％胎牛血清，1％非基本氨基酸和1mg/ml Geneticin的Dulbecco’s改良的基本培养基中。细胞贴壁24小时后，在培养物中加入不同稀释度的化合物。板孵化5天，此时，用Qiamp Rneazyi Kit(Qiagen，Hilden，Germany)提取RNA。A 50μLPCR反应物包含TaqMan EZ缓冲剂(50mmol/L N，N-二(羟乙基)甘氨酸，115mmol/L乙酸钾，O.01mmol/L EDTA，60nmol/L 6-羧基-X-若丹明和8％甘油，pH 8.2；Perkin Elmer Corp./Applied Biosystems)，300μmol/L脱氧腺苷三磷酸，300μmol/L脱氧鸟苷三磷酸，300μmol/L三磷酸脱氧胞苷，600μmol/L三磷酸脱氧尿苷，200μmol/L正向引物(forward primer)[5’-ccg gcT Acc TgcccA TTc]，200μmol/L反向引物(reverse primer)[ccA GaT cAT ccT gAT cgAcAA G]，100μmol/L TaqMan probe[6-FAM-AcA Tcg cAT cgA gcg Agc AcgTAc-TAMRA]，3mmol/L乙酸锰，0.5U AmpErase尿嘧啶-N-转糖基酶，7.5U rTthDNA聚合酶和10μl RNA洗脱液。尿嘧啶-N-转糖基酶于50℃最初活化2分钟后，于60℃进行RT 30分钟，随后尿嘧啶-N-转糖基酶于95℃进行灭活5分钟。随后的PCR放大包括40个循环，每一循环为在94℃变性20秒，在ABI 7700程序检测器中于62℃进行退火和扩散1分钟。对每一PCR操作，使用负模板和正模板样品。该循环的阈值(Ct-值)定义为信号超过基线的PCR循环数，它限定了正值。如果Ct-值是＜50，认为该样品为正。结果表示为基因组当量(GE)。
抗HCV测定/复制子测定-2HCV复制子培养液DMEM w/高糖(或MEM)1×谷氨酰胺1×丙酮酸钠10％热灭活的FBS1×抗生素细胞培养准备1、在10-12ml的培养基中解冻冰冻的贮存液。
2、加入G418(4-6小时)之前使细胞贴壁。
3、加入G418，直到最后浓度为200ug/ml(也可以采用更高的浓度，但是细胞生长缓慢)4、细胞分裂为1∶4至1∶6使得生长优化5、内部的(In-house)复制子显示出保持萤光素酶信号～20通道HCV复制子测定1、化合物稀释在100ul的HCV复制子培养基中(不含G418)。如果化合物在DMSO中稀释，向介质中加入DMSO(最终DMSO浓度应＜1％)2、如果细胞达到80-90％的汇合，用1×胰蛋白酶进行胰酶消化3、不可过度胰酶消化。如果胰酶消化过度，细胞容易凝块。
4、在96孔结构(format)中每孔加入6,000-8,000细胞(化合物测试时G418保留(withheld))。
5、于37℃孵化3天。细胞必须非常接近汇合。
6、除去介质，用1×PBS洗涤细胞。
7、除去PBS，加入100μl Promega的裂解缓冲剂8、于室温孵化细胞5-20分钟9、向Microfluor Black Plate(VWR)中加入100μl的室温下的萤光素酶底物溶液(Promega)至。
10、在加入至萤光素酶底物前，将溶胞产物(lysate)完全混合(上下振动移液管)。
11、向萤光素酶底物溶液中加入75μl的溶胞产物12、在Top Count上读板(Fusion LucB程序～5秒读数)13、遗留的溶胞产物可以冰冻用于后续的分析。
测定对MDBK细胞的细胞抑制作用如下测定药物对以指数生长的MDBK细胞的作用。将细胞以5000细胞/孔的密度接种在有MEM培养基(Gibco)的96孔的板中，培养基中补充有10％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺(Life Technologies)和碳酸氢盐(Life Technologies)。细胞培养24小时，然后加入测试化合物的一系列稀释液。培养物再孵化3天，然后采用MTS法(Promega)定量评价对细胞生长的作用。产生对细胞生长50％抑制的浓度定义为50％细胞抑制浓度(CC50)。
HCV CC50测定方法HCV复制子培养基DMEM w/高糖(或MEM)1×谷氨酰胺1×丙酮酸钠10％热灭活的FBS1×抗生素细胞培养准备1、在10-12ml的培养基中解冻冰冻的贮存液。
2、加入G418(4-6小时)之前使细胞贴壁。
3、加入G418，直到最后浓度为200ug/ml(也可以采用更高的浓度，但是细胞生长缓慢)4、细胞分裂为1∶4至1∶6使得生长优化5、内部的复制子显示出保持萤光素酶信号～20通道HCV复制子测定1、化合物稀释在100ul的HCV复制子培养基中(不含G418)。如果化合物在DMSO中稀释，向培养基中加入DMSO(最终浓度应＜1％)2、如果细胞达到80-90％的汇合，用1×胰蛋白酶进行胰酶消化3、不可过度胰酶消化。如果胰酶消化过度，细胞容易凝块。
4、在96孔结构(format)中每孔加入6,000-8,000细胞(化合物测试时G418保留(withheld))。
5、于37℃孵化3天。细胞必须非常接近汇合。
6、除去培养基，加入200μl的在培养基中制得的0.2mg/mLMTT溶液。
7、孵化1.5-2小时8、除去培养基，加入150μl的DMSO9、于室温混合并孵化5分钟10、于530nm在读板器读板。
结果发现实施例2，3A，4和5的化合物在复制子测定2中的EC50，分别为0.01，0.02，0.01和0.0039微摩尔，在CC50测定方法中的CC50，分别为26，34，19和10.8(重复(replicate)13.4)微摩尔。
基本上表1中所有的化合物在抗-HCV/复制子测定系统中显示出至少1微摩尔的活性。此外，很多化合物还显示了抗-BVDV活性。
权利要求
