新型多环化合物及其用途的制作方法

专利名称：：新型多环化合物及其用途的制作方法新型多环化合物及其用途本发明涉及用于调节由细胞粘着分子介导的体外和体内过程的化合物、组合物和方法。所公开的小分子包括二甲氧基和二羟基苯基亚单元，并能有效地调节细胞粘着分子介导的功能。细胞粘着分子介导的功能是导致循环的白血球(白细胞)从血流迁移进入外周组织(移行)的复杂级联的组成部分。在生理上，白细胞移行对于活体(包括人)的体内平衡和免疫监督至关重要。例如，为了巡视有害抗原，淋巴细胞组成型地离开血流进入淋巴组织。然而，在病理情况下，例如在局部或全身炎症和/或血管系统损伤时，由于E-和P-选择蛋白的表面表达增加，这种基础过程至少部分失调。因此，在严重的临床相关性情境中，过度的白细胞移行导致病理性细胞浸润和随后的组织损伤。疾病状态如急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管哮喘(哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、类风湿性关节炎和脓毒症全都涉及由病理性激活的白细胞浸润相应的组织而诱导和保持的组织炎症。此外，过度的白细胞浸润还导致发生与器官移植、心肺旁路或经皮腔内血管成形术相关的缺血性再灌注损伤(IRI)。为了移行，白细胞必须与血管内皮的壁结合，以扩散通过毛细管的细胞壁进入外周组织。因此，白细胞必须滚动到并接着粘着到内皮细胞壁上(初始滚动或"栓系")。移行中的这种初级事件由细胞粘着分子的选择蛋白家族介导。除了与内皮直接结合以外，白细胞还可以粘着到已经附着到内皮上的其它白细胞、白细胞粒子、血小板或血小板衍生的粒子上。粘着分子的选择蛋白家族由三种结构相关的钙依赖性碳水化合物结合细胞表面蛋白组成E-、P-和L-选择蛋白。E-选择蛋白只在发炎的内皮上表达，P-选择蛋白在发炎的内皮以及血小板上表达，而L-选择蛋白在白细胞上表达。选择蛋白由氨基末端凝集素域、表皮生长因子(EGF)样域、可变数目的互补受体相关性重复物、疏水跨膜域和C-末端细胞质域组成。推测导致白细胞粘着的结合相互作用通过选择蛋白的凝集素域与各种碳水化合物配体在白细胞表面上接触而被介导。所有三种选择蛋白都对碳水化合物唾液酸化路易斯x(SialylLewisX)(sLe"具有低亲和力，这是一种存在于大多数白细胞表面上的糖基部分。结构相关的糖基部分唾液酸路易斯a(SidylLewisa)(sLea)主要出现在癌症细胞表面上[K.Okazaki等人，JSurg.Res.，1998，78(1).78-84;R.P.McEver等人，GlycoconjugateJournal(糖缀合物期刊)，1997,14(5)，585-591]。在P-选择蛋白的情况下，已经描述了具有明显的高亲和力的糖蛋白配体[R.P.McEver,R.D.Cummings,J.Clin.Invest.,1997,100,485-492]，即所谓P-选择蛋白糖蛋白配体-l(PSGL-l)，它通过其sLeX部分以及通过其部分的肽组分，尤其是硫酸化酪氨酸残基提供高亲和力选择蛋白结合[R.P.McEver，ErnstScheringRes.Found.Workshop,2004,44，137-147]。PSGL-1是对P-选择蛋白具有最高结合亲和力的最重要的选择蛋白配体之一，但它也与E-和L-选择蛋白结合[G.Constantin;DrugNewsPerspect(药物新闻透视)；2004;17(9);579-586]。它是主要在白细胞上表达的均二聚唾液粘蛋白。在炎性疾病中，失调的移行至少部分地由于E-和P-选择蛋白的细胞表面表达增加而被介导。与它们的低基础表达相比，E-和P-选择蛋白表达在炎症过程中被上调，从而导致白细胞大量补充到发炎的组织中。尽管需要选择蛋白介导的细胞粘着来对抗感染，但存在各种情况，其中这些细胞粘着是不合意的或过度的，从而导致严重的组织伤害而不是修复。在许多急性以及慢性炎性疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病等)的情况下，已经证实了活化白细胞渗入组织，同时相应的粘着分子(尤其是E-和P-选择蛋白)的组织表达明显提高之间的关联[Muller等人，J.Pathol,2002，198(2)，270-275;DiStefano等人，Am.J.Respir.Crit.Care.Med.，1994，149(3)803-810;Terajima等人，Arch.Dermatol.Res.，1998，290，246-252]。白细胞渗入也可能在移植和移植物排斥过程的炎性症状中起作用。而且，通过白细胞-白细胞和白细胞-血小板结合进一步促进了血液凝结过程，这是因为白细胞具有L-选择蛋白及其相应的配体PSGL-1，因此可以通过PSGL-1与它们自身相互作用，它们还可以与携带P-选择蛋白的血小板结合。因此，调节选择蛋白介导的细胞粘着和其它选择蛋白介导的功能如白细胞活化，为在非常早的阶段干预和中止炎症级联提供了有希望的可能性。小分子选择蛋白拮抗剂应作为全(pan)选择蛋白拮抗剂来同时调节所有三种选择蛋白，以防止选择蛋白之间可能的多余[M.Sperandio等人，VascularDiseasePrevention(血管疾病防止)，2004,1，185-195]。除了sLeVsLea外，天然的高亲和力配体PSGL-1是用于设计小分子选择蛋白拮抗剂的另一种模板结构。与sLex/SLea相比，PSGL-1显示出对所有三种选择蛋白均具有高亲和力。因此，发现和检测与PSGL-1和PSGL-1样配体竞争选择蛋白结合的新型小分子药物，是开发新一类有效全选择蛋白拮抗剂来治疗炎性疾病的有希望的策略。选择蛋白拮抗剂可以被设计成使用选择蛋白以及使用配体像PSGL-1作为模板结构，因为它们用于调节选择蛋白与PSGL-1或具有相似结合模体(motif)的其它配体之间的结合。新型小分子选择蛋白拮抗剂能够满足类似于药物并具有潜在口服生物利用度的某些需要。术语"类似于药物"描述于文献中[Lipinski;Adv.DrugDev.Rev.，1997,23，3-25]。除了其它分子性质外，为了类似于药物，假设被动运输的分子平均具有小于500的相对分子量。根据这些原则，通常将相对分子量小于500或稍高于该值的化合物定义为小分子。相对分子量高于500的化合物是不可能口服生物利用的。而且，高极性碳水化合物部分或肽类组分的存在不符合药物相似性的概念[H.Ulbrich等人，TrendsPharmacol.Sci.(药物科学趋势)，2003,24(12)640-647;D.Slee等人，J.Med.Chem.(药物化学期刊)，2001,44,2094-2107]。对于基于抗体的药物的开发也是如此，因为它们是多肽，因此口服给药成为问题。而且，期望的化合物必须在通过胃肠道的过程中是稳定的，使得它们最后能够被小肠细胞消化/吸收。对于大多数糖苷类分子和肽类结构并非如此。为了开发对选择蛋白介导的过程具有调节效果的低分子量化合物，已经进行了各种研究。这些化合物包括二水杨酸酯和基于二水杨酸酯的C-糖苷[WO99/29706]、苄氨基磺酸[WO03/097658]、二糖基化的1，2-二醇[WO97/01569]、取代的5-元杂环[WO00/33836]、甘露吡喃糖(pyranosyl)氧基-苯基-苯甲酸[EP0758243Bl]、基于哌嗪的化合物[US6432957B1]、肽的没食子酸衍生物[WO2004/018502]、没食子酸[C.C.M.Appeldoorn等人，Circulation(循环)2005,111，106-112;EP1481669Al];和奎宁酸衍生物[N.Kaila等人，J.Med.Chem.