专利名称：用于自身免疫疾病和移植排斥治疗的dpp iv抑制剂的制作方法
用于自身免疫疾病和移植排斥治疗的DPP IV抑制剂本发明涉及包含DPP-IV抑制剂和至少一种免疫抑制剂或免疫调节剂 的药物组合，特别用于可被DPP-IV抑制作用抑制的疾病和障碍的预防、 M的延迟或治疗，用于自身免疫性疾病例如I型糖尿病和与其相关的障碍 或器官移植的预防、发展的延迟或治疗。尽管对于器官移植和自身免疫性疾病的患者有许多治疗选择，但是仍 需要有效并且安全的免疫抑制剂，并且需要它们优先使用在组合治疗中。1型糖尿病亦称作胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)。在l型糖尿病中，生 成胰岛素的胰脏p细胞由于其自身承受自身免疫的攻击，使胰脏不能制造 胰岛素。欧洲有多于一百万患者，具有最高发病率之一。该疾病具有成本 令人难以相信的破坏性的血管并发症；目前的治疗方法远不是最理想的， 既不能治愈也不能预防。诊断为I型糖尿病的个体生存需要规则的胰岛素注 射。胰岛细胞移植和胰脏移植可在某些情况下消除胰岛素注射的需要。但 是，这些方法仍需要患者终生使用抗排异药物。1型糖尿病以进行性胰脏p细胞损失为特征，这是由于在破坏性的针 对p细胞的自身免疫过程和这些细胞的再生能力两方面之间的不利平衡导 致的。这样的不平衡最终导致|3细胞和内源性胰岛素分泌的总体损失。但是，在新诊断的l型糖尿病患者短暂启动胰岛素治疗之后，发生了似 是而非的改善患者残留的p细胞能力增加，患者对内源性胰岛素治疗的 需要被降低，并且在一些情况下甚至完全取消了，并且代谢控制接近于最 佳，即緩解期("蜜月期")。因此，緩解期可反映出(3细胞的相对恢复 阶段或受到损伤但仍可再生的P细胞量的临床表现。因此，緩解期的持续 时间将与卩细胞的再生潜力成比例。因此新诊断的l型糖尿病患者p细胞量 的增加可緩解剩余P细胞的压力，并因此保护它们不受自身免疫的破坏是可能的。药物干预在緩解期保留p细胞功能的原理已通过在新诊断的l型糖尿病胰岛细胞抗体(IC A)-阳性成人患者中用二氮溱作为常规胰岛素治疗的辅 助治疗得到证实[Bjork E等人，Diabetes (19%) 45:1427-30和BjorkE等 人，Diabetes Care (1998) 21:427-430]。但是由于不能忍受的副作用(血 压降低、水肺、毛发增多)，用该化合物的治疗在一般的临床实践中是不 可M的。因此目前在常规基础上在恢复期药物干预保留p细胞功能是没 有基础的。l型糖尿病是Langerhan胰岛细胞内的生成胰岛素的细胞(P细胞)由 于免疫细胞浸润被选择性针对和破坏的慢性自身免疫性疾病。免疫细胞的 清润引起胰岛的炎性反应，即胰岛炎。l型糖尿病发作后的治疗方案是特别 困难的，因为在人体诊断出糖尿病时，胰岛炎已经发展得很严重了，导致 细胞损失已经超过80%。胰岛移植是对l型糖尿病可能成功的治疗，尽管 严重的P细胞破坏是确保该方法所需要的。对胰岛炎和其他胰岛功能失调的病症的抑制需要早期阶段治疗。个体 疾病发作之前开始的方案是特别有利的。在识别易发展为1型糖尿病的个体 的危险因素方面已获得显著的*。但是，由于费用和不想要的副作用， 以上关注的对1型糖尿病的传统治疗方案对预防性治疗是不实际的。胰岛炎 是前糖尿病阶段，其通常在l型糖尿病发作以前，因此有抑制胰岛炎的预防 方案的需要，其最终可能延迟或预防l型糖尿病。2型糖尿病通常在大于40岁或体重超重(肥胖)的人中发生。 一般地， 2型糖尿病患者的治疗不涉及胰岛素治疗只是某些生活方式方面(例如，锻 炼、减轻体重、饮食限制)的改变，有时口服抗糖尿病药足以控制血糖水 平。l型糖尿病常在儿童期间诊断出来，且因为这个原因有时叫做少年糖尿 病。早期诊断对防止更严重的糖尿病并发症，包括心脏病、失明、高血压、 神经损伤、和肾衰是重要的。但是，尽管l型糖尿病倾向于更频繁地发生在 年轻、偏瘦的个体中，通常在30岁以前，较年长的患者亦存在该型糖尿病。(LADA)。像更常见的少年l型糖尿病一样，LADA是由于胰岛素生成的胰 脏p细胞的免疫介导的破坏引起的。LADA亦被认为是成人的慢发作l型 糖尿病、迟发作的自身免疫性糖尿病、和1型糖尿病。少年l型糖尿病和 LADA之间的主要差异是诊断的年龄-一般地30岁或更老。LADA的诊 断方法是例如，在专利申请WO2005054512A2中所描述的。因此，l型糖尿病可以存在于任何年龄，且决定临床表现的年龄的因素 是未知的。2型糖尿病(成人发作性糖尿病)一M生在身体因为基因因素 和肥胖发展为胰岛素抵抗时，且一般在成年时诊断出来。胰岛素抵抗，并 且因为被拖延的对胰岛素产生的需要、胰脏(J细胞的破坏引起高血糖。胰 岛素抵抗和P细胞功能的降低的结合最终引起2型糖尿病。LADA因为发作的年龄较迟通常被误诊为2型糖尿病。像其他形式的l 型糖尿病一样，有LADA的患者需要胰岛素注射以使其血糖水平正常。假 定超过30岁的肥胖患者不可避免地是2型糖尿病，则是不适当的，并且可 能导致不正确的治疗。因此，当诊断为糖尿病时，能可靠的分辨出l型糖尿 病和2型糖尿病是非常重要的。已知的诊断方法包括可确认LADA诊断的 胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、和/或谷氨酸脱羧酶(称 作1AD的p细胞蛋白)存在情况的血液检验(对于l型糖尿病患者)。C-肽， 一种在胰岛素生成期间产生的蛋白存在的量，亦可用于将l型糖尿病或 LADA与2型糖尿病区分开来。现在已经发现，包含至少一种如下所定义的免疫抑制剂或免疫调节剂 和如下所定义的作为共活性剂(co-agent)的DPP-IV抑制剂的组合具有有益 的效果并可用于自身免疫疾病例如1型糖尿病和与其有关的障碍、或移植 物排斥障碍或者可以通过DPP-IV的抑制而被治疗的病症/障碍。因此，本发明涉及组合，例如组合的制剂或药物组合物，其包含i) DPPIV抑制剂或其可药用盐，和ii) 至少一种选自免疫抑制剂或免疫调节剂的活性剂或其可药用盐。 优选地，本发明涉及组合(药物组合)，例如组合的制剂或药物组合物，其包含i) DPPIV抑制剂或其可药用盐，和ii) 至少 一种选自免疫抑制剂或免疫调节剂的活性剂或其可药用盐， 以及至少一种另外的可药用载体。优选地，组合是药物组合物或组合的药物制剂。在该药物组合物中，组合伙伴(i)和(ii)可以以组合的单位剂量形式或者 以两个分开的单位剂量形式共同施用、 一前一后施用或者分别使用。单位 剂量形式也可以是固定的组合。术语"至少一种治疗剂"意味着，除了 DPPIV抑制剂之外也可以组合 —种或多种(例如两种，此外三种)才艮据本发明指定的活性成分。优选一种 或两种选自免疫抑制剂或免疫调节剂的活性剂。如本文所使用的术语"DPP-IV"旨在指二肽基肽酶IV，也称作CD26。 DPP-IV是属于在脯氨酸/丙氨酸后断裂的氨基二肽酶族中的丝氨酸蛋白 酶，其特异性地从在第2位上具有脯氨酸或丙氨酸的蛋白质上去除两个N-端氨基酸。由于DPP-IV的底物包括促胰岛激素一胰高血糖素样肽 -l(GLP-l)和肠抑胃肽(GIP)，故DPP-IV可用于控制葡萄糖代谢。GLP-1 和GIP只有在其完整形式时才具有活性；移去其N-端两个氨基酸则失活。体内施用合成性DPP-IV抑制剂阻止GLP-1和GIP的N-端降解，导 致这些激素的血浆浓度较高、胰岛素分泌增加并因此改善葡萄糖耐量。术语"DPP-IV抑制剂"旨在指对DPP-IV和功能相关酶的酶活性表现 出例如1 - 100%或20 - 80%抑制并且特别地保持底物分子作用的分子，包 括但不限于GLP-1、 GIP、组氨酸甲石充氨酸肽、P物质、神经肽Y和一般 在氨基末端的第二位包含丙氨酸或脯氨酸残基的分子。用DPP-IV抑制剂 进行治疗延长了肽底物作用的持续时间并且提高了其完整的、未降解形式 的水平，引起一系列与所公开的本发明相关的生物学活性。为此目的，测试了化合物抑制纯化的CD26/DPP-IV酶活性的能力。 简而言之，通过CD26/DPP-IV切割合成性底物Gly-Pro-对硝基苯胺 (Gly-Pro-pNA)的能力在体外测量其活性。DPP-IV对Gly-Pro-pNA的切割释放产物对硝基苯胺(pNA)，其出现速率与酶活性成正比。通过特异性的 酶抑制剂抑制酶活性，减緩pNA的产生。抑制剂与酶之间作用越强，pNA 的产生速率越慢。因此对pNA积累速率的抑制程度是酶抑制强度的直接度 量。用分光光度计测量PNA的积累。通过固定量的酶与几种不同浓度的抑 制剂和底物温育来测定每一化合物的抑制常数Ki 。在本文中，"DPP-IV抑制剂"还旨在包含其活性代谢物及前体药物， 例如DPP-IV抑制剂的活性代谢物和前体药物，活性"代谢物"是DPP-IV 抑制剂代谢时所产生的DPP-IV抑制剂的活性衍生物。"前体药物"是经 代谢产生DPP-IV抑制剂或经代谢成为同样是DPP-IV抑制剂的代谢物的 化合物。DPP-IV抑制剂已为本领域所知。例如，DPP-IV抑制剂 一般并特定描 述于例如WO 98/19998、 DE19616 486 Al 、 WO 00/34241 、 WO 95/15309、 WO01/722卯、WO01/52825、 WO 9310127、 WO 9925719、 WO 9938501 、 WO 9946272、 WO 9967278和WO 9967279中。