1.一种具有通式(A)的化合物，及其盐、互变异构体、同分异构体和溶剂化物， 式中虚线代表任选的双键，前提是没有两个双键是彼此邻接的，且虚线代表了至少3个、任选为4个的双键；R1选自氢、芳基、杂环基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷基、C1-C10烷基-氨基、C1-C10二烷基-氨基、C3-10环烷基、C4-10环烯基和C4-10环炔基，其中，各基团任选地被1个或多个R6取代；Y选自单键、O、S(O)m、NR11或C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基，其中，各基团可任选地包含1-3个选自O、S或N的杂原子；R2和R4独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、卤代烷氧基、卤代烷基、-C(＝O)R9、-C(＝S)R9、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷基、C1-18羟基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基硫基、C3-10环烯基、C7-10环炔基或杂环基，前提为当R25或R26之一存在时，R2或R4选自(＝O)、(＝S)和＝NR27；X选自C1-C10亚烷基、C2-10亚烯基或C2-10亚炔基，其中，各基团可包含一个或多个选自O、S、N的杂原子，前提是任何此种杂原子不与环中的N邻接；m是0-2的任何整数；R3选自芳基、芳氧基、芳硫基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基-N(R10)-或杂环基，其中，各所述取代基可任选地被至少一个R17取代，前提是对于环烯基，其双键不与氮邻接，且R3M-Q-不是联苯基；R5选自氢；C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、卤代烷氧基、卤代烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝S)R9、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷基、C1-18羟基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基硫基、C3-10环烯基、C7-10环炔基或杂环基；R6选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、C1-18烷基亚砜、C1-18烷基砜、C1-18卤代-烷基、C2-18卤代-烯基、C2-18卤代-炔基、C1-18卤代-烷氧基、C1-18卤代-烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C7-10环炔基、卤素、OH、CN、氰基烷基、-CO2R18、NO2、-NR7R8、C1-18卤代烷基、C(＝O)R18、C(＝S)R18、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亚砜、芳基砜、芳基磺胺、芳基(C1-18)烷基、芳基(C1-18)烷氧基、芳基(C1-18)烷硫基、杂环基、C1-18羟基烷基，其中，各基团可任选地被至少一个R19取代；R7和R8独立地选自氢、C1-18烷基、C1-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、杂环基、-C(＝O)R12；-C(＝S)R12、通过氨基酸的羧基连接的氨基酸残基，或其中R7和R8与氮一起形成杂环基；R9和R18独立地选自氢、OH、C1-18烷基、C2-18烯基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C1-18烷氧基、-NR15R16、芳基、通过氨基酸的氨基连接的氨基酸残基、CH2OCH(＝O)R9a或CH2OC(＝O)OR9a，其中，R9a是C1-C12烷基、C6-C20芳基、C6-C20烷基芳基或C6-C20芳烷基；R10和R11独立地选自下组氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C4-10环烷基、C4-10环烯基、芳基、-C(＝O)R12、杂环基或氨基酸残基；R12选自下组氢、C1-18烷基、C2-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基或氨基酸残基；R15和R16独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基或氨基酸残基；R17独立地为M-Q-，其中，M为任选地被1个或多个R19取代的环，且Q为键或将M连接到R3的连接基团，所述连接基团包含1-10个原子且任选地被1个或多个R19取代。R19选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C2-18烯氧基、C2-18炔氧基、C1-18烷硫基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C4-10环炔基、卤素、-OH、-CN、氰基烷基、-NO2、-NR20R21、C1-18卤代烷基、C1-18卤代烷氧基、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-O烯基C(＝O)OR18、-O烷基C(＝O)NR20R21、-O烷基OC(＝O)R18、-C(＝S)R18、SH、-C(＝O)N(C1-6烷基)、-N(H)S(O)(O)(C1-6烷基)、芳基、杂环基、C1-18烷基砜、芳基亚砜、芳基磺胺、芳基(C1-18)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-8烷基)氧基、芳硫基、芳基(C1-18)烷硫基或芳基(C1-18)烷基，其中，各基团可任选地被1个或多个选自下组的基团取代＝O、-NR20R21、CN、C1-18烷氧基、杂环基、C1-18卤代烷基、杂环基烷基、通过烷基、烷氧基烷氧基或卤素与R17连接的杂环基；R20和R21独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、-C(＝O)R12或-C(＝S)R12；R27选自氢、C1-18烷基、C3-10环烷基、(C3-10环烷基)-C1-6烷基、芳基和芳基C1-18烷基。