(药物化学期刊)2005，48，4346-4357]。然而，到目前为止，这些选择蛋白-拮抗化合物中没有一种成功通过临床试验[S.J.Romano,Treat.RespirMed2005,4(2)，85-94;M.P.Sch6n，TherapeuticsandClinicalRiskManagement(治疗和临床风险管理)，2005，1(3),201-208]。这是因为以下事实，即这些结构中的许多是基于低效模板sL^而设计的。因此，sLex-模拟结构不可能显示低效能。其它化合物显示对于抗选择蛋白家族的不同成员的专一性，但只拮抗经选择的选择蛋白会使其它选择蛋白绕开[M.P.SchOn，TherapeuticsandClinicalRiskManagement(治疗和临床风险管理)，2005，1(3)，201-208〗。此外，到目前为止开发的大多数化合物均具有高分子量，并且通常携带碳水化合物和/或肽，这使得它们趋于被肽酶和/或糖苷酶降解和修饰。携带碳水化合物的结构具有其他缺点如高度手性、异构性(anomericity)、和运输通过脂质双层的低可能性。类似的缺点对于携带肽的化合物也是已知的。开发用于拮抗选择蛋白介导的过程的一些其它化合物包含焦掊酚亚结构和儿茶酚亚结构。这些模体倾向于发生氧化过程[KumamotoM.等人，Biosci.Biotechnol.Biochem.(生物科学，生物技术，生物化学)，2001，65(1)，126-132]，使得开发这些化合物的药物很困难。此外，已知具有焦棺酚亚结构的化合物如没食子酸是细胞毒性的[E.Sergediene等人，FEBSLetters(FEBS知识)，1999,462，392-396]'而且会诱导凋亡[K.Satoh等人，AnticancerResearch(抗癌研究)，1997，17,2487-2490;N.Sakaguchi等人，BiochemicalPharmacology(生物化学)，1998，55，1973-1981]。选择蛋白拮抗剂领域的先导化合物是bimosiamose[S.J.Romano,Treat.RespirMed2005,4(2)，85-94〗。目前bhnosiamose[D.Bock等人，NewDmgs(新药)，2003，D04，28,p.28;EP0840606Bl]是临床研究中最先进的化合物。近期研究支持这样的假设，即bimosiamose可以被认为是PSGL-1模拟物[E.Aydt，G.Wolff;Pathobiology(病理生物学)；2002-2003;70;297-301]。这将bimosiamose与其它选择蛋白拮抗剂区别开来。然而，它是具有碳水化合物结构的高分子量化合物。该全选择蛋白拮抗剂bimosiamose似乎缺乏口服生物利用度。一些评论指出，bimosiamose显示出对P-选择蛋扫的良好亲和力以及对E-和L-选择蛋白的中等亲和力。医疗中强烈需要新型高效全选择蛋白拮抗剂，所述拮抗剂可以调节选择蛋白介导的功能，例如选择蛋白依赖性细胞粘着介导的功能，并需要开发使用这些化合物来调节与选择蛋白-配体相互作用相关的症状的方法。市场上可用的大多数可用抗炎药物疗法主要包括皮质类固醇或NSAID(非甾类抗炎药)，这些药物具有几种严重的缺点/副作用，而且瞄准不同的炎症级联步骤。与此不同，调节选择蛋白功能是在非常早的阶段干预炎症级联的治疗概念。到目前为止，几乎所有有希望的选择蛋白拮抗剂都没有成为市售药物，主要是因为低效能和/或高分子量，从而在它们的吸收-分布-代谢-排泄(ADME)行为以及因此在口服生物利用度中引起问题，所述口服生物利用度是用于治疗大多数炎性疾病如类风湿性关节炎、脓毒性休克、动脉粥样硬化、再灌注损伤和许多其它疾病所需要的。本发明的目的是提供新型小分子，尤其是非糖基化/非糖苷型和非肽化合物，它们可以有效地拮抗选择蛋白介导的过程，而且与现有技术的化合物相比，所述新型小分子在其应用过程中具有更少的负面副作用。与本领域开发的大多数sLeX-模拟化合物不同，本发明的化合物不易于受糖苷酶或肽酶的影响。到目前为止开发的大多数选择蛋白拮抗剂在结构和生物学上均基于sL或sLea的性质。因此这些所得化合物显示出像其模板结构一样的低生物活性。然而，本发明提供了新型有效的小型和类似于药物的全选择蛋白拮抗剂，它们的发明是基于模拟PSGL-1和PSGL-1样配体或携带sLeX或sLea和酪氨酸硫酸盐模体的任何配体的生物学体外分析[N.V,Bovin;BiochemSocSymp.;2002;(69):143-60.N.V.Bovin;Glycoconj.J;1998;15(5);431-46.T.V.Pochechueva等人；BioorgMedChemLett;2003;13(10);1709-12.G.Weitz-Schmidt等人;Anal.Biochem.(分析生物化学)；1996;238;184-190]。本发明提供了药物组合物，其包括具有式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的一般结构的至少一种化合物或上述式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)化合物的可药用盐、酯或酰胺和前药和可用于药物的可药用载体，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中符号和取代基具有下列含义:-X-=(a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中-E-为-(CH2-)qNH-，-Y=(a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>q=0、1、2、3其中s为0或1，R2为C02H、C02烷基、C02芳基、C02NH2、(302芳烷基、S03H、S02NH2、PO(OH)2、l-H-四唑基-、CHO、COCH3、CH2OH、NH2、NH垸基、N(烷基)烷基'、OCH3、CH2OCH3、SH、F、CI、Br、I、CH3、CH2CH3、CN、CF3，R3独立于R2为H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br、I、CN、N02，和R4独立于112和W为H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br、I、CN、N02、R2，R5为H、N02、CF3、F、Cl、Br、I、CN、CH3、OCH3、SH、NH2，和-W…(CH2-)v、顺式-CH-CH-或反式-CH-CH-，v为0、1、2;在-W-为或顺式-CH-CH-或反式-CH-CH-的情况下，则W必须不为瑪或SH;(b),s、n.R6独立于R2为H、F、Cl、Me、叔丁基(tert-Bu)、CN、NH2(c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中t为0、1、2，(f)t"K、n(g)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(i)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>R