优选的DPP-IV抑制剂描述于如下专利申请WO 02053548，尤其是 化合物1001至1293以及实施例1至124; WO 02067918，尤其是化合物 1000至1278以及2001至2159; WO 02066627，尤其是所述实施例；WO 02/068420，尤其是在实施例I至LXIII中具体所列的全部化合物及所述的 相应类似物，更优选的化合物是在报道IC50的表格中所述的2(28)、 2(88)、 2(119)、 2(136); WO 02083128，尤其是实施例1至13; US 2003096846， 尤其是具体描述的化合物；WO 2004/037181,尤其是实施例1至33; WO 0168603，尤其是实施例1至109的化合物；EP1258480，尤其是实施例1 至60的化合物；WO 0181337,尤其是实施例1至118; WO 02083109， 尤其是实施例1A至ID; WO 030003250，尤其是实施例1至166、最优选 实施例1至8; WO 03035067，尤其是实施例中所述的化合物；WO 03/035057，尤其是实施例中所述的化合物；US2003216450,尤其是实施例1 至450; WO 99/46272，尤其是权利要求12、 14、 15和17的化合物；WO 0197808，尤其是权利要求2的化合物；WO 03002553，尤其是实施例1至33的化合物，WO 01/34594，尤其是实施例1至4中所述的化合物； WO 02051836，尤其是实施例1至712; EP1245568，尤其是实施例1至7; EP1258476，尤其是实施例1至32; US 2003087950，尤其是所述实施例； WO 02/076450，尤其是实施例1至128; WO 03000180，尤其是实施例1 至162; WO 03000181，尤其是实施例1至66; WO 03004498,尤其是实 施例1至33; WO 0302942，尤其是实施例1至68; US 6482844，尤其是 所述实施例；WO 0155105，尤其是实施例1和2中所列的化合物；WO 0202560，尤其是实施例1至166; WO 03004496，尤其是实施例1至103; WO 03/024965，尤其是实施例1至54; WO 0303727，尤其是实施例1至 209; WO 0368757，尤其是实施例1至88; WO 03074500，尤其是实施例 1至72、实施例4.1至4.23、实施例5.1至5.10、实施例6.1至6.30、实施 例7.1至7.23、实施例8.1至8,10、实施例9.1至9.30; WO 02038541，尤 其是实施例1至53; WO 02062764，尤其是实施例1至293，优选地是实 施例95的化合物(2-{{3-(氨曱基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2 二氢-6-异 喹啉基}氧基}乙酰胺盐酸盐)；\￥0 023080卯，尤其是实施例1-1至1-109、 实施例2-1至2-9、实施例3、实施例4-1至4-19、实施例5-1至5-39、实 施例6-1至6-4、实施例7-1至7-10、实施例8-1至8-8、第90页中的实施 例7-1至7-7 、笫91至95页中的实施例8-1至8-59、实施例9-1至9-33、 实施例10-1至10-20; US 2003225102，尤其是化合物1至115、实施例1 至121的化合物，优选地是化合物a)至z)、 aa)至az)、 ba)至bz)、 ca)至cz) 以及da)至dk); WO 0214271,尤其是实施例1至320;以及US 2003096857 和WO 2004/052850，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至42和寿又利 要求l的化合物；DE102 56 264 Al，尤其是所述的化合物，如实施例1至 181和权利要求5的化合物；WO 04/076433，尤其是具体描述的化合物， 如表A中所列的化合物，优选地是表B中所列的化合物，优选地是化合物 I至XXXXVII或斥又利要求6至49的化合物；WO 04/071454，尤其是具体 描述的化合物，例如化合物1至53或表la至If的化合物或权利要求2至 55的化合物；WO 02/068420，尤其是具体描述的化合物，例如化合物I至LXIII、或Beispiele 1和类4以物1至140、或Beispiele 2和类似物1至 174、或Beispiele 3和类4以物1、或Bdspiele 4至5、或Beispiele 6和类似 物1至5、或Beispiele7和类々乂物1-3、或Beispiele 8和类似物1、或Beispiele 9、或BeispielelO和类似物l至531，更优选的是权利要求13的化合物； WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选地是 实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化 合物1至59、表1的化合物(l至68)、权利要求6、 7、 8、 9的化合物； WO 03024965024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54; WO(B002593，尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化 合物；WO03037327,尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化 合物；WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166,优 选地是实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物， 如化合物1至59、表1的化合物(l至68)、权利要求6、 7、 8、 9的化合物； WO 03024965024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54; WO03002593,尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化 合物；WO03037327,尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化 合物；WO0238541、 WO02308卯。WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166,优选 地是实施例l至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物， 如化合物1至59、表1的化合物(l至68)、权利要求6、 7、 8、 9的化合物； WO 03024965024942,尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54; WO03002593,尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化 合物；WO03037327,尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化 合物；WO0238541,尤其是具体描述的化合物，如实施例1至53的化合 物；WO 03/002531，尤其是具体描述的化合物，优选地是第9页至13页 中所列的化合物，最优选地是实施例1至46的化合物，并且更优选地是实 施例9的化合物；美国专利号6，395，767，优选地是实施例1至109的化合 物，最优选地是实施例60的化合物；2001年2月16日提出的美国申请系列号09/788，173(代理人文件LA50),尤其是所述实施例；WO99/38501, 尤其是所述实施例；W099/46272,尤其是所述实施例以及DE19616 486 Al，尤其是val-pyr、 val-噻唑烷、异亮氨酰-噻唑烷、异亮氨酰-吡咯烷以 及异亮氨酰-噻唑烷和异亮氨酰-吡咯烷的延胡索酸盐(fumar salt)。更优选的DPP-IV抑制剂包括公开于美国专利号6124305和US 6107317、国际专利申请公开号WO 95153 09和WO 9818763中的具体实 例。在每一情况下，尤其在化合物权利要求和实际应用实例的终产品的情 况下，将终产品、药物制剂和权利要求的主题在此处引入本申请作为对这 些公布的参考。已公布的专利申请WO 9819998公开了 N-(N'-取代甘氨酰)-2-氰基吡 咯烷，尤其是l-[2-[5-氰基吡啶基氨基]-乙M乙酰基-:2-fJ^(S)-吡咯 烷(NVP画DPP728)。了 N-取代金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷和N-(取代甘氨酰)-4-氰基吡 咯烷。目的DPP-IV抑制剂尤其是权利要求1至4中所提及的DPP-IV抑 制剂。具体而言，这些申请描述了化合物l-[[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙 酰基卜2-氰基-(S)-吡咯烷(也称作LAF237或维格列汀)。已公布的专利申请WO 9515309公开了作为DPP-IV抑制剂的氮基酸 2-氰基吡咯烷酰胺。公布的专利申请WO 9529691公开了 a-氨基烷基膦酸 二酯的肽基衍生物，尤其是具有脯氨酸或相关结构的那些肽基衍生物。目 的DPP-IV抑制剂尤其是在表1至8中提及的那些DPP-IV抑制剂。在WO 01/72290中，目的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例1和权利要 求l、 4和6中提及的那些DPP-IV抑制剂。WO01/52825特别公开了(S)-l-(2-[5-氰基吡啶-2-基氨基)乙基-氨乙酰 基)-2-氰基-吡咯烷或(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基j乙酰基-2-氰基-吡咯 坑。已公布的专利申请WO 9310127公开了用作DPP-IV抑制剂的脯氨酸硼酸酯。