2.一种具有通式(A)的化合物，及其盐、互变异构体、同分异构体和溶剂化物， 式中虚线代表任选的双键，前提是没有两个双键是彼此邻接的，且该虚线代表至少3个、任选为4个的双键；R1选自氢、芳基、杂环基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷基、C1-C10烷基-氨基、C1-C10二烷基-氨基、C3-10环烷基、C4-10环烯基和C4-10环炔基，其中，各基团任选地被1个或多个R6取代；Y选自单键、O、S(O)m、NR11、或C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基，其中，各基团可任选地包含1-3个选自O、S或N的杂原子；R2和R4独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、卤代烷氧基、卤代烷基、-C(＝O)R9、-C(＝S)R9、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷基、C1-18羟基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基硫基、C3-10环烯基、C7-10环炔基或杂环基，前提为当R25或R26之一存在时，则R2或R4选自(＝O)、(＝S)和＝NR27；X选自C1-C10亚烷基、C2-10亚烯基或C2-10亚炔基，其中，各基团可包含一个或多个选自O、S、N的杂原子，前提是任何此种杂原子不与环中的N邻接；m是0-2的任何整数；R3是任选地被至少一个R17取代的杂环基，然而前提是任选地被至少一个R17取代的R3不是吡啶基或5-氯噻吩基，且前提是R3-MQ不是联苯基；R5选自氢；C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、卤代烷氧基、卤代烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝S)R9、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷基、C1-18羟基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基硫基、C3-10环烯基、C7-10环炔基或杂环基；R6选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、杂环基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、C1-18烷基亚砜、C1-18烷基砜、C1-18卤代-烷基、C2-18卤代-烯基、C2-18卤代-炔基、C1-18卤代-烷氧基、C1-18卤代-烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C7-10环炔基、卤素、OH、CN、氰基烷基、-CO2R18、NO2、-NR7R8、C1-18卤代烷基、C(＝O)R18、C(＝S)R18、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亚砜、芳基砜、芳基磺胺、芳基(C1-18)烷基、芳基(C1-18)烷氧基、芳基(C1-18)烷硫基、C1-18羟基烷基，其中，各基团可任选地被至少一个R19取代；R7和R8独立地选自氢、C1-18烷基、C1-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、杂环基、-C(＝O)R12；-C(＝S)R12、通过氨基酸的羧基连接的氨基酸残基，或其中R7和R8与氮一起形成杂环基；R9和R18独立地选自氢、OH、C1-18烷基、C2-18烯基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C1-18烷氧基、-NR15R16、芳基、通过氨基酸的氨基连接的氨基酸残基、CH2OCH(＝O)R9a或CH2OC(＝O)OR9a，其中，R9a是C1-C12烷基、C6-C20芳基、C6-C20烷基芳基或C6-C20芳烷基；R10和R11独立地选自下组氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、芳基、-C(＝O)R12、杂环基或氨基酸残基；R12选自下组氢、C1-18烷基、C2-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基或氨基酸残基；R15和R16独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基或氨基酸残基；R17独立地选自下组氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、C1-18烷基亚砜、C1-18烷基砜、C1-18卤代烷基、C2-18卤代烯基、C2-18卤代炔基、C1-18卤代烷氧基、C1-18卤代烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C7-10环炔基、卤素、OH、CN、CO2H、CO2R18、NO2、NR7R8、卤代烷基、C(＝O)R18、C(＝S)R18、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亚砜、芳基砜、芳基磺胺、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、杂环基、C1-18羟基烷基，其中，各个所述的芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亚砜、芳基砜、芳基磺胺、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、杂环基或C1-18羟基烷基任选地被1个或多个R19取代；R19选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C2-18烯氧基、C2-18炔氧基、C1-18烷硫基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C4-10环炔基、卤素、-OH、-CN、氰基烷基、-NO2、-NR20R21、C1-18卤代烷基、C1-18卤代烷氧基、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-O烯基C(＝O)OR18、-O烷基C(＝O)NR20R21、-O烷基OC(＝O)R18、-C(＝S)R18、SH、-C(＝O)N(C1-6烷基)、-N(H)S(O)(O)(C1-6烷基)、芳基、杂环基、C1-18烷基砜、芳基亚砜、芳基磺胺、芳基(C1-18)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-8烷基)氧基、芳硫基、芳基(C1-18)烷硫基或芳基(C1-18)烷基，其中，各基团可任选地被1个或多个选自下组的基团取代＝O、-NR20R21、CN、C1-18烷氧基、杂环基、C1-18卤代烷基、杂环基烷基、通过烷基、烷氧基烷氧基或卤素与R17连接的杂环基；R20和R21独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、-C(＝O)R12、羧基酯取代的杂环基或-C(＝S)R12；R25和R26不存在、或独立地选自氢、C1-18烷基、C3-10环烷基、芳基、杂环基，其中，各基团可任选独立地被1-4个选自下组的基团取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、CH2OH、苄氧基和OH；以及R27选自氢、C1-18烷基、C3-10环烷基、(C3-10环烷基)-C1-6烷基、芳基和芳基C1-18烷基。