8独立于R2为H、F、Cl、Me、叔丁基、CN、NH2，-1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在另外的实施方案中，本发明涉及如下药物组合物，其包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的至少一种化合物或上述式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)化合物的可药用盐、酯或酰胺和前药以及可用于药物的可药用载体，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中符号和取代基具有下列含义:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中m=0、hn=l至3的整数，(b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中"环"为其中R1为H、N02、CF3、F、Cl、Br、I、CN、CH3、NH2、NH烷基、NH芳基、NH酰基，k=0、1，(c)T为O、S或[H，H];p=0、1、2，(d)双键为E-或Z-构型，(a)R3W—R2R5其中s为O或l，R2为C02H、C02烷基、C02芳基、C02NH2、0)2芳烷基、S03H、S02NH2、PO(OH)2、l-H-四唑基-、CHO、COCH3、CH2OH、NH2、NH烷基、N(烷基)烷基'、OCH3、CH2OCH3、SH、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CN、CF3，R3独立于R2为H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br、I、CN、N02，和R4独立于R2和113为H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br、I、CN、N02、R2，R5为H、N02、CF3、F、Cl、Br、I、CN、CH3、OCH3、SH、NH2，禾口-W-=-(CH2-)V、顺式-CH-CH-或反式-CH-CH-，v为0、1、2;在-W-为顺式-CH-CH-或反式-CH-CH-的情况下，则W必须不是NH2或SH;(e)其中t为0、1、2，(f)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>R7独立于R2为H、N02、CF3、F、Cl、Br、I、CN、CH3、OCH3SH、NH2，(iv)KR7其中K=NH、NMe、O、S，(v)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>优选的药物组合物包括式(nia)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)的化合物，其中-Y如上面所定义，其中-X'-为如上面定义的X(a)、X(b)、X(。和X(d)。优选地，-X'-为X(a)、X(b沐X(c)。其它优选的药物组合物包括式(A1)、(A2)、(Bl)、(B2)、(Cl)、(C2)、(D1)或(D2)的化合物，A1A2B1B2C1C2D1D2其中-X'-和-Y如上面所定义，其中-X"-为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>\、其中-Y'为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中所有指数、符号和取代基均如上面所定义。本发明还涉及药物组合物，其中所述化合物由式(A1)、(A2)、(Bl)-(B2)、(Cl)、(C2)、(D1)或(D2)定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中-X'-和-Y如上面所定义，其中-X"-为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中-Y'为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中所有指数、符号和取代基均如上面所定义特别优选的药物组合物包括式(E1)、(E2)、(F1)或(F2)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中-X"—和-Y'如上面所定义。非常特别优选的药物组合物包括式(G1)、(G2)、(H1)或(H2)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中-X"-如上面所定义，-Y"为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R9为C02H、C02烷基、C02芳基、C02NH2、0)2芳垸基、CH2S03H、CH2S02NH2、CH2PO(OH)2、l-H-四唑基、CHO、COCH3、CH2OH、CH2NH2、CH2NN烷基、CH2N(烷基)烷基'、CH2OCH3、CH2SH。本发明的另一方面是药物组合物，其中所述化合物由式(G1)、(G2)、(H1)或(H2)定义，其中R9为C02H、C02烷基、C02芳基、C02NH2、0)2芳烷基、CH2S03H、CH2S02NH2、CH2PO(OH)2、l-H-四唑基、CHO、COCH3、CH2OH、CH2NH2、CH2NN烷基、CH2N(烷基)烷基'、CH2OCH3、CH2SH，其中所有指数、符号和取代基均如上面所定义。这些化合物(E1)、(E2)、(F1)、(F2)、(G1)、(G2)、(H1)和(H2)本身也是新化合物。上述所有化合物均能够调节细胞粘着和调节选择蛋白-以及PSGL-1-样介导的结合。所述化合物能够调节选择蛋白与sLeVsLea的相互作用，以及选择蛋白与酪氨酸硫酸盐残基之间的相互作用。因此它们可用于治疗急性和慢性炎性疾病，以及其中选择蛋白介导的过程起作用的其它医学症状。术语"药用的(pharmaceutical)"也包括诊断应用。术语"药用的"也包括为了预防其中选择蛋白介导的过程起作用其中-X"-如上面所定义，的医学症状而进行的预防应用。术语"药用的"也包括这样的应用，其中本发明的化合物可以用作诊断学或治疗学上的耙向药物的媒介物。在其它优选的变体中，本发明提供了包括式(A1)、(A2)、(B1)、(B2)、(Cl)、(C2)、(Dl)、(D2)、(El)、(E2)、(Fl)、(F2)、(Gl)、(G2)、(Hl)或(H2)的至少一种化合物的药物组合物。本发明提供了包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)化合物的药物组合物，在优选变体中，所述化合物具有式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)。在其它优选的变体中，本发明提供了包括式(A1)、(A2)、(B1)、(B2)、(Cl)、(C2)、(D1)或(D2)的至少一种化合物的药物组合物。在特别优选的变体中，本发明提供了包括式(E1)、(E2)、(F1)或(F2)的至少一种化合物的药物组合物。在非常特别优选的变体中，本发明提供了包括式(G1)、(G2)、(Hl)或(H2)的至少一种化合物的药物组合物。