目的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例1至19中提及的那些DPP-IV 抑制剂。已公布的专利申请WO 9925719公开了通过培养链霉菌 (Streptomyces)微生物制备的DPP-IV抑制剂sulphostin。已公布的专利申请WO 9938501公开了 N-取代的4至8原子数的杂 环。目的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例15至20中提及的那些DPP-IV 抑制剂。已公布的专利申请WO 9946272公开了作为DPP-IV抑制剂的含磷化已公布的专利申请WO 9967278和WO 9967279公开了 DPP-IV前体 药物及形式为A-B-C的抑制剂，其中C为稳定或不稳定的DPP-IV抑制剂。其他优选的DPP-IV抑制剂是公开于专利申请WO 03/057200第14至 27页中的式I 、 II或III化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是在第28和29 页中具体描述的那些化合物。DPP-IV抑制剂用于实施本发明。在另 一个优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂是N-肽基-O-芳酰基羟胺 或其可药用盐。芳酰基是例如萘基羰基；或者未取代的苯甲酰基或者例如 由低级烷氧基、低级烷基、卣素或优选的硝基单取代或双取代的苯甲酰基。 肽基部分优选地包含2个a-氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨 酸、赖氨酸或脯氨酸，其中与羟胺的氮原子直接连接的那个氨基酸优选地 是脯氨酸。优选地，N-肽基-o-芳酰基羟胺是如下式vn化合物或其可药用盐，合物。目 抑制剂。其中j是0、 1或2;R￡l代表天然氨基酸侧链；并且 R&代表低级烷氧基、低级烷基、卣素或硝基。 在本发明一个极优选的实施方案中，N-肽基-o-芳酰基羟胺是如下式vna化合物或其可药用盐例如式Vn或VIIa的N-肽基-O-芳酰基羟胺及其制剂由H, U. Demuth等 在J. Enzyme Inhibition, 1988，第2巻，第129-142页，特别是第130-132 页中描述。优选的DPP-IV抑制剂是N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯 烷、N(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N'-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨酰基瘗唑烷、N-氨酰基吡咯烷、L-别异亮氨酰噻唑烷、L-苏型-异亮氨酰 吡咯烷，和L-别异亮氨酰吡咯烷、l-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基l乙氨基！乙 酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷及其药用盐。优选的DPP-IV抑制剂是由Mona Patel及其合作者在Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr;12(4): 623-33的第5段中描述的那些DPP-IV抑 制剂，尤其是P32/98、 K-364、 FE-999011、 BDPX、 NVP-DDP-728和另外 的DPP-IV抑制剂，其公布此处引用作为参考，尤其是所述的DPP-IV抑 制剂。另 一个优选的抑制剂是公开于WO 2001068603或美国专利号 6，395，767(实施例60的化合物)中的化合物BMS-477118,也已知为专利申 请WO 2004/052850第2页式M所图示的(1S， 3S， 5S)-2-(2S)-2-氨基-2陽(3-羟基三环[3.3.1.13，7癸-l-基)l-l-氧代乙基卜2-氮杂二环[3丄0己烷-3-腈苯甲酸盐(l:l)和专利申请WO 2004/052850第3页式M中图示的相应游离碱 (1S， 3S， 5S)-2-(2S)-2-氨基-2-(3國羟基三环[3.3.1.l3，7癸画l-基)-l-氧代乙基画2-氮杂二环-[3.1.0己烷-3-腈(M')及其一水化物(M")。化合物BMS-477118又 称作saxagliptin。另一个优选的抑制剂是公开于WO 03/002531(实施例9)中的化合物GSK23A，又称作(2S， 4S)-l-((2R)-2-絲-3-[(4-甲氧千基)磺酰基卜3-曱基丁酰基)-4-氟代吡咯烷-2-腈盐酸盐。FE-999011作为化合物编号18描述于专利申请WO 95/15309第14页。 P32/98或P3298(CAS编号251572-86-8)又称作3-[(2S， 3S)-2-氨基-3-甲基-l-氧代戊基]噻唑烷，其可用作如下所示的3-[(2S， 3S)-2-城-3-甲基-l-氧代戊基噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸酯的(2:l)混合物，并且描述于Probiodrug公司的WO 99/61431以及Diabetes 1998， 47， 1253-1258中，并且该公司还描述了化合物P93/01。本发明的另一些极优选的DPP-IV抑制剂在国际专利申请WO 02/076450(尤其是实施例1至128)中以及由Wallace T. Ashton(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14(2004)859-863)描述，尤其是化合物1和 列于表1和2中的化合物。优选的化合物是如下式化合物21e(表1):另一些优选的DPP-IV抑制剂描述于专利申请WO 2004/037169(尤其 是在实施例1至48中所述的那些)和WO 02/062764(尤其是在实施例1至 293中描述的那些，更优选的是在第7页描述的化合物3-(氨甲基)-2-异丁 基-l-氧代-4-苯基-l，2-二氢-6-异憂啉甲酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯 基小氧代_1，2_二氢_6-异喹啉基氧基}乙酰胺)以及专利申请WO2004/024184中(尤其是在参考实施例1至4中)。另一些优选的DPP-IV抑制剂描述于专利申请WO 03/004498，尤其是 实施例1至33中，并且最优选地是由实施例7描述的如下式化合物，也称 作MK-0431或Sitagliptin:MK-0431优选的DPP-IV抑制剂还描述于专利申请WO 2004/037181，尤其是实 施例1至33中，并且最优选地是权利要求3至5中所述的化合物。优选的DPP-IV抑制剂是N-取代金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯 烷、N(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N'-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨酰基蓬唑烷、N-氨酰基吡咯烷、L-别异亮氨酰噻唑烷、L-苏型-异亮氨酰吡咯烷和L-别异亮氨酰吡咯烷、l-[2-[(5-氰基吡咬-2-基)氨基]乙氨基乙酰 基-2-氰基-(S)-吡咯烷、MK-431及其药用盐。最优选的DPP-IV抑制剂选自[S-l-[2-(5-^J^-2-吡^^^J0乙氨基I 乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐、(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基j乙酰基-2-氰 基-吡咯烷和L-苏型异亮氨酰噢唑烷(根据Probiodrug的化合物代码如上 所述的P32/98)、 MK-0431、 3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异会啉 基]氧基}乙酰胺及任选的其药用盐。特别优选的是下式的1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙氨基}乙酰基 -2-(S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐(DPP728)(也称作[S卜l-[2-(5-氰基-2-吡啶基氨 基)乙氨基乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐)特别是其二盐酸盐和单盐酸盐；以及下式的l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基] 乙酰基-2-絲-，(S)(又称作(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-絲-吡咯烷、LAF237或维格列汀)以及L-苏型异亮氨酰瘗唑烷(根据Probiodrug的化合物代码如上述的 P32/98)、 MK-0431、 GSK23A、 saxagliptin、 3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代画4-苯基-1，2-二氢-6-异*啉甲酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1, 2-二氢-6-异查啉基]氧基}乙酰胺及任选地其药用盐。DPP728和维格列汀分别具体地公开于WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中。