3.一种具有通式(A)的化合物，及其盐、互变异构体、同分异构体和溶剂化物， 式中虚线代表任选的双键，前提是没有两个双键是彼此邻接的，且该虚线代表至少3个、任选为4个的双键；R1选自氢、芳基、杂环基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷基、C1-C10烷基-氨基、C1-C10二烷基-氨基、C3-10环烷基、C4-10环烯基和C4-10环炔基，其中，各基团任选地被1个或多个R6取代；Y选自单键、O、S(O)m、NR11或C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基，其中，各基团可任选地包含1-3个选自O、S或N的杂原子；R2和R4独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、卤代烷氧基、卤代烷基、-C(＝O)R9、-C(＝S)R9、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷基、C1-18羟基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基硫基、C3-10环烯基、C7-10环炔基或杂环基，前提为当R25或R26之一存在时，R2或R4选自(＝O)、(＝S)和＝NR27；X选自C1-C10亚烷基、C2-10亚烯基或C2-10亚炔基，其中，各基团可包含一个或多个选自O、S、N的杂原子，前提是任何此种杂原子不与环中的N邻接；m是0-2的任何整数；R3是任选地被至少一个R17取代的杂环基，前提是R3-M-Q不是联苯基；R5选自氢；C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、卤代烷氧基、卤代烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝S)R9、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷基、C1-18羟基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基硫基、C3-10环烯基、C7-10环炔基或杂环基；R6选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、C1-18烷基亚砜、C1-18烷基砜、C1-18卤代-烷基、C2-18卤代-烯基、C2-18卤代-炔基、C1-18卤代-烷氧基、C1-18卤代-烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C7-10环炔基、卤素、OH、CN、氰基烷基、-CO2R18、NO2、-NR7R8、C1-18卤代烷基、C(＝O)R18、C(＝S)R18、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亚砜、芳基砜、芳基磺胺、芳基(C1-18)烷基、芳基(C1-18)烷氧基、芳基(C1-18)烷硫基、杂环基、C1-18羟基烷基，其中，各基团可任选地被至少一个R19取代；R7和R8独立地选自氢、C1-18烷基、C1-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、杂环基、-C(＝O)R12；-C(＝S)R12、通过氨基酸的羧基连接的氨基酸残基，或其中R7和R8与氮一起形成杂环基；R9和R18独立地选自氢、OH、C1-18烷基、C2-18烯基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C1-18烷氧基、-NR16R16、芳基、通过氨基酸的氨基连接的氨基酸残基、CH2OCH(＝O)R9a或CH2OC(＝O)OR9a，其中，R9a为C1-C12烷基、C6-C20芳基、C6-C20烷基芳基或C6-C20芳烷基；R10和R11独立地选自下组氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、芳基、-C(＝O)R12、杂环基或氨基酸残基；R12选自下组氢、C1-18烷基、C2-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基或氨基酸残基；R15和R16独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基或氨基酸残基；R17为M-Q-，其中M为任选地被1个或多个R19取代的C3-10环烷基，且Q为键或任选地被1个或多个R19取代的C1-10烷基；R19选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C2-18烯氧基、C2-18炔氧基、C1-18烷硫基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C4-10环炔基、卤素、-OH、-CN、氰基烷基、-NO2、-NR20R21、C1-18卤代烷基、C1-18卤代烷氧基、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-O烯基C(＝O)OR18、-O烷基C(＝O)NR20R21、-O烷基OC(＝O)R18、-C(＝S)R18、SH、-C(＝O)N(C1-6烷基)、-N(H)S(O)(O)(C1-6烷基)、芳基、杂环基、C1-18烷基砜、芳基亚砜、芳基磺胺、芳基(C1-18)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-8烷基)氧基、芳硫基、芳基(C1-18)烷硫基或芳基(C1-18)烷基，其中，各基团可任选地被1个或多个选自下组的基团取代＝O、NR20R21、CN、C1-18烷氧基、杂环基、C1-18卤代烷基、杂环基烷基、通过烷基、烷氧基烷氧基或卤素与R17连接的杂环基；R20和R21独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、-C(＝O)R12或-C(＝S)R12；R25和R26不存在、或独立地选自氢、C1-18烷基、C3-10环烷基、芳基、杂环基，其中，各基团任选独立地被1-4个选自下组的基团取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、CH2OH、苄氧基和OH；以及R27选自氢、C1-18烷基、C3-10环烷基、(C3-10环烷基)-C1-6烷基、芳基和芳基C1-18烷基。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R3为杂环基。