本发明还提供了调节P-选择蛋白、L-选择蛋白或E-选择蛋白与sLeX或sLea和酪氨酸硫酸盐残基的结合的方法，所述方法包括如下步骤给患者服用有效量的具有式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)结构的至少一种化合物，以调节P-、E-或L-选择蛋白与sLeX或sLea和酪氨酸硫酸盐的结合。已经发现，具有式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物显示出调节E-、P-或L-选择蛋白结合的上述作用。在用于本文时，术语"垸基"应指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的一价直链或支链基团，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。"垸基"彼此独立，可以不同或相同。术语"芳基"应指碳环和杂环芳族基团，包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基、芴基、(1，2)-二氢萘基、茚基、茚满基(indanyl)、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基等。术语"芳烷基"(也称为芳基烷基)应指添加到垸基上的芳基，包括但不限于苄基、l-萘甲基、2-萘甲基、氟代苄基、氯代苄基、溴代苄基、碘代苄基、烷氧基苄基(其中"烷氧基"指甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、羟基苄基、氨基苄基、硝基苄基、胍基苄基、芴基甲基、苯甲基(苄基)、l-苯乙基、2-苯乙基、l-萘乙基等。术语"酰基"应指-(CHO)、-(C-O)-烷基、-(C-O)-芳基或-(C二O)-芳垸基，包括但不限于甲酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等。在用于本文时，术语"可药用的盐、酉旨、酰胺和前药"指本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐、酯、酰胺和前药，在合理医学判断的范围内，它们适合用于与患者的组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的效益/风险比相称，而且对于其预期用途有效；以及在可能时，该术语是指本发明化合物的两性离子形式。术语"盐"指本发明化合物的相对无毒的无机酸和有机酸加成盐。这些盐可以在最终分离和纯化化合物的过程中原位制备，或者通过使经纯化的化合物以其游离形式与合适的无机或有机酸或碱独立反应，并分离由此形成的盐来制备。本发明化合物的代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐等。它们可以包括基于碱金属和碱土金属如钠、锂、钾、钙、镁等的阳离子，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。本发明化合物的可药用无毒酯的例子包括Q、C2、C3、C4、Cs和C6烷基酯，其中所述垸基为直链或支链。可接受的酯还包括Cs、Cs和C7环烷基酯以及芳垸基酯，例如但不限于苄基酯。C"C2、C3、C4、Q和C6烷基酯是优选的。本发明化合物的酯可以根据常规方法制备。本发明化合物的可药用无毒酰胺的例子包括源自氨，q、C2、C3、C4、Cs和C6烷基伯胺和d、C2、C3、C4、Q和C6二烷基仲胺的酰胺，其中所述垸基为直链或支链。在仲胺的情况下，胺还可以是包含一个氮原子的5元或6元杂环的形式。源自氨，d、C2和C3烷基伯酰胺和G至C2二烷基仲酰胺的酰胺是优选的。本发明化合物的酰胺可以按照常规方法制备。术语"前药"指一种或多种这样的化合物，它们例如通过在血液中水解或体内代谢，从体外无活性状态迅速转化为体内活性状态，以获得上述式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的母体化合物。还预期药用活性组合物可以包含本发明的化合物，或调节E-选择蛋白、P-选择蛋白或L-选择蛋白结合、或与E-选择蛋白、P-选择蛋白或L-选择蛋白结合竞争的其它化合物。本发明的药用活性组合物包括可药用的载体和式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物，从而可药用的载体也可以是医学适当的纳米粒子、枝状聚合物(dendrimer)、脂质体、微泡或聚乙二醇(PEG)。本发明的药物组合物可以包括具有上述(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)结构的一种或多种化合物，它们与一种或多种生理学可接受的载体、佐剂或媒介物配制到一起，这些载体、佐剂或媒介物在本文中统称为载体，所述药物组合物用于胃肠外注射，用于以固体或液体形式口服给药，用于直肠或局部给药等。组合物可以经口服、直肠、胃肠外(静脉内、肌内、皮内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(散剂、软膏剂或滴剂)、作为口腔含化剂或通过吸入(经雾化或作为鼻腔喷雾剂)施用至人和动物。适合胃肠外注射的组合物可以包括生理学可接受的无菌含水或非水溶液、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂(如抗坏血酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、苯甲醇、EDTA)、分散体、混悬剂或乳液，和用于再组成到无菌可注射溶液或分散体中的无菌粉末。合适的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油或菜籽油(canolaoil))和可注射的有机酯如油酸乙酯。通过例如使用包衣如卵磷脂，在分散体的情况下通过保持所需的粒度和通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。这些组合物还可以包含佐剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗菌和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保防止微生物的作用。包括等渗剂如蔗糖、氯化钠等可能也是合意的。通过使用延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射药物形式的延长吸收。如果需要，和为了更有效地分布，可以将化合物掺入到缓慢释放或定时释放或靶向递药体系如聚合物基质、脂质体和微球中。通过例如经由细菌保留过滤器过滤，或通过在使用前立即掺入无菌水形式的灭菌剂，或一些其它无菌可注射的介质，可以将它们灭菌。