DPP-IV抑制剂P32/98(见上)具体在Diabetes 1998,47,1253-1258中描述。DPP728和LAF237可如WO 98/19998的第20 页或WO 00/34241或国际专利申请号EP2005/000400(申请号)中所述进行配制。特别优选的是具有口服活性的DPP-IV抑制剂。视为潜在的DPP-IV抑制剂用于在实施本发明中使用。在每一情况下，尤其在化合物权利要求和实际应用实例的终产品的情 况下，将终产品、药物制剂和权利要求的主题此处引入本申请作为对这些 公布的参考。术语免疫抑制药包括例如钙依赖磷酸酶抑制剂，例如环孢素A、 FK506 或ISATX247; mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、 CCI779、 ABT578、 AP23573、 AP23464、 AP23675、 AP23841、 TAFA-93、 biolimus 7或biolimus 9;具有免疫抑制性质的子嚢霉素，例如ABT-281、 ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺、硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；S1P受体激 动剂例如FTY720或其相似物；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或其盐或 酯，例如麦考酚酸钠或吗替麦考酚酯；15-去氧精胍菌素或其免疫抑制同源 物、类似物或衍生物；免疫抑制单克隆抗体，例如，白细胞受体的单克隆 抗体，例如，MHC、 CD2、 CD3、 CD4、 CD lla/CD18、 CD7、 CD25、 CD 27、 B7、 CD40、 CD45、 CD58、 CD 137、 ICOS、 CD150 (SLAM)、 0X40、 4-1BB或其配体，例如，CD154"。钙依赖磷酸酶抑制剂包括例如环孢素和FK506。本发明应用的环孢素类是那些有药物用途的任何一个，例如，免疫抑 制剂，本领域已知的并且描述的，特别是环孢素A(亦称作环孢素 Ciclosporin)、环孢素G、
(1200 Ci/mmol)存在下，加至固定SIP 受体表达膜蛋白(10-20 pg/孔)的SPA-小珠(Amersham-Pharmacia)。在96 孔孩t孔板中室温孵育120min后，未结合的GTP[Y,S通过离心步骤进行 分离。用TOPcount检测仪(Packard)定量通过膜结合GTPy-"Sj触发的 SPA小珠的发光。使用标准曲线拟合软件计算ECso。在本次试验中，SIP 受体激动剂优选地与SIP受体具有<50 nM的结合亲和性。优选的SIP受体激动剂或调节剂是例如除了其SIP结合性质以外亦具 有加速淋巴细胞归巢性质的化合物，例如可引发由于循环至次级淋巴组织 的淋巴细胞的优选为可逆的再分布的淋巴细胞减少，而不引起整体免疫抑 制的化合物。稚细胞被隔开；血中的CD4和CD8 T-细胞和B-细胞被刺激 迁移入淋巴结(LN)和派尔结(PP)。淋巴细胞归巢性质可在以下血淋巴细胞消减试验中测定SIP受体激动剂或调节剂或基质管词经口施用于大鼠。在第-1天取尾 血用于血液学监控得到基线个体数值，并且在施用后2、 6、 24、 48和72 小时#。在此测定中，SIP受体激动剂或调节剂消减了外周血淋巴细胞， 例如当以例如< 20 mg/kg的剂量施用时消减例如50% 。合适的S1P受体激动剂或调节剂的实例有例如 -EP627406A1中公开的化合物，例如式I化合物C H2OR3R4R5N--CH2OR2其中R,为直链或支链的(C仏22)链-其可以在链中含有选自双键、三键、O、 S、 NR6，其中R6为H、 C"烷基、芳基-C,—4烷基、酰基或(C,-4烷氧基)羰基和羰基的键或杂原子，和/或-其可以含有作为取代基的Cw烷氧基、Cw链烯基氧基、C2-4炔基氧基、 芳基d-4烷基氧基、酰基、d_4烷基氨基、Cm烷硫基、酰基氨基、C" 烷氧羰基、d-4烷氧皿M、酰氧基、d-4烷基氨基甲酰基、硝基、卤素、 氨基、羟亚氨基、羟基或叛基；或R,为-苯基烷基，其中烷基为直链或支链的(C^o)碳链；或-苯基烷基，其中烷基为直链或支链的(Cwo)碳链，其中所述的苯基烷基被以下基团取代r任选地被自素取代的直链或支链的(CV2())碳链，-任选地被S素取代的直链或支链的(C6-2Q)烷氧基链，-直链或支链的(C6-2。)链烯基氧基，-苯基-Cw4烷氧基、卣代苯基-d-4烷氧基、苯基-d."烷氧基-Cw4烷基、苯氧基-Cw烷氧基或苯氧基-d.4烷基，-被C6^烷基取代的环烷基烷基，-被Cw()烷基取代的杂芳基烷基，-杂环基C6-20烷基或-被C2_2Q烷基取代的杂环基烷基，且其中烷基部分可以-在碳链中含有选自双键、三键、O、 S、亚磺酰基、磺酰基或NR6的键或杂原子，其中R6如以上所定义，和-含有作为取代基的d.4烷氧基、C2-4链烯基氧基、C2-4炔基氧基、芳基 Cw烷基氧基、酰基、d—4烷基氨基、C"烷硫基、酰基氨基、(Cw烷氧基) 羰基、(d.4烷氧基)羰基M、酰氧基、(Q-4烷基)M甲酰基、硝基、卤 素、氨基、羟基或羧基，且R2、 R3、 R4和Rs各自独立地为H、 d-4烷基或酰基，或其药学上可接受的盐；-EP 1002792A1中公开的化合物，例如式II化合物
I 2/=\ I! /=\
R'4R',C-(CH2)2~~、》-C — (CH2)m~~、》 11
CH2OR'2
其中m为l-9且R，2、 R'3、 R'4和R'5各自独立地为H、 Cw烷基或酰基， 或其药学上可接受的盐；
-EP0778263 A1中公开的化合物，例如式III化合物
W-c-z
(CH2)m,OR"3
其中W为H; Cw烷基、(:2_6链烯基或<:2.6炔基；未取代的或被OH取代 的苯基；R"40(CH2)n;或被l-3个选自卤素、C3—8环烷基、苯基和OH取 代的苯基的取代基取代的<^.6烷基；
X为H或未取代的或取代的碳原子数为p的直链烷基或者未取代的或取代 的碳原子数为(p-l)的直链烷氧基，例如被l-3个选自C^烷基、OH、 C" 烷氧基、酰氧基、 、 d—6烷基M、酰基M、氧代、卣代C"烷基、 卤素的取代基取代，未取代的苯基和被l-3个选自Cw烷基、OH、 C"烷
氧基、酰基、酰氧基、氨基、CL6烷基M、酰基^J^、 S代Cw烷基和 卤素的取代基取代的苯基；Y为H、 d—6烷基、OH、 Cw烷氧基、酰基、
酰氧基、 、 d—6烷基氨基、酰基M、卣代Q-6烷基或卤素，Z2为单
键或碳原子数为q的直链亚烷基，
p和q各自独立地为1-20的整数，条件是6《p+q《23， m，为1、 2或3， n 为2或3，
R'、、 R"2、 R"3和R"4各自独立地为H、 Cw烷基或酰基， 或其药学上可接受的盐或水合物，
-WO02/18395中公开的化合物，例如式IVa或IVb化合物<formula>formula see original document page 25</formula>其中Xa为O、 S、 NR!s或基团-(CH2)na-，该基团是未取代的或被1-4个卤
素取代；na为l或2， R^为H或(Cw)烷基，其中烷基是未取代的或被卤 素取代；R,a为H、 OH、 (Cw)烷基或O(Cw)烷基，其中烷基是未取代的 或被l-3个囟素取代；R,b为H、 OH或(Cw)烷基，其中烷基是未取代的或 被卣素取代；每个1123独立地选自H或(d—4)烷基，其中烷基是未取代的或 被卤素取代；R^为H、 OH、卤素或0(d-4)烷基，其中烷基是未取代的或 被卤素取代；且R化为H、 OH、卤素、(d-4)烷基，其中烷基是未取代的 或被羟基取代，或O(C")烷基，其中烷基是未取代的或被卣素取代；Ya 为-CH2-、 -C(O)-、 -CH(OH)-、 -C(=NOH)-、 O或S，且R4a为((:4.14)烷基
或((:4.14)链烯基；
或其药学上可接受的盐或水合物；
-WO 02/076995中公开的化合物，例如式V化合物<formula>formula see original document page 25</formula>
其中
me为1、 2或 Xe为O或直连键；
Rk为H;任选地被OH、酰基、卣素、C;M()环烷基、苯基或羟基-亚苯基 取代的Cw烷基；(:2.6链烯基；<:2-6炔基；或任选地被OH取代的苯基；
R2c为<formula>formula see original document page 26</formula>
其中Rsc为H或任选地被1、 2或3个卣素原子取代的C,-4烷基，且R6c 为H或任选地被囟素取代的Cw烷基；
R3c和R4e各自独立地为H、任选地被卣素取代的C，-4烷基或酰基，且
Rc为可以任选地在链中含有氧原子且可以任选地被硝基、卣素、氨基、羟 基或羧基取代的(:13.2()烷基；或式(a)的残基
其中Rw为H、 C，—4烷基或C,-4烷氧基，R&为取代的d-20烷酰基、其中
Cw4烷基任选地被卤素或OH取代的苯基Cw4烷基、其中环烷基或苯基环
任选地被卣素、C,—4烷基和/或C,—4烷氧基取代的环烷基Cw4烷氧基或苯基 烷氧基、苯基d-14烷氧基d-14烷基、苯氧基Cw4烷氧基或苯氧基
Rc也可以为式(a)的残基，其中当Rk为C"4烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基 时R8e为Cw4烷氧基，
或式VI化合物
其中
nx为2、 3或4;
Ra为H;任选地被OH、酰基、卣素、环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代 的Cw烷基；(:2-6链烯基；Q-6炔基；或任选地被OH取代的苯基； Rh为H、 Cw烷基或酰基；