5.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，YR1为卤代苯基。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，卤代苯基为邻-氟苯基。
7.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R3为被一个R17取代的异噁唑基。
8.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R17为被1、2或3个R19取代的芳基或芳族杂环。
9.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，YR1不为氢、未取代的C3-10环烷基或C1-6烷基之一。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，YR1不为氢。
11.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R19为三卤代甲基、三卤代甲氧基、烷氧基或卤素。
12.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R1为被1、2或3个R6取代的芳族杂环或芳基，其中，R6为卤素、C1-18烷氧基；或C1-18卤代烷基。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，R1为被1、2或3个卤素取代的苯基。
14.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，卤素为氟。
15.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，Y为单键、O、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-5亚炔基，或所述基团中的一个包含1-3个选择O、S或NR11的杂原子。
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，Y为-O(CH2)1-5-、-(CH2)1-4-O-(CH2)1-4-、-S-(CH2)1-5-、-(CH2)1-4-S-(CH2)1-4-、-NR11-(CH2)1-5-、-(CH2)1-4-NR11-(CH2)1-4或C3-10亚环烷基。
17.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，Y为-OCH2-、-CH2O-、C1-2亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、O或键。
18.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，Y为键。
19.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，YR1不为H、未取代的C3-10环烷基或C1-C6烷基中的任一个。
20.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，YR1不为H。
21.如权利要求1、2或3所述的化合物，YR1为卤素或卤代甲基取代的苯基。
22.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，卤素或卤代甲基为邻位或间位。
23.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，X选自下组亚烷基、亚炔基或亚烯基，且所述烃基具有链内N、O或S杂原子。
24.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，X为烷基。
25.如权利要求23所述的化合物，其特征在于，X选自下组-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2、-(CH2)2-4-O-(CH2)2-4-、-(CH2)2-4-S-(CH2)2-4-、-(CH2)2-4-NR10-(CH2)2-4-、C3-10亚环烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基。
26.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，X为亚甲基。
27.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R3为被0-3个R17取代的杂环或芳基。
28.如权利要求27所述的化合物，其特征在于，所述杂环为芳族杂环。
29.如权利要求28所述的化合物，其特征在于，环中包含1、2或3个N、S或O原子的所述杂环通过环碳原子与X连接，且共包含4-6个环原子。
30.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R3为被1-3个R19取代的异噁唑基。
31.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R17为进一步被1-3个R19取代的杂环或芳基。
32.如权利要求1或3所述的化合物，其特征在于，M为芳基或芳族杂环。
33.如权利要求1或3所述的化合物，其特征在于，Q包含0-20个选自C、O、S、N和H的原子。
34.如权利要求1或3所述的化合物，其特征在于，M为选自R17的环状基团。
35.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R17选自下组C3-10环烷基、C3-10环烯基、C7-10环炔基、卤素、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亚砜、芳基砜、芳基磺胺、芳基烷基；芳基烷氧基；芳基烷硫基；杂环基；C1-18羟基烷基，其中，各个所述C3-10环烷基、C3-10环烯基、C7-10环炔基、卤素、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亚砜、芳基砜、芳基磺胺、芳基烷基；芳基烷氧基；芳基烷硫基；杂环基；C1-18羟基烷基为未取代或被1个或多个R19取代。