用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将活性化合物或前药与下列成分掺混至少一种惰性常规赋形剂(或载体)如柠檬酸钠或磷酸氢钙，或(i)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(ii)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯垸酮、蔗糖和阿拉伯胶，(iii)保湿剂，如甘油，(iv)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复杂硅酸盐和碳酸钠，(V)阻溶剂，如石蜡，(Vi)吸收加速剂，如季铵化合物，(Vii)润湿剂，如十六醇和单硬脂酸甘油酯，(Viii)吸附剂，如高岭土和膨润土，和(ix)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二垸基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。相似类型的固体组合物还可以用作软和硬填充明胶胶囊的填充物，其中使用乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等作为赋形剂。固体剂型如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可以制成具有包衣和外壳，例如肠溶衣和本领域公知的其它包衣。它们可以包含遮光剂，也可以是这样的组合物，所述组合物可以以延迟的方式在肠道的特定部分释放活性化合物。可以使用的包埋成分的例子为聚合物和蜡。如果合适，活性化合物也可以是具有一种或多种上述赋形剂的微囊化形式。用于口服施用的液体剂型包括可药用的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，尤其是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、菜籽油、蓖麻油和芝麻籽油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸脂或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物还可以包括佐剂如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和加香剂。除了活性化合物外，混悬剂可以包含助悬剂如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminiummetahydroxide)、膨润土、琼脂、黄芪胶或这些物质的混合物等。用于直肠施用的组合物优选为栓剂，可以这样制备栓剂将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合，这些剂型在常温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内熔化并释放活性组分。用于局部施用本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、喷雾剂和吸入剂。在无菌条件下，将活性组分与生理学可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或抛射剂掺混。眼科剂型、眼膏剂、混悬剂、散剂和溶液也被预期为处于本发明的范围内。也可以将本发明的化合物掺入到脂质体中或与脂质体结合，或以脂质体的形式施用。如本领域中所知，脂质体通常源自磷脂或其它脂质物质。脂质体由分散在含水介质中的单层或多层水化液晶形成。可以使用能够形成脂质体的任何无毒、生物学可接受的经代谢脂质。除了本发明的选择蛋白结合拮抗剂外，脂质体形式的本发明组合物还可以包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，二者均为天然和合成的。形成脂质体的方法是本领域公知的。胃肠外剂型也可以包含适合保护化合物免于降解的生物利用度增强剂(例如酶调节剂、抗氧化剂)。可以改变活性成分在本发明组合物中的实际剂量水平，从而对于具体组合物和施用方法，获得能有效获得期望治疗响应的活性成分量。因此，所选的剂量水平取决于期望的治疗效果、给药途径、期望的治疗持续时间以及其它因素。在单剂量或分剂量中给予宿主的本发明化合物的每日总剂量可以高至50mg/kg体重。剂量单元组合物可以包含其约数，可以使用该约数来组成每曰剂量。然而将理解，无论是人还是其它动物，用于任何特定患者的具体剂量水平都将取决于各种因素，所述因素包括体重、整体健康、性别、饮食、给药时间和途径、吸收和排泄速率、与其它药物的联用和所治疗的特定疾病的严重性。尤其是，本发明的化合物可以用于治疗涉及炎症和细胞-细胞识别和粘着的各种疾病。例如，可以给患者施用本发明的组合物以治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、急性肺损伤(ALI)、心肺旁路、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、克罗恩病、脓毒性休克、脓毒症、慢性炎性疾病如银屑病、特应性皮炎和类风湿性关节炎、以及在心脏病发作、中风、动脉粥样硬化和器官移植后发生的再灌注损伤、创伤性休克、多器官衰竭、自身免疫疾病像多发性硬化、经皮腔内血管成形术、哮喘和炎性肠病。在每种情况下，可以将有效量的本发明化合物单独施用或作为药用活性组合物的一部分施用给需要这种治疗的患者。还意识到，可以将化合物的组合施用给需要这种施用的患者。还可以施用本发明的化合物来治疗涉及细胞-细胞粘着的其它疾病。由于本发明的化合物调节E-选择蛋白、P-选择蛋白或L-选择蛋白的结合，所以通过调节这种结合相互作用，可以潜在地治疗涉及这种相互作用的任何疾病。除了在一些白细胞上发现外，还在各种癌细胞(包括肺癌和结肠癌细胞)上发现了sLea。已经提出，涉及sLea的细胞粘着可参与某些癌症的转移，sLea结合的拮抗剂可能用于治疗某些形式的癌症。使用本发明的活性成分、或包含有效含量的本发明活性成分的化妆品或局部皮肤病学组合物不仅令人惊讶地能有效治疗、而且预防由外在和内在因素引起的皮肤老化。本发明具体涉及使用式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立体异构型来制备化妆品或皮肤病学组合物。活性化合物或其立体异构型的用量对应于使用化妆品或皮肤病学组合物来获得期望结果所需的量。本领域技术人员能够估计这种有效量，该量取决于所用的衍生物、它所应用的个体、和这种应用的时间。为提供数量级，在本发明的化妆品或皮肤病学组合物中，式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立体异构型的施用量可以为0.001重量％至40重量％，优选0.005重量％至30重量％，更优选0.01重量免至20重量%。另一方面包括化妆品组合物，所述组合物包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立体异构型和至少一种化妆上可耐受的组分，例如用于皮肤应用的化妆上可耐受的组分。本发明化妆品组合物的生理介质中各种组分的量是所述领域通常包括的那些量。当化妆品组合物为乳液时，相对于化妆品组合物的总重量，脂相的比例可以为2重量％至80重量％，优选5重量％至50重量％。因此，化妆品组合物应该包含能够用于人皮肤的无毒的生理学可接受的介质。对于皮肤局部应用，化妆品组合物可以是如下形式具有或多或少的流体稠度、尤其是液体或半固体稠度的溶液、悬浮液、乳液或分散体(可通过将脂相分散到水相(0/W)或者相反(W/0)而获得)，或者是凝胶。还可以提供另外包括加压抛射剂的摩丝(mousse)形式、喷雾剂或气雾剂形式的化妆品组合物。