R3x和R"各自独立地为H、任选地被卣素取代的CM烷基或酰基，
R5x为H、 d，4烷基或CL4烷氧基，且R6x为被环烷基取代的d-2。烷酰基；环烷基Cw4烷氧基，其中环烷基环任选地被闺素、d—4烷基和/或d—4烷氧基取代；苯基Cw4烷氧基，其中苯基环任选地^皮卣素、d-4烷基和/或d-4烷氧基取代，R&也可以为CM4烷氧基(当R,x为被OH取代的C2-4烷基时)或者戊氧基或己氧基(当Rh为Q-4烷基时)，条件是当R5x为H或者Rlx为甲基时R6x不是苯基-亚丁基氧基， 或其药学上可接受的盐；-WO02/06268A1中公开的化合物，例如式VII化合物R_4d为C"4坑>&;nd为l至6的整数；Xd为亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、具有式-D-CHH其中D为羰基、 -CH(OH)-、 O、 S或N)的基团、芳基或被至多3个选自下文所定义的基团 a的取代基取代的芳基；Yd为单键、Cmo亚烷基、被至多3个选自基团a和b的取代基取代的Cwo 亚烷基、在碳链的中间或末端含有O或S的CM()亚烷基或被至多3个选自 基团a和b的取代基取代的在碳链的中间或末端含有O或S的Cw。亚烷 基；Rsd为氢、<:3-6环烷基、芳基、杂环、被至多3个选自基团a和b的取代基 取代的<:3.6环烷基、被至多3个选自基团a和b的取代基取代的芳基或被 至多3个选自基团a和b的取代基取代的杂环； R6d和R7d各自独立地为H或选自基团a的取代基；其中Rw和R2d各自独立地为H或氨基保护基; R3d为氢、羟基保护基或下式的残基Rsd和R9d各自独立地为H或任选地被卣素取代的d-4烷基；<基团a〉为卣素、低级烷基、卣代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、羟基、低级脂肪族酰基、氨基、单-低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、酰基氨基、氰基或硝基；和<基团b〉为C^环烷基、芳基或杂环，其各自任选地被至多3个选自基团a的取代基取代；条件是当Rsd为氢时，Yd为单键和直链Cwo亚烷基， 或其药理学上可接受的盐、酯或水合物；-JP-14316985 (JP2002316985)中公开的化合物，例如式VIII化合物其中Rk、 R2e、 R3e、 R4e、 R5e、 R6e、 R7e、 ne、 Xe和Ye如JP-14316985中 所公开；或其药理学上可接受的盐、酯或水合物；-WO 03/29184和WO 03/29205中公开的化合物，例如式IX化合物其中Xf为O或S、 SO或SO:jRn是卤素、三卤代甲基、OH、 Cw烷基、Cw烷氧基、三氟甲氧基、 苯氧基、环己基甲氧基、吡梵基甲氧基、肉桂氧基、萘基甲氧基、苯氧基 甲基、CH2-OH、 CH2-CH2-OH、 d-4烷硫基、d_4烷基亚磺酰基、C"烷 基磺酰基、千硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基d-4烷基或苯基Q-4烷氧基，其中苯基各自任选地被卣素、CF3、 Q-4烷基或Q-4烷氧基取代；R2f是H、卤素、三卤代曱基、Cw烷氧基、d.7烷基、苯乙基或苄氧R3f是H、卣素、CF3、 OH、 Cw烷基、Q-4烷氧基、节氧基或Q-4烷氧基甲基；R4f和Rsf各自独立地是H或下式残基其中R針和R9f各自独立地为H或任选地被卣素取代的C"烷基；且 nf是l至4整数；例如2-氨基-2-[4-(3-节氧基苯氧基)-2-氯苯基I丙基-l，3-丙二醇或2-氨 基-2-4-(千氧基苯硫基)-2-氯苯基丙基-l，3-丙二醇，或其药理学上的盐或水 合物；-WO03/062252A1中公开的化合物，例如式X化合物Ar为苯基或萘基；mg和ng各自独立地为0或1; A选自COOH、 P03H2、 P02H、 S03H、 PO(d—3烷基)OH和1//-四唑-5-基；R,g和Rzg各自独立地 为H、鹵素、OH、 COOH或任选地被卣素取代的d—4烷基；R3g为H或 任选地被面素或OH取代的Cw烷基；每个R4g独立地为卣素或任选地被 卣素取代的d-4烷基或d.3烷氧基；且Rg和M各自分别具有 WO03/062252A1中对B和C所给出的含义之一； -WO 03/062248A2中公开的化合物，例如式XI化合物其中Ar为苯基或萘基；n为2、 3或4; A为COOH、 1/f-四唑-5-基、P03H2、其中P02H2、 -S03H或PO(R5h)OH，其中Rsh选自Cw烷基、羟基d-4烷基、 苯基、-CO-Cw烷氧基和-CH(OH)-苯基，其中所述的苯基或苯基部分任选 地被取代；R^和R2h各自独立地为H、卣素、OH、 COOH或任选地被卤 素取代的Cw烷基或苯基；R3h为H或任选地被闺素和/OH取代的Cw烷 基；每个R4h独立地为卤素、OH、 COOH、 Cw烷基、S(O)o，，或2个Cw烷 基、Cw烷氧基、C^环烷氧基、芳基或芳烷氧基，其中烷基部分可以任选 地被1-3个卣素取代；且Rh和M各自分别具有WO03/062248A2中对B 和C所给出的含义之一。根据本发明的另一个实施方案，用于本发明的组合的S1P受体激动剂 或调节剂也可以是选择性S1P1受体，例如对S1P1受体的选择性超过对 S1P3受体的选择性至少20倍例如100、 500、 1000或2000倍的化合物， 这可以通过在35S-GTPYS结合分析中所得的对S1P1受体的EC5。与对S1P3 受体的ECso之比来测量，所述化合物通过35S-GTPYS结合分析中所得的 与S1P1受体结合的ECso为100nM或更小。代表性的S1P1受体激动剂或 调节剂有例如WO 03/061567中所列举的化合物，将其内容引入本文作为 参考，例如下式的化合物当式I至XIII化合物在分子中具有一个或多个不对称中心时，则本发 明应被理解为包括其各种旋光异构体以及外消旋物、非对映异构体及其混 合物。式III或IVb化合物，当带氨基基团的碳原子是不对称时，在该碳 原子处优选为R-构型。式I至XIII化合物可以以游离或盐形式存在。式I至XIII化合物的药 学上可接受的盐的实例包括与无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐； 与有机酸的盐，如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯曱酸盐、柠檬酸盐、 苹果酸盐、甲磺酸盐和笨璜酸盐；或者适当时与金属的盐，如钠盐、钾盐、 钙盐和铝盐；与胺如三乙胺的盐；以及与二元氩基酸如赖氨酸的盐。本发明的组合的化合物及其盐包括水合物和溶剂合物形式。如上文所述的酰基可以是残基Ry-CO-，其中Ry是d-6烷基、CW环烷基、苯基或苯基-d-4烷基。除非另外说明，烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以是直链的或支链的。芳基可以是苯基或萘基，优选为苯基。当式I化合物中的碳链如Rj被取代时，它优选被卣素、硝基、氨基、羟基或g取代。当碳链被任选取代的亚苯基间断时，该碳链优选是未取 代的。当亚苯基部分被取代时，它优选被卣素、硝基、氨基、甲氧基、羟 基或羧基取代。优选的式I化合物为其中R,为任选地被硝基、卣素、氨基、羟基或羧 基取代的Cmo烷基的那些化合物，更优选地为其中R,为被C^4-烷基链(其任选地被卣素取代)取代的苯基烷基且烷基部分为任选地被羟基取代的C,-6烷基的那些化合物。更优选地，R,为在苯基上被直链或支链的、优选直链 的C^4烷基链取代的苯基-d-6烷基。所述的(:6-14烷基链可以在邻位、间 位或对位，优选在对位。优选地，R2至Rs各自为H。在以上式VII中，"杂环基"代表具有1至3个选自S、 O和N的杂 原子的5-至7元杂环基。该杂环基的实例包括以上说明的杂芳基，以及相 应于部分或完全氢化的杂芳基的杂环化合物，例如呋喃基、噻吩基、吡咯 基、氮杂萆基、吡唑基、咪唑基、巧悉唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、 1，2，3-5恶二唑基、三唑基、四唑基、漆二喳基、吡喃基、吡梵基、歧唤基、 嘧>^基、吡溱基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、 咪唑烷基、吡唑烷基、哌咬基、哌溱基、嗜、唑烷基、异鳴唑烷基、噻唑烷 基或吡唑烷基。优选的杂环基是5-或6-元杂芳基并且最优选的杂环基是吗 啉基、硫代吗啉基或哌啶基。优选的式I化合物为2-氨基-2-十四烷基-l，3-丙二醇。特别优选的式I 的S1P受体激动剂为FTY720,即游离形式或药学上可接受的盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-l,3-二醇(在下文中称为化合物A)，例如如下所示的其盐酸盐<formula>formula see original document page 32</formula>优选的式II化合物为其中R'2至R'5各自为H且m为4的化合物，即 游离形式或药学上可接受的盐形式的2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基) 苯基乙基}丙烷-1，3-二醇(在下文中称为化合物B)，例如其盐酸盐。优选的式III化合物为其中W为CH3、 R'、至R"3为H、 Z2为亚乙基、 X为庚氧基且Y为H的化合物，即游离形式或药学上可接受的盐形式的 2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-甲基-丁醇(在下文中称为化合物C)，例如其盐 酸盐。尤其优选其R-对映体。优选的式IVa化合物为FTY720-磷酸酯(R2a为H, R^为OH， Xa为 O， Rla和Rlb为OH)。