36.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R17选自下组芳基和杂环，且其中所述芳基或杂环任选地被1个或多个R19取代。
37.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R9和R18为H、OH或烷基。
38.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R5为H。
39.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R6为卤素。
40.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R7、R8、R10、R11、R15、R16、R20和R21独立地为H或C1-18烷基。
41.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R12为OH或烷基。
42.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R19选自下组H；C1-18烷基；C2-18烯基；C2-18炔基；C1-18烷氧基；烯氧基；炔氧基；C1-18烷硫基；C3-10环烷基；CC4-10环烯基；C4-10环炔基；卤素；OH；CN；氰基烷基；NO2；NR20R21；卤代烷基；卤代烷氧基；C(＝O)R18；C(＝O)OR18；O烯基C(＝O)OR18；-O烷基C(＝O)NR20R21；芳基；杂环；O烷基OC(＝O)18；C(＝O)N(C1-6烷基)、N(H)S(O)(O)(C1-6烷基)；芳基烷氧基；芳氧基；芳基烷氧基；和芳烷基；其中，各基团为未取代或被1个或多个选自下组的基团取代＝O；-NR20R21；CN；烷氧基；杂环基；卤代烷基-或烷基取代的杂环；以及通过烷基、烷氧基烷氧基或卤素与R17连接的杂环基。
43.如权利要求42所述的化合物，其特征在于，R19独立地选自下组卤素、N(R20R21)、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。
44.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R25和R26不存在。
45.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，所述化合物在R25未取代，而在R26取代，且R2或R4选自(＝O)、(＝S)和(＝NR27)。
46.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，卤代烷基或卤代烷氧基为-CF3或-OCF3。
47.一种组合物，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和权利要求1、2或3所述的化合物。
48.一种具有通式(B)的化合物，及其盐、互变异构体、同分异构体和溶剂化物， 式中虚线代表任选的双键，前提是没有两个双键是彼此邻接的，且虚线代表了至少3个、任选为4个的双键；R1选自氢、芳基、杂环基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷基、C1-C10烷基-氨基、C1-C10二烷基-氨基、C3-10环烷基、C4-10环烯基和C4-10环炔基，其中，各基团任选地被1个或多个R6取代；Y选自单键、O、S(O)m、NR11或C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基，其中，各基团可任选地包含1-3个选自O、S或N的杂原子；R2和R4独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、卤代烷氧基、卤代烷基、-C(＝O)R9、-C(＝S)R9、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷基、C1-18羟基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基硫基、C3-10环烯基、C7-10环炔基或杂环基，前提为当R25或R26之一存在时，R2或R4选自(＝O)、(＝S)和＝NR27；X选自C1-C10亚烷基、C2-10亚烯基或C2-10亚炔基，其中，各基团可包含一个或多个选自O、S、N的杂原子，前提是任何此种杂原子不与环中的N邻接；m是0-2的任何整数；R3选自芳基、芳氧基、芳硫基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基-N(R10)-或杂环基，其中，各所述取代基可任选地被至少一个R17取代，前提是对于环烯基，其双键不与氮邻接，且R3M-Q-不是联苯基；R5选自氢；C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、卤代烷氧基、卤代烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝S)R9、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷基、C1-18羟基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基硫基、C3-10环烯基、C7-10环炔基或杂环基；R6选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、C1-18烷基亚砜、C1-18烷基砜、C1-18卤代-烷基、C2-18卤代-烯基、C2-18卤代-炔基、C1-18卤代-烷氧基、C1-18卤代-烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C7-10环炔基、卤素、OH、CN、氰基烷基、-CO2R18、NO2、-NR7R8、C1-18卤代烷基、C(＝O)R18、C(＝S)R18、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亚砜、芳基砜、芳基磺胺、芳基(C1-18)烷基、芳基(C1-18)烷氧基、芳基(C1-18)烷硫基、杂环基、C1-18羟基烷基，其中，各基团可任选地被至少一个R19取代；R7和R8独立地选自氢、C1-18烷基、C1-