而且，组合物可以是护发洗液、洗发剂或头发调理剂、液体或固体肥皂、治疗面膜、或用于清洗头发的泡沫乳膏或凝胶的形式。它们也可以是染发剂或染发油的形式。本发明的化妆品组合物还可以包括通常用于所述领域的一种或多种其它成分，其选自配方添加剂，如水相或油相增稠剂或胶凝剂、可溶于化妆品组合物介质中的染料、固体粒子如微粒或纳米粒子形式的无机或有机填充剂或色素、防腐剂、香料、水溶助长齐i」(hydrotopes)或电解质、中和剂(酸化剂或碱化剂)、抛射剂、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂或两性表面活性剂、聚合物，尤其是水溶性或水分散性的阴离子型、非离子型、阳离子型或两性成膜聚合物、矿盐或有机盐、螯合剂；其混合物。所述化妆品组合物可以用于抑制微炎症循环。因此，本发明还涉及包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立体异构型的化妆品组合物，所述化妆品组合物用于化妆治疗或化妆预防微炎症症状。本发明的其它主题是包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立体异构型的化妆品组合物，所述组合物用于化妆治疗或化妆预防由内在因素引起的皮肤老化。引起皮肤老化的内在因素是基因程序化决定子，包括年龄、激素状态和心理因素。除了无化妆活性的成分外，本发明的化妆品组合物还可以包括对皮肤具有有益作用的一种或多种化妆活性成分。因此，本发明涉及如下化妆品组合物，其包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立体异构型和至少一种另外的化妆活性成分如UV-阻断剂或蛋白质。本发明的其它主题是包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立体异构型和至少一种皮肤可耐受的组分(例如用于皮肤应用的皮肤可耐受的组分)的皮肤病学组合物。可以用于本文所述皮肤病学组合物的皮肤可耐受组分等同于本发明定义的化妆可耐受组分。本发明的另一实施方案是包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立体异构型的皮肤病学组合物，所述组合物用于微炎症症状的皮肤病治疗、皮肤病诊断或皮肤病预防。尤其是，本发明覆盖了包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立体异构型的皮肤病学组合物，所述组合物用于由外在因素引起的发痒和皮肤老化的皮肤病治疗、皮肤病诊断或皮肤病预防。外在因素包括整体环境因素；更具体地为由于暴露于阳光、光线或任何其它辐射引起的光老化、空气污染、伤口、感染、外伤、缺氧、吸烟、作为对外在因素响应的激素状态、神经肽、电磁场、重力、生活方式(例如过度消耗酒精)、重复面部表达、睡眠姿势和心理应激。除了无皮肤活性的成分外，皮肤病学组合物还可以包括皮肤病学或制药学活性的成分。因此，本发明还涉及包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立体异构型和至少一种其它皮肤病学或制药学活性成分的皮肤病学组合物。可以用于本文所述皮肤病学组合物的皮肤病学或制药学活性成分如上面定义的化妆活性成分所定义。皮肤病学或制药学活性成分可以与本发明定义的化妆活性成分相同。本发明的另一个主题是包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立体异构型和至少一种其它皮肤病学或制药学活性成分的皮肤病学组合物，其特征在于它用于微炎症症状的皮肤病治疗、皮肤病诊断或皮肤病预防。尤其是，本发明涉及包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立体异构型和至少一种其它皮肤病学或制药学活性成分的皮肤病学组合物，所述组合物的特征在于它用于由外在因素引起的发痒和皮肤老化的皮肤病治疗、皮肤病诊断或皮肤病预防。皮肤老化也可能由内在和外在因素的组合引起。因此，本发明还涉及包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立体异构型和至少一种其它药用或化妆活性成分的皮肤病学组合物，所述组合物的特征在于，它用于由内在因素和外在因素的组合引起的皮肤老化的化妆和皮肤病治疗以及化妆和皮肤病预防。本发明的另一个实施方案是通过将式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立体异构型、至少一种化妆可耐受的组分和最终的其它化妆活性成分混合，从而制备化妆品组合物的方法。尤其是，本发明的主题是，通过将式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立体异构型、至少一种化妆可耐受的组分和最终的其它化妆活性成分混合，从而制备化妆品组合物的方法，其中基于组合物的总重量，组合物包括0.01重量％至20重量免的式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立体异构型。另外的方面涉及通过将式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立体异构型、至少一种皮肤可耐受的成分和最终的其它药用活性成分混合，从而制备皮肤病学组合物的方法。根据下列常规合成路线可以合成本发明的许多化合物。路线1在路线1中，在碱性条件(10免Na2CO3水溶液)下，使(l)型氨基酸与Fmoc-Cl在二嗨烷中反应，得到相应的N-Fmoc保护的酸(2)。将羧酸(2)固定到2-氯三苯甲基氯树脂(3)上，以形成固相负载的2-氯三苯甲基酯(4)。在DMF中用哌啶将(4)脱保护得到(5)型胺。再使胺(5)与羧酸(6)在标准偶合条件(DIC和HOBt的DMF溶液)下反应，得到酰胺(7)，利用六氟异丙醇(HFIP)的二氯甲烷溶液可将酰胺(7)从该树脂中容易地释放出来，获得(8)型羧酸。或者，可以将N'-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDC)、三乙胺和4-二甲氨基吡啶(DMAP)在氯化了的溶剂中的溶液用于酰胺偶合反应步骤。路线1所示的导致化合物像(8)的合成顺序不仅减少为Y-H结构单元(bulidingblock)像(l),而且通常可以应用于携带羧酸和NH2-官能团的所有其它Y-H型结构单元。路线2在路线2中，使(8)型羧酸与三溴化硼在二氯甲垸中在-4(TC反应，在后续含水整理(workup)后获得相应的(9)型脱甲基化酸。路线2所示的合成顺序导致化合物像(9)不但还原成X-Y-H和Y-H结构单元像(8)，而且通常可以应用于所有其它X-Y-H和Y-H型结构单元。路线3在路线3中，使(10)型苯胺在惰性气氛条件下与N'-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDC)、三乙胺、4-二甲氨基-吡啶(DMAP)和(11)型羧酸在二氯甲垸中反应，以得到(12)型酰胺。再用含水LiOH的THF和MeOH溶液来水解酯(12)，得到(13)型羧酸。路线4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在路线4中，使(13)型羧酸与三溴化硼在二氯甲垸中在-4(TC反应，在后续含水整理后获得相应的(14)型脱甲基化酸。