优选的式IVb化合物为化合物C-磷酸酯(R2a为H，R3b为OH， Xa为O， R!a和R化为OH， Ya为O且Rfa为庚基)。优选的式V化合物为化合物B-磷酸酯。优选的式V化合物为磷酸单[(R)-2-氨基-2-甲基-4-(4-戊氧基-苯基)-丁 基1酯。优选的式VIII化合物为(2R)-2-氨基-4-[3-(4-环己基氧基丁基)-苯并[b] 蓉吩-6-基]-2-甲基丁-l-醇。待组合的化合物可以作为可药用盐存在。如果这些化合物具有例如至 少一个碱中心，则它可以形成酸加成盐。如果需要，也可以形成具有额外 存在的碱中心的相应酸加成盐。具有酸根(例如COOH)的化合物还可以与 碱形成盐。根据本发明通过组合的施用所起的药物活性可以例如通过使用在相关 领域已知的相应的药理学模型证实。相关领域技术人员完全能够选择相关 动物试验模型以证实前文和后文指出的治疗适应症和有益作用。所施用的免疫抑制剂或免疫调节剂的剂量通常取决于待治疗受试者的 健康状况、所需的治疗程度、同时治疗的性质和种类(如果有的话)以及治疗频率和所需的效果。通常，活性剂的剂量在大约0.001至大约50 mg/kg受试者体重/天范围内，优选从大约0.1至大约10 mg/kg受试者体重/天范围内，以一次剂量或分开的剂量施用。然而，还需要取决于患者年龄、体 重和种类以及预定施用途径和待治疗疾病或病症的*和严重程度改变一般的剂量范围。在开展本发明方法中，所需要的免疫抑制剂或免疫调节剂日剂量会取 决于例如施用模式和待治疗病症的严重性而变化。对于口服使用，指定曰 剂量范围为大约1至大约200 mg，例如0.1至100 mg的活性剂，可以方 便地一次施用或者以分开的剂量施用。优选的是组合，例如组合的制剂或药物组合物，其分别包含DPP-IV 抑制剂(优选维格列汀或其可药用盐)和第二活性剂，其中第二活性剂选自 2-tJ^-2-十四基-l，3-丙二醇、FTY720即2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基丙 烷-l，3-二醇(下文称作化合物A)、 FTY720的盐酸盐即2-M-2-2-(4-辛基 苯基)乙基]丙烷-l，3-二醇、盐酸盐(INN名称为Fingolimod)、磷酸单 -[(R)-2-#J^-2-甲基-4-(4-戊基氧基-苯基)-丁基]酯、(2R)-2-氨基-4-[3-(4-环己 基氧基丁基)-苯并[b噻吩-6-基-2-甲基丁烷-l-醇、FTY720-磷酸盐、2-#^_4_(4_庚基氧基笨基)_2_甲基_丁醇(下文称化合物C)、 2-氨基-4-(4-庚 基氧基苯基)-2-曱基-丁醇的盐酸盐、2-氨基-4-(4-庚基氧基苯基)-2-甲基-丁 醇的R-型对映体、化合物C-磷酸盐、2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基) 苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇(下文称为化合物B)、化合物B-盐酸盐、化合物 B-磷酸盐、雷帕霉素或雷帕霉素衍生物、他克莫司、环孢素例如环孢素"A"、 环孢素"G，， 、
S-环孢素、和[3'-脱羟基-3'-酮 基-MeBmt]i-[缬氨酸f-环孢素、FK506，或者任何情况下的其可药用盐。在优选的实施方案中，免疫调节剂是选自以下化合物的S1P受体激动 剂和调节剂a)2-氨基P-(4-辛基苯基)乙基丙烷-l，3-二醇、2-氨基 -2-[4-(3-千基氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙烷-二醇或2-氨基-2-[4-(苄 基氧基苯基琉代)-2-氯苯基]丙基-l，3-丙烷-二醇，其为游离形式或其可药用 盐或水合物或结晶形式。相应的活性成分或其可药用盐还可以以溶剂合物的形式使用，例如水 合物或者包括用于结晶的其它溶剂的溶剂化物。待组合的化合物可以作为可药用盐存在。如果这些化合物具有例如至 少一个碱中心，则它可以形成酸加成盐。如果需要，也可以形成具有额外存在的碱中心的相应酸加成盐。具有酸根(例如COOH)的化合物还可以与 碱形成盐。所有这些已投放市场的产品可用于根据本发明的组合治疗中。 通过通用名或商标名标识的活性剂的结构可以从现行版本的标准手册 "默克索引(The Merck Index)"得到或者从数据库如Patents International(例如IMS World Publications)得到。其相应内容在此引入作 为参考。本领域任何技术人员完全能够鉴定活性剂，并且基于这些参考还 能够制造这些活性剂和在体外和体内标准测试模型中测试药物适应症和特 性。更加令人惊奇的是以下实验发现，即组合施用DPP IV抑制剂或其盐 和至少一种选自免疫抑制剂或免疫调节剂的活性剂或其盐不但导致了有益 (特别是协同)的治疗效果，而且还导致产生源自组合治疗的额外益处以 及与仅使用本文公开组合所用药物活性化合物之一的单一治疗相比更惊奇 的有益效果。通过建立测试模型并且特别是文中所描述的那些测试模型可见， DPP-IV抑制剂与至少一种选自免疫抑制剂或免疫调节剂的活性剂的组合 导致更有效地预防或优选治疗下面所指出的疾病。具体而言，通过建立测 试模型并且特别是文中所描述的那些测试模型可见，本发明的组合导致更 有效地预防或优选治疗下面所指出的疾病。如果同时治疗的话，对于如文中所述的多种组合，不但产生进一步增 强的有益(特别是协同)治疗效果，而且还产生了源自同时治疗的额外益 处，例如令人惊奇的有效性延长、更广泛多种的治疗性治疗以及对例如胰 岛炎、1型糖尿病、LADA和与糖尿病相关的障碍或移植排斥和可通过 DPP-IV抑制治疗的疾病/障碍、特别是月巴胖症、糖尿病(特别是IGT)和与糖尿病、IGT、肥胖症相关的疾病和病症、帕金森病、精神分裂症、阿 尔茨海默症的令人惊奇的有益效果。术语"增强，，意味着相应的药理学活性或治疗效果分别增加。根据本发 明的组合中的一种成分通过与根据本发明的另 一种成分的共施用而增强意 味着达到了比单独一种成分所达到的效果更大的效果。术语"协同的"意味着当一起施用时药物产生了大于单独施用每一药 物所产生的效果之和的总的共同效果。此外，对于人类患者，特别是老年人，记住同时(例如饭前)服用两 种片剂比在时间上错开(即根据更复杂的治疗方案)服用两种片剂更加方 便和容易。更加优选地，在文中所描述的所有情况下，将两种活性成分作 为固定组合(即作为一种片剂)施用。服用一种片剂在操作上甚至比在同 一时间服用两种片剂更容易。此外，在包装上费力也较少。相关领域的技术人员完全能够选择相关的和标准的动物测试模型来检 验上文和下文所指出的治疗适应症和有益效果。通过使用例如相关领域已知的相应药理学模型，能够证明通过施用根 据本发明使用的活性剂的组合所实现的药物活性。根据本发明组合的增强胰岛素分泌的特性可以通过在出版物T. Ikenoue等人，Biol.Pharm.Bull. 29(4)， 354-359(1997)中公开的方法测定。这些参考文献的相应主题在本说明书中引用作为参考。因此，根据本发明的组合可以用于对能通过DPP IV抑制而被抑制的 疾病和障碍和/或食欲障碍或烟碱成瘾的预防、延緩进展或治疗。因此，本发明的另一方面涉及了如下组合用于制造预防、延緩或治疗 能通过DPP IV抑制而被抑制的疾病和障碍，用于预防、延緩或治疗自身 免疫疾病例如l型糖尿病和与其相关的障碍，或用于预防、延緩或治疗移 植排斥的药物的用途。可通过DPP-IV抑制治疗的病症/障碍特别是肥胖症、 糖尿病(特别是II型糖尿病)、IGT和与糖尿病相关的疾病和病症、帕金 森病、精神分裂症、阿尔茨海默症。所述组合包含i) DPPIV抑制剂或其可药用盐，和ii)至少一种选自免疫抑制剂或免疫调节剂的活性剂，或其可药用盐。本发明还涉及用于预防、延緩或治疗能通过DPP IV抑制而被抑制的 疾病和障碍，用于预防、延緩或治疗自身免疫疾病例如l型糖尿病和与其相关的障碍，或用于预防、延緩或治疗移植排斥的方法，其包括向需要其 的包括人在内的温血动物施用联合有效量的组合和至少一种另外的可药用 载体，所述组合为DPP IV抑制剂或其可药用盐与至少一种选自免疫抑制 剂或免疫调节剂的活性剂或其可药用盐的组合。本文提及的可通过DPP IV抑制治疗的病症/障碍特别是肥胖、糖尿病 特别是II型糖尿病、IGT和与糖尿病相关的疾病和病症、帕金森氏病、精 神分裂症、阿尔茨海默症。本发明还涉及用于预防、延緩或治疗能通过DPP IV抑制而被抑制的 疾病和障碍，用于预防、延緩或治疗自身免疫疾病例如1型糖尿病和与其 相关的障碍，或用于预防、延緩或治疗移植排斥的药物组合物，其包括DPP IV抑制剂或其可药用盐与至少 一种选自免疫抑制剂或免疫调节剂的活性剂或其可药用盐的组合；和和至少一种另外的可药用载体。上述的方法或用途，其中疾病或病症选自胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损病症、空腹血糖异常病症、糖尿病(特别是2型糖尿病)、肥胖症、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小^^更 化、糖尿病神经病变、勃起功能障碍、经前期综合征、冠心病、高血压、 心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、皮肤和结締组织病、足部溃疡、 溃疡性结肠炎、内皮功能障碍、血管顺应性受损、神经退行性疾病、认知障碍、记忆和学习能力问题、自身免疫疾病例如胰岛炎、1型糖尿病、LADA 和与糖尿病或相关的障碍或移植排斥。