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、杂环基、-C(＝O)R12；-C(＝S)R12、通过氨基酸的羧基连接的氨基酸残基，或其中R7和R8与氮一起形成杂环基；R9和R18独立地选自氢、OH、C1-18烷基、C2-18烯基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C1-18烷氧基、-NR15R16、芳基、通过氨基酸的氨基连接的氨基酸残基、CH2OCH(＝O)R9a或CH2OC(＝O)OR9a，其中，R9a是C1-C12烷基、C6-C20芳基、C6-C20烷基芳基或C6-C20芳烷基；R10和R11独立地选自下组氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、芳基、-C(＝O)R12、杂环基或氨基酸残基；R12选自下组氢、C1-18烷基、C2-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基或氨基酸残基；R16和R16独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基或氨基酸残基；R17独立地为M-Q-，其中，M为任选地被1个或多个R19取代的环，且Q为键或将M连接到R3的连接基团，所述连接基团包含1-10个原子且任选地被1个或多个R19取代；R19选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C2-18烯氧基、C2-18炔氧基、C1-18烷硫基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C4-10环炔基、卤素、-OH、-CN、氰基烷基、-NO2、-NR20R21、C1-18卤代烷基、C1-18卤代烷氧基、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-O烯基C(＝O)OR18、-O烷基C(＝O)NR20R21、-O烷基OC(＝O)R18、-C(＝S)R18、SH、-C(＝O)N(C1-6烷基)、-N(H)S(O)(O)(C1-6烷基)、芳基、杂环基、C1-18烷基砜、芳基亚砜、芳基磺胺、芳基(C1-18)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-8烷基)氧基、芳硫基、芳基(C1-18)烷硫基或芳基(C1-18)烷基，其中，各基团可任选地被1个或多个选自下组的基团取代＝O、-NR20R21、CN、C1-18烷氧基、杂环基、C1-18卤代烷基、杂环基烷基、通过烷基、烷氧基烷氧基或卤素与R17连接的杂环基；R20和R21独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、-C(＝O)R12或-C(＝S)R12；R27选自氢、C1-18烷基、C3-10环烷基、(C3-10环烷基)-C1-6烷基、芳基和芳基C1-18烷基。
49.如权利要求48所述的化合物，其特征在于，Y为单键，且R1为芳基。
50.如权利要求48所述的化合物，其特征在于，X为C1-10亚烷基、C2-10亚烯基或C2-10亚炔基。
51.如权利要求48所述的化合物，其特征在于，R3为杂环基。
52.如权利要求48所述的化合物，其特征在于，R3为被R17取代的杂环基，其中Q为键且M为芳基。
53.如权利要求48所述的化合物，其特征在于，Y为单键，且R1为苯基。
54.如权利要求48所述的化合物，其特征在于，R3为被R17取代的异噁唑，其中Q为键且M为芳基。
55.如权利要求48所述的化合物，其特征在于，R3为被R17取代的异噁唑，其中Q为键且M为苯基。
56.一种具有通式(C)的化合物，及其盐、互变异构体、同分异构体和溶剂化物， 式中虚线代表任选的双键，前提是没有两个双键是彼此邻接的，且虚线代表了至少3个、任选为4个的双键；R1选自氢、芳基、杂环基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷基、C1-C10烷基-氨基、C1-C10二烷基-氨基、C3-10环烷基、C4-10环烯基和C4-10环炔基，其中，各基团任选地被1个或多个R6取代；Y选自单键、O、S(O)m、NR11或C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基，其中，各基团可任选地包含1-3个选自O、S或N的杂原子；R2和R4独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、卤代烷氧基、卤代烷基、-C(＝O)R9、-C(＝S)R9、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷基、C1-18羟基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基硫基、C3-10环烯基、C7-10环炔基或杂环基，前提为当R25或R26之一存在时，R2或R4选自(＝O)、(＝S)和＝NR27；X选自C1-C10亚烷基、C2-10亚烯基或C2-10亚炔基，其中，各基团可包含一个或多个选自O、S、N的杂原子，前提是任何此种杂原子不与环中的N邻接；m是0-2的任何整数；R3选自芳基、芳氧基、芳硫基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基-N(R10)-或杂环基，其中，各所述取代基可任选地被至少一个R17取代，前提是对于环烯基，其双键不与氮邻接，且R3M-Q-不是联苯基；R5选自氢；C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、卤代烷氧基、卤代烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝S)R9、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷基、C1-18羟基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基硫基、C3-10环烯基、C7-10环炔基或杂环基；R6选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C1-18烷硫基、C1-18烷基亚砜、C1-18烷基砜、C1-18卤代-烷基、C2-18卤代-烯基、C2-18卤代-炔基、C1-18卤代-烷氧基、C1-18卤代-烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