路线4所示的合成顺序导致化合物像(14)不但还原成X-Y-H和Y-H结构单元像(13)，而且通常可以应用于所有其它X-Y-H和Y-H型结构单元。通过下列代表性实施例进一步说明本发明。实施例13-[4-(3，5-二羟基-苯甲酰氨基)-丁酰氨基]-苯甲酸(21)和3-[4-(3，5-二羟基-苯甲酰氨基)-丁酰氨基]-苯甲酸甲酯(22)路线5步骤1:在1,4-二嗯院(12,0mL)和10%碳酸钠水溶液(20.8mL)中溶解3-氨基苯甲酸((15);1.00g，7.30mmol)，并且添加Fmoc-C1(2.26g,8.76mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2.5h。向混合物中添加1M的HC1水溶液(42.0mL)，用EtOAc萃取(3次)。用1M的HC1水溶液、水和盐水洗涤合并的有机层，将合并的水层用EtOAc再萃取一次，用Na2S04干燥合并的有机层，并在减压下除去溶剂。用冰冷的EtOAc洗涤剩余的粗产物，在油泵真空下干燥，以得到(16)，其为白色固体(1.61g,61%)。不需要进一步提纯。[M.Nichifor;E.H.Schacht;四面体(Tetrahedron);1994;50;12;3747-3760].lHNMR(400MHz,DMSO-d6):4.31(t，1H，J=6.6Hz);4.49(d，2H，J=6.6Hz);7.31-7.15(m,5H);7.56(d,1H，J=7.6Hz);7.60-7.70(br.m，1H);7.75(d，2H，J=7.3Hz);7.90(d，2H,J=7.3Hz);8.11(s，1H);9.88(s，1H)。步骤2:室温下，在预干燥的管中将(16)(180mg，0.5mmol)溶解在DCM(0.5mL)和DMF(0.25mL)中，添加DIEA(0.52mL,1.5醒ol),将该溶液添加至以前在DCM(0.15mL)中预溶胀的2-氯三苯甲基氯化物-聚苯乙烯(3)(821叫0.13mmol(载荷1.6mmol/g))中。在室温下将反应悬浮液摇动14h。用如下物质洗涤树脂结合的产物(resinboundproducts)(17):DCM/MeOH/DIEA(17+2+1，三次)、DCM(—次)、DMF(三次)和另外的DMC(两次)，并在真空干燥。[即Novabiochem2000目录(Catalog);2000;S15-S18]。步骤3:将步骤2中全部量的树脂(17)悬浮在DMF(0.4mL)和哌啶(O.lmL)中，在室温下摇动1.5h。用如下物质洗涤树脂结合的产物(18):DMF(3次)和DCM(3次，30min)，并在真空下干燥。步骤4:将步骤3中全部量的树脂(18)在DMF(0.8mL)中预溶胀20min。室温下，在DMF(2.8mL)中溶解酸(6)(158mg,0.59mmo)和HOBt(90mg，0.59mmo1)，添加DIC(75mg，0.59mmo1)，搅拌15min，并将该溶液添加至预溶胀的树脂(18)中。在室温下，将该树脂悬浮液轻轻摇动20h。用DMF(3次)和DCM(4次)洗涤树脂结合的产物(19)，并在真空下干燥。步骤5:将步骤4中全部量的树脂(19)悬浮在1.5mL的DCM+HFIP(2+1)中，并且在室温下摇动45min。过滤剩余的树脂溶液，并用DCM洗涤一次。重复解离(cleavage)过程，并再次洗涤。在减压下蒸发合并的滤液中的溶剂以制得粗产物(20)。不需要进一步提纯。步骤6:(下面的反应在无水的N2气氛下进行。)将步骤5中的全部量的粗产物(20)悬浮在无水的DCM(2.0mL)中，将其冷却至-40'C，添力nBBr3(0.15mL，1.59mmol)。按如下操作摇动反应悬浮液于-40。C摇动lh，于-25'C摇动2h，于+5'C摇动30min。在剧烈搅拌下滴加水，然后滴加MeOH。在减压下除去溶剂。通过制备性RPHPLC(梯度，水/MeCN95:5)提纯粗产物，以得到3-[4-(3，5-二羟基-苯甲酰氨基]-丁酰氨基]-苯甲酸(21)(8.9mg，经过5个步骤为19%)和3-[4-(3,5-二羟基-苯甲酰氨基)-丁酰氨基]-苯甲酸甲酯(22)(3.0mg，经过5个步骤为6%)，两者都为白色固体。'HNMR(400MHz,CD3OD)(21):2.03(五重峰，2H，J=7.1Hz);2.51(t,2H，J=7.5Hz);3.47(t，2H,J=6.7Hz);6.44(br.s,1H);6.75(br.s,2H);7.44(dd，1H,J1=8.3Hz，J2=7.8Hz);7.88(d,1H，J=7.8Hz);7.85(d，1H，J=8.6Hz);8.26(br.s，1H);(22):2.03(五重峰，2H，J=6.9Hz);2.51(t，2H，J=7.5Hz);3.47(t，2H，J=6.9Hz);3.94(s,3H);6.43(br.t,1H，J=2.0Hz);6.74(d，2H，J=2.0Hz);7.44(t，1H，J=8.1Hz);7.77(d，1H，J=7.6Hz);7.83(br.d，1H，J=8.1Hz);8.28(br.s,1H)。实施例2{4-[4-(3，5-二羟基-苯甲酰氨基]-丁酰基]-哌嗪-1-基}-乙酸(23)按照实施例1中描述的程序，得到{4-[4-(3，5-二羟基-苯甲酰氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-基}-乙酸(23)，为带黄色的油(6.8mg，经过5个步骤为14%)。NMR(400MHz,CD3OD):1.96(五重峰，2H，J=6.7Hz);2.54(t，2H,J=6.9Hz);3.41-3.51(m，4H);3.90(br.s，4H);4.12(s,2H);6.46(br.s,1H);6.74(d,2H，J=2.0Hz)。实施例34-[4-(3，5-二羟基-苯甲酰氨基)-丁酰氨基]-苯甲酸(24)路线6路线7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>按照实施例1中描述的程序，得到4-[4-(3，5-二羟基-苯甲酰氨基]-丁酰氨基]-苯甲酸(24)，为白色固体(1.2mg，经过5个步骤为2免)。'HNMR(400MHz，CD3OD):2.03(五重峰，2H，J=6.9Hz);2.52(t，2H，J=7.8Hz);3.47(t，2H，J=6.6Hz);6.44(br.s,1H);6.75(br.s，2H);7.71(d,2H，J=8.3Hz);7.99(d,2H，J=8.3Hz)。实施例45-{4-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯(27)和5-{4-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-苯基卜2-甲基-呋喃-3-羧酸(28)路线8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>步骤1:(下面的反应在无水的N2气氛中进行。)将EDC盐酸盐(117mg，0.61mmol)和三乙氨(85pL，0.61mmol)溶解在无水二氯甲烷(2.0mL)中，在室温下搅拌5min。添加酸(26)(84mg，0.43mmol)和DMAP(8mg，0.06mmo1)，并搅拌10min。添力口乙酷(25)(10(Dmg，041mmol)，在室温下搅拌反应溶液过夜。