上述的方法或用途，其中所述的疾病或病症选自葡萄糖代谢受损、葡 萄糖耐量受损(IGT)病症、空腹血糖异常病症、糖尿病(特别是2型糖尿病)、 肥胖症、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、足部溃疡、 与糖尿病相关的疾病和病症、帕金森病、精神分裂症、阿尔茨海默症、痴 呆、老年性痴呆、轻度认知损害或阿尔茨海默型痴呆、精神分裂症相关的认知缺损、阿尔茨海默病相关的认知功能受损、帕金森病相关的认知功能受损、自身免疫疾病例如胰岛炎、1型糖尿病、LADA和与糖尿病相关的 障碍或移植排斥。更优选地，疾病或病症选自肥胖症、糖尿病、IGT、 2型糖尿病、帕金 森病、精神分裂症、阿尔茨海默病、胰岛炎、l型糖尿病、LADA、与糖尿 病相关的障碍或移植排斥。在另一个实施方案中，本文所述的方法、用途和组合物是用于肥胖、 IGT、 2型糖尿病、胰岛炎、1型糖尿病、LADA、移植排斥和与糖尿病相 关的疾病和病症的预防、延迟、治疗。在优选的实施方案中本文描述的方法、用途和组合物是用于骨髓移植 和胰岛移植中的移植排斥的预防、延迟或治疗，即提高胰岛移植的成功率。在另外的实施方案中，本文描述的方法、用途和组合物是用于胰岛移 植排斥的预防、延迟或治疗。本发明的另 一方面亦包括用于延长1型糖尿病患者緩解期的时间的方 法，所述方法包括给处于緩解状态的1型糖尿病患者施用包含DPP-IV抑 制剂和至少 一种本文描述的免疫抑制剂和免疫调节剂的组合，以延长所述 患者处于緩解状态的时间，其中所述患者优选地是在组合第一次施用给患 者时新^^断的1型糖尿病患者。本发明亦包括包含DPP-IV抑制剂及至少一 种本文所述的免疫抑制剂和免疫调节剂或其盐的组合，用于制造延长l型糖 尿病患者处于緩解状态的时间的药物的用途，其中所述的患者优选地是在 组合第一次施用给患者时为新诊断的l型糖尿病患者。在另外的实施方案中，本文所述的方法、用途和組合物时用于延长l 型糖尿病患者处于緩解状态的时间或用于新诊断的l型糖尿病患者的治疗 (见下文)。用于所述用途或方法的优选的组合描述于本文。如本申请所定义的"可以通过DPP-IV抑制剂而被抑制的疾病或病症" 包括但不限于胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损(IGT)病症、 空腹血糖异常病症、糖尿病特别是2型糖尿病、肥胖症、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小Jl^更化、糖尿病神经病变、勃 起功能障碍、经前期综合征、冠心病、高血压、心绞痛、心肌梗死、中风、 血管再狭窄、皮肤和结締组织障碍、足部溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能 障碍和血管顺应性受损、与糖尿病有关的疾病或病症、神经退行性疾病、 认知障碍和记忆和学习能力问题。神经退行性疾病选自帕金森病、精神分 裂症、痴呆、老年性痴呆、轻度认知损害、阿尔茨海默相关性痴呆、亨廷 顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动功能亢进、躁狂症、帕金森病、steel-Richard综合征、唐氏综合征、重症肌无力、神经和脑外伤、血管淀 粉样变、具有淀粉样变的脑充血、脑炎症、弗里德赖希共济失调、急性精 忡错乱、其中凋亡性细胞坏死其部分作用的急性精神错乱、肌萎缩侧索硬 化、青光眼和阿尔茨海默病。认知障碍选自精神分裂症相关的认知缺损、 年龄诱导的记忆缺损、精神病相关的认知缺损、糖尿病相关的认知缺损、 中风后相关的认知缺损、缺氧相关的记忆缺陷、老年性痴呆相关的认知和 注意缺陷、注意缺陷病症、轻度认知损害相关的记忆问题、痴呆相关的认 知功能受损、阿尔茨海默病相关的认知功能受损、帕金森病相关的认知功 能受损、血管性痴呆相关的认知功能受损、脑肿瘤相关的认知问题、皮克 病、由孤独症导致的认知缺损、电惊厥疗法后的认知缺损、外伤性脑损伤 相关的"^人知缺损、遗忘症、谱妄、痴呆。优选地，"可被DPP-IV抑制剂抑制的疾病或病症，，选自葡萄糖代谢 受损、糖耐量受损的病症、空腹血糖受损的病症、特别是2型糖尿病的糖尿 病、肥胖、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病变、糖尿病神经病变、足溃疡、 与糖尿病相关的疾病或病症、帕金森病、精神分裂症、阿尔茨海默症、痴 呆、老年痴呆、轻微认知受损或阿尔茨海默型痴呆、与精神分裂症相关的 认知缺陷、与阿尔茨海默症相关的认知功能受损、与帕金森病相关的认知 功能受损。如本文所使用的术语"有疗效的，，意味着在治疗正在发展中的疾病、障 碍或病症中有效果。术语"预防性的"意味着对待治疗疾病、障碍或病症发作或复发的预防。如本文所使用的术语"延緩，，意味着对处于待治疗疾病前期或早期的 患者进行组合施用，所述患者为被诊断出相应疾病的前期形式或者患者处 于医学治疗状况，或者处于意外情况(在该情况下相应疾病会发展)。术语"自身免疫性疾病"包括并优选地选自结节病、纤维化肺、自发 间质性肺炎、阻塞性气道疾病，包括例如哞喘、内源性哮喘、外源性哮喘、 粉尘性哞喘、特别是慢性或习惯性哮喘(例如晚期哞喘和气道高反应)的病 症、支气管炎，包括支气管哮喘、婴儿嗜喘、变应性类风湿性关节炎、系 统性红斑狼齊、狼疮性肾病综合征、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌 无力、胰岛炎、I型糖尿病及其并发症、II型成年型糖尿病、成人晚发型自身免疫性糖尿病(LADA)、眼色素层炎、肾病综合征、类固醇依赖性和类 固醇抵抗性肾病、掌跖脓疱病、过敏性脑脊髓炎、肾小球肾炎、银屑病、 银屑病关节炎、变应性湿瘆(变应性皮炎)、接触性皮炎和其他的湿渗性皮 炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、 荨麻渗、血管性水肺、血管炎、红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、痤疮、斑秃、 嗜酸性细胞增多性肌膜炎、动脉粥样硬化、结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎、 春季结膜炎、伴有贝赫切特病的眼色素层炎、疱渗性角膜炎、圆锥形角膜、 角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫斯 眼病、严重的眼内炎症、粘膜或例如白三烯B4-介导的疾病的粘膜或血管 炎症、胃溃疡、局部缺血性疾病和血栓引起的血管损伤、缺血性肠病、炎 性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、坏死性小肠结肠炎、肾病包括间 质性肾炎、古德帕斯丘综合征、溶血性尿毒症综合征和糖尿病肾病、选自 多发性肌炎、吉-巴综合征、梅尼埃病和神经根病的神经疾病、胶原病包括 硬皮病、韦格纳肉芽肿病和舍格伦综合征、慢性自身免疫性肝病包括自身 免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎、部分肝切除术、急性 肝坏死(例如中毒、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的坏死)、乙型病毒性肝 炎、非甲/非乙型肝炎和肝硬化、暴发型肝炎、脓疱性银屑病、贝赫切特病、 慢性活动性肝炎、埃文斯综合征、花粉症、特发性甲状旁腺功能减退、艾 迪生病、自身免疫性萎缩性胃炎、类狼疮肝炎、肾小管间质性肾炎、膜性肾炎、肌萎缩性侧索硬化或风湿热。其亦包括延长I型糖尿病患者处于緩 解状态的时间或治疗新诊断的1型糖尿病患者。移植排斥指的是细胞、组织或实体器官的同种异体移植物或异种移植 物的急性或慢性排斥，该移植物例如胰岛、干细胞、骨髓、皮肤、肌肉、 角膜组织、神经元组织、心、肺、心-肺联合、肾、肝、肠、胰、气管或食管，或移植物抗宿主病。慢性排斥也可以称为移植物血管病(graft vessel diseases or graft vasculopathies)。在优选的实施方案中，在骨髓移植中的移植排斥。在另外的实施方案中，本发明涉及1, DPPIV抑制剂或其可药用盐用于制造预防、延迟或治疗自身免疫疾病例 如胰岛炎、I型糖尿病和与其相关的障碍，或改进胰岛移植，优选自身免 疫疾病是成人晚发型自身免疫性糖尿病(LADA)的药物的用途。2. 自身免疫性疾病，例如胰岛炎、I型糖尿病及其相关障碍的预防、延迟或 治疗的方法，或改进胰岛移植的方法，优选自身免疫疾病是成人晚发型自 身免疫性糖尿病(LADA),包括给需要其的包括人在内的温血动物施用有 效量的DPP IV抑制剂或其可药用盐和至少一种另外的可药用栽体。在上文描述的使用DPP-4优选为维格列汀的单药治疗、或其相应的治 疗方法中，自身免疫疾病优选地选自胰岛炎、LADA、 I型糖尿病、新诊断 的I型糖尿病患者中的I型糖尿病。DPP-4,优选为维格列汀的用途或相应的治疗方法，如上文所述，是 改善胰岛移植或治疗已经进行胰岛移植的患者。通过术语"改善胰岛移植"，本申请人是指在胰岛移植后降低任何胰 岛(移植的或患者自身的胰岛)的功能性或生理性问题。其特别包括已经进 行胰岛移植的患者的治疗。在本发明的另 一方面，亦包括用于延长l型糖尿病患者处于緩解状态的 时间的方法，所述方法包括给处于緩解状态的l型糖尿病患者施用一定量的 DPP-4抑制剂，特别是维格列汀或其盐，以延长所述患者处于緩解状态的 时间，优选地其中所述患者当DPP-4抑制剂第一次施用给患者时是新诊断的l型糖尿病患者。本发明亦包括DPP-4抑制剂，特别是维格列汀或其盐 用于制it^长l型糖尿病患者处于緩解状态的时间的药物的用途，其中所述 患者优选地是当DPP-4抑制剂第一次给患者施用时为新诊断的l型糖尿病 患者。在上文提及的延长l型糖尿病患者处于緩解状态的时间的用途或方法 的一个实施方案中，患者还被施用自身免疫活性剂。