C7-10环炔基、卤素、OH、CN、氰基烷基、-CO2R18、NO2、-NR7R8、C1-18卤代烷基、C(＝O)R18、C(＝S)R18、SH、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亚砜、芳基砜、芳基磺胺、芳基(C1-18)烷基、芳基(C1-18)烷氧基、芳基(C1-18)烷硫基、杂环基、C1-18羟基烷基，其中，各基团可任选地被至少一个R19取代；R7和R8独立地选自氢、C1-18烷基、C1-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、杂环基、-C(＝O)R12；-C(＝S)R12、通过氨基酸的羧基连接的氨基酸残基，或其中R7和R8与氮一起形成杂环基；R9和R18独立地选自氢、OH、C1-18烷基、C2-18烯基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C1-18烷氧基、-NR15R16、芳基、通过氨基酸的氨基连接的氨基酸残基、CH2OCH(＝O)R9a或CH2OC(＝O)OR9a，其中，R9a是C1-C12烷基、C6-C20芳基、C6-C20烷基芳基或C6-C20芳烷基；R10和R11独立地选自下组氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、芳基、-C(＝O)R12、杂环基或氨基酸残基；R12选自下组氢、C1-18烷基、C2-18烯基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基或氨基酸残基；R15和R16独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基或氨基酸残基；R17独立地为M-Q-，其中，M为任选地被1个或多个R19取代的环，且Q为键或将M连接到R3的连接基团，所述连接基团包含1-10个原子且任选地被1个或多个R19取代；R19选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、C1-18烷氧基、C2-18烯氧基、C2-18炔氧基、C1-18烷硫基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C4-10环炔基、卤素、-OH、-CN、氰基烷基、-NO2、-NR20R21、C1-18卤代烷基、C1-18卤代烷氧基、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-O烯基C(＝O)OR18、-O烷基C(＝O)NR20R21、-O烷基OC(＝O)R18、-C(＝S)R18、SH、-C(＝O)N(C1-6烷基)、-N(H)S(O)(O)(C1-6烷基)、芳基、杂环基、C1-18烷基砜、芳基亚砜、芳基磺胺、芳基(C1-18)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-8烷基)氧基、芳硫基、芳基(C1-18)烷硫基或芳基(C1-18)烷基，其中，各基团可任选地被1个或多个选自下组的基团取代＝O、-NR20R21、CN、C1-18烷氧基、杂环基、C1-18卤代烷基、杂环基烷基、通过烷基、烷氧基烷氧基或卤素与R17连接的杂环基；R20和R21独立地选自氢、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基、芳基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、-C(＝O)R12或-C(＝S)R12；R27选自氢、C1-18烷基、C3-10环烷基、(C3-10环烷基)-C1-6烷基、芳基和芳基C1-18烷基。
57.如权利要求56所述的化合物，其特征在于，Y为单键，且R1为芳基。
58.如权利要求56所述的化合物，其特征在于，X为C1-10亚烷基、C2-10亚烯基或C2-10亚炔基。
59.如权利要求56所述的化合物，其特征在于，R3为杂环基。
60.如权利要求56所述的化合物，其特征在于，R3为被R17取代的杂环基，其中Q为键且M为芳基。
61.如权利要求56所述的化合物，其特征在于，Y为单键，且R1为苯基。
62.如权利要求56所述的化合物，其特征在于，R3为被R17取代的异噁唑，其中Q为键且M为芳基。
63.如权利要求56所述的化合物，其特征在于，R3为被R17取代的异噁唑，其中Q为键且M为苯基。
64.一种方法，所述方法包括给药需要治疗或预防病毒感染的对象抗病毒有效量的权利要求1、2、3、48或56所述的化合物。
65.如权利要求64所述的方法，其特征在于，所述病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
66.如权利要求65所述的方法，所述方法还包括给予对象至少一种其它抗病毒治疗剂。
67.如权利要求66所述的方法，其特征在于，所述其它治疗剂选自下组干扰素α和病毒唑。
68.一种筛选抗病毒化合物的方法，所述方法包括提供权利要求1、2、3、48或56所述的化合物，并测定所述化合物的抗病毒活性。
69.如权利要求68所述的方法，其特征在于，所述抗病毒活性是通过所述化合物抗一种或多种属于黄病毒科和/或微小核糖核酸病毒科的病毒的活性来测定的。
70.一种用于评估式(A)化合物类似物的结构-活性的方法， 其中，所述取代基如WO 2004/005286中所定义，所述方法包括(c)制备至少有一个取代基未在WO 2004/005286中揭示过的式(A)化合物；并(d)测定步骤(a)化合物的抗HCV活性。
71.如权利要求70所述的方法，其特征在于，所述取代基位于R3、R2、R4、R26和/或R5。
全文摘要
本发明涉及用于治疗或防止病毒感染的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性要素的至少一种具有通式(A)的咪唑并[4，5－c]吡啶前药，通式(A)中的取代基如说明书中所述。本发明还涉及用于制备和筛选本发明的具有上述通式的化合物的方法，以及这些化合物在治疗或预防病毒感染中的用途。
文档编号A61K31/4353GK1902198SQ200480038144
公开日2007年1月24日 申请日期2004年12月21日 优先权日2003年12月22日
发明者格哈德·皮尔斯汀格, S·S·邦迪, E·D·道迪, C·U·金, D·A·奥尔, J·内茨, V·扎 申请人:鲁汶天主教大学研究开发部, 吉尔利德科学股份有限公司, 格哈德·皮尔斯汀格