本申请中使用的"新诊断的1型糖尿病，，意指患者在最近12个月以内 已被诊断为l型糖尿病，优选在最近6个月内，更优选在最近3个月内，甚 至更优选在最近2个月内，且最优选在最近l个月内。当然，本领域技术人员将认识到l型糖尿病可通过以下试验的一个或多 个进行诊断，包括但不限于，显示尿中的葡萄糖和酮体的a，空腹血糖 126mg/dl或更高，随机葡萄糖大于200mg/dl， HbA，C大于6% (其中％ 是总血红蛋白。/。)，血清胰岛素检验其中空腹胰岛素大于20mcU/ml，或 C-肽检验大于100 pmo1/1。在本发明的方法或用途的一个实施方案中，所述患者是小于18岁的新 诊断的l型糖尿病患者。在本发明的方法的另一个实施方案，所述患者是小 于16岁的新诊断的l型糖尿病患者。在另外的实施方案中，所述患者是青春期前的新诊断的l型糖尿病患 者。在另一个实施方案中，是小于12岁的新诊断的1型糖尿病患者。在另 外的实施方案中，所述患者是小于6岁的新诊断的1型糖尿病患者。在另外的实施方案中，所治疗的患者是处于緩解状态，其中緩解可以 多种方法定义。例如，緩解可定义为0.5U/kg/24h的胰岛素需求，或0.5 U/kg/24h的胰島素需求与HbAC低于7.5 %或基底C-肽水平〉100pmo1/1的 组合。在优选的实施方案中，緩解以下式定义HbA，C + (4x日用月夷岛素 剂量(U/Kg/24h)9%。其中用DPP-4抑制剂或本文所述的组合治疗的所述 患者处于緩解状态，据信用DPP-4抑制剂或本文所述的组合对患者的治疗 相对于无DPP-4抑制剂或本文所述组合的治疗将延长所述患者处于緩解状 态的阶段("緩解期")。因此，本发明亦涉M长有l型糖尿病的患者处于緩解状态的时间的用 途或方法，所述方法包括给处于緩解状态的l型糖尿病患者施用一定量的DPP-4抑制剂或本文所述的组合，有效地延长所述患者处于緩解状态的时 间，其中所述緩解是以上文描述的式子之一进行度量的。本文所用的术语"组合的药物制剂"是指活性成分，例如，2-氨基 _2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-l，3-二醇、2-氨基-2-[4-(3-节基氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-l，3-丙烷-二醇或2-氨基-2-[4-(千基氧基苯基硫代)-2-氯苯基丙 基-l，3-丙烷-二醇和优选维格列汀的DPP-IV抑制剂，或在每种情况下其可 药用盐，两者作为分开的实体同时地、或无特别的时间限制地依序给患者 拖用，其中这种施用在体内提供两种化合物的治疗有效水平，优选在相同 时间。作为实施例，非固定组合将是两粒胶嚢，每粒含一种活性成分，其 目的是用两种活性成分一起在体内使患者达到治疗。术语"治疗"包括与药物治疗相关的全部的治疗性积极效果，包括降低、 緩和以及减轻累及生物的症状或疾病。优选地，联合治疗有效量的根据本发明组合的活性剂可以以任何顺序如分开的(组合药物制剂)或者以固定的组合同时或相继施用。在一定情况下，具有不同作用机制的药物可以组合。然而，要考虑到 具有不同作用模式但在相似领域作用的药物的任何组合不会必然产生具有有利效果的组合。更加令人惊奇的是以下实验发现，即根据本发明组合施用DPP IV抑 制剂或其药用盐不但导致产生了有益(特别是增强或协同)的治疗效果， 还可以实现源自组合治疗的独立的、额外益处，例如令人惊奇的功效延长、 更广泛多种的治疗性治疗以及对糖尿病相关疾病和病症的令人惊奇的有益 效果(例如降低食欲、体重增加较低或者心血管副作用较少、较少的P细 胞坏死/凋亡、改善的P细胞新生)。涉及1型或2型糖尿病的疾病、障碍或病症包括但不限于糖尿病肾病、 糖尿病视网膜病变和糖尿病神经病变、黄斑变性、冠心病、心肌梗死、糖 尿病性心肌病、心肌细胞死亡、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风、肢体缺血、血管再狭窄、足部溃疡、内皮功能障碍和/或动脉粥样硬化。另外的益处是，可以使用待根据本发明组合的各个药物的较低剂量以降低剂量(例如不但剂量常常较小而且使用频率较低)或者减少副作用发生率。这与待治疗患者的愿望和要求一致。例如，已经证明根据本发明的组合在治疗糖尿病患者中或患有胃肠动力、敏感性和/分泌改变紊乱的患者中提供了益处，例如降低了产生消极心血管事件的危险，降低了产生副作用的危险，控制体重增加(在糖尿病患者中)。考虑到才艮据本发明所使用的DPP-IV抑制剂或免疫抑制剂或免疫调节 剂的剂量的降低，在组合中存在相当大的安全性，这使得其适合于一线治 疗。如上文或下文所述的根椐本发明的药物组合物可以以任何顺序(例如 分开或作为固定组合)同时使用或相继使用。如上所述的方法或用途，其中DPP-IV抑制剂和免疫抑制剂或免疫调 节剂以本发明组合的形式，例如固定的组合或组合的制剂或成套药盒形式 施用。本文所述的"成套药盒，，、组合、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂 是维格列汀并且其中免疫抑制剂或免疫调节剂优选地选自2-氨基-2-十四 基-l，3-丙二醇、FTY720即2-氛基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-l,3-二醇(下 文称作化合物A)、 FTY720的盐酸盐、磷酸单-[(R)-2-氨基-2-甲基-4-(4-戊 基氧基-苯基)-丁基酯、(2R)-2-氨基-4-[3-(4-环己基氧基丁基)-苯并[b]噻吩 -6-基1-2-甲基丁烷-1-醇、FTY720-磷酸盐、2-絲-4-(4-庚基氧基苯基)-2-甲基-丁醇(下文称化合物C)、 2-氨基-4-(4-庚基氧基苯基)-2-甲基-丁醇的 盐酸盐、2-氨基-4-(4-庚基氧基苯基)-2-甲基-丁醇的R-型对映体、化合物 <:-磷酸盐、2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基乙基}丙烷-1，3-二醇(下 文称为化合物B)、化合物B-盐酸盐、化合物B-磷酸盐、雷帕霉素或雷帕 霉素衍生物、他克莫司、环孢素例如环孢素"A"、环孢素"G" 、
噻吩-6-基]-2-甲基丁烷-l-醇；2-氨基-2-[2-(4-辛基 苯基)乙基]丙烷-l，3-二醇的磷酸盐；2-氨基-4-(4-庚基氧基苯基)-2-甲基-丁 醇；2-氨基-4-(4-庚基氧基苯基)-2-甲基-丁醇的盐酸盐；2-氨基-4-(4-庚基 氧基苯基)-2-甲基-丁醇的R-型对映体；2-氨基-4-(4-庚基氧基苯基)-2-甲基-丁醇的磷酸盐；2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1，3-二 醇；2-#^-2-{2-[4-(1-氧代-5_苯基戊基)苯基乙基}丙烷-1，3-二醇盐酸盐； 或2-氨基-2-(2-[4-(l-氧代-5-苯基戊基)苯基j乙基)丙烷-l，3-二醇磷酸盐；雷 帕霉素或雷帕霉素衍生物；他克莫司；环孢素类；环孢素"A";环孢素 G;
8-环孢素；[3'-脱羟基-3'-酮基-MeBmt^[缬 氨酸]2-环孢素；和FK506，或每一情况下的可药用盐。
22. 根据上述权利要求的任意项的组合、方法或用途，其中所述的免 疫抑制剂或免疫调节剂为S1P受体激动剂或在每一种情况下的其可药用 盐。
23. 根据上述权利要求的任意项的组合、方法或用途，其中所述的免 疫抑制剂或免疫调节剂为选自游离形式或在每一种情况下的其可药用盐的 2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-l，3-二醇、2-氨基-2-[4-(3-千基氧基苯 氧基)-2-氯苯基丙基-l，3-丙烷-二醇或2-氨基-2-[4-(爷基氧基苯基硫代)-2-氯苯基丙基-l，3-丙烷-二醇的S1P受体激动剂。
24. 根据上述权利要求的任意项的组合、方法或用途，其中维格列汀 或其可药用盐以每日25和150mg之间或50和100mg之间的量进行施用。
25. 根据上述权利要求的任意项的组合、方法或用途，其中2-氨基 -2陽[2-(4-辛基苯基)乙基I丙烷-l，3-二醇或其可药用盐以每日lmg和10mg 之间的量进行施用。
26. 根据上述权利要求的任意项的组合、方法或用途，其中2-氨基 -2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-l，3-二醇盐酸盐以每日0.5mg和6mg之间或 2.5mg和5mg之间的量进4亍施用。
27. 根据上述权利要求的任意项的组合、方法或用途，其中i) 维格列汀以每日25和150mg之间或50和100mg之间的量进行施 用，且ii) 2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-l，3-二醇以每日0.5mg和6mg 之间或2.5mg和5mg之间的量进行施用，或在任何情况下其可药用盐。
28. 根据上述权利要求的任意项的组合、方法或用途，其中i) 每日施用50或100mg的维格列汀，且ii) 每日施用2.5或5 mg的2-氨基-2-[2画(4-辛基苯基)乙基丙烷-l,3-二醇盐酸盐，或在任何情况下其可药用盐。
全文摘要
本发明分别涉及组合，例如组合的制剂或药物组合物，其包含DPP-IV抑制剂或其可药用盐并包含至少一种免疫抑制剂或免疫调节剂或其可药用盐。本发明还涉及这类组合用于可被DPP-IV抑制作用抑制的疾病和障碍的预防、延迟或治疗，用于自身免疫性疾病及其相关障碍的预防、延迟或治疗，或用于移植排斥的预防、延迟或治疗。
文档编号A61K31/40GK101272780SQ200680035050
公开日2008年9月24日 申请日期2006年9月28日 优先权日2005年9月30日
发明者B·布尔凯, D·M·凯姆普, M·艾利森, T·E·休斯 申请人:诺瓦提斯公司