用饱和的NH4C1水溶液对反应溶液进行水解，然后用水水解，分离各层，用二氯甲垸萃取水层(3次)，并用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2S04干燥。在减压下除去溶剂。用制备性径向色谱法(硅胶60PF，EtOAc/CyHl+l)对粗产物进行提纯，以得到5-{4-[2-(2,4-二甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯(27)，其为黄色固体(153mg，88%)。[K.C.Nicolaou;P.S.Baran;Y.L.Zhong;K.Sugita;J.Am.Chem.Soc.;2002;124;10;2212-2220]。NMR(400MHz，CDC13):1.34(t，3H,J=7.2Hz);2.61(s,3H);3.63(s,2H);3.81(s，3H);3.89(s，3H);4.28(q,2H，J=7.2Hz);6.48-6.53(m,2H);6.77(s:1H);7.19(d，1H，J=8.1Hz);7.42(d，2H，J=8.6Hz);7.52(d，2H，J=8.8Hz);7,60(br.s,1H)。步骤2:在室温下将5-{4-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯(27)(150mg，0.35mmol)溶解在MeOH(0,5mL)和THF(8mL)中，添加1M的LiOH水溶液(3.6mL，3.6mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18h。使用2M的HCl水溶液终止(quench)反应混合物(冷却浴)。用EtOAc(3x)萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04干燥，以得到5-{4-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(28)(136mg，97%)，其为白色固体。NMR(400MHz，CD3OD):2.66(s，3H);3.65(s，2H);3.83(s,3H);3.86(s，3H);6.54(dd，1H，J1=8.3Hz，J2=2.3Hz);6,59(d，1H,J=2.3Hz);6.91(d，1H);7.18(d，1H,J=8.3Hz);7.64(s，4H)。实施例55-{4-[2-(2，4-二羟基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(29)路线9(下面的反应在无水的N2气氛下进行。)将5-{4-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(28)(100mg，0.25mmol)溶解在无水的DCM(2.5raL)中，将溶液冷却至-78。C，并滴加BBr3(95pL，1.01mmol)。在-78匸下将该反应混合物搅拌30min，在缓慢加热后在室温下搅拌另外的2h。滴加冰水，分离各层，用DCM萃取水层(3次)。用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04干燥。用制备性RPHPLC(梯度，水/CH3CN95:55:95)提纯粗产物，以得到5-{4-[2-(2,4-二羟基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(29)(30mg,32%)。&NMR(400MHz,CD3OD):2.65(s，3H);3.62(s，2H);6.33(dd,1H，J1=8.3Hz,J2=2.3Hz);6.39(d，1H，J=2.3Hz);6.89(s，1H);7.02(d,1H,J=8.3Hz);7.62(s,4H)。5-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(30)按照实施例4中描述的程序，得到5-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(30)，其为白色固体(138mg，经过2个步骤为85%)。！HNMR(400MHz,CD3OD):2'66(s，3H);3.65(s,2H);3.81(s，6H);6.43(t,1H，J=2.0Hz);6.58(d，2H，J=2.0Hz);6.92(s，1H);7.65(s，4H)。5-{4-[2-(3，5-二羟基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(31)实施例6路线10实施例7路线11HO按照实施例5中描述的程序，得到5-{4-[2-(3，5-二羟基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(31),其为白色固体(57mg，收率为55%)。'HNMR(400MHz，CD3OD):2.66(s，3H);3,57(s，2H);6.22(t，1H,J=2.0Hz);6.35(d,2H，J=2.0Hz);6.91(s，1H);7.65(s,4H)。在下文中，描述的是制备中间体[5-(2-氨基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(43)路线13步骤l:(下面的反应在无水的N2气氛下进行。)将噻吩-2-基-乙酸甲酯(41)(2.0g，12.8mmol)溶解在无水氯仿(9.0mL)和冰乙酸(9.0mL)中，分次添加N-溴代琥珀酰亚胺(2.3g，13.0mmo1)，并在室温下将该混合物搅拌3d。向反应混合物添加水，分离各层，用二氯甲垸萃取水层。用lM的NaOH水溶液和水洗涤合并的有机层几次，用盐水洗涤一次，并用Na2S04干燥。通过制备性径向色谱法(硅胶60PF，CyH/EtOAc5+l)对粗产物进行提纯，以得到(5-溴-噻吩-2-基)-乙酸甲酯(42)，其为黄色油(2.46g，81%)，不需要任何的进一步提纯就可使用^HNMR(400MHz，CDC13):3.71(s，3H);3.75(s,2H);6.67(d，1H，J=3.8Hz);6.88(d，1H，J=3.8Hz)。步骤2:(下面的反应在N2气氛中进行。)将乙醇(3.7mL)、四-(三苯膦)-钯(0)(289mg，0.25mmol)和十水合Na2CO3(4.0g，14.0mmol)溶解在水(5.2mL)中，随后将其添加到2-氨基-苯硼酸盐酸盐(910mg，5.25mmol)的甲苯(52mL)溶液中。细心地对该反应混合物脱气(5次)，并再次用N2冲洗。添加(5-溴-噻吩-2-基)-乙酸甲酯(42)(1.17g，5.0mmol)的甲苯(4.5mL)溶液。对所述混合物再次脱气(5次)，并在IO(TC下搅拌22h。在EtOAc和盐水之间分配反应溶液，并用EtOAc萃取分离的水层(3次)。用水和盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04干燥它。通过制备性径向色谱法(硅胶60PF，CyH/EtOAc5+l)对粗产物进行提纯，以得到[5-(2-氨基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(43)，其为褐色油(634mg，51%)。NMR(400MHz，CDC13):3.73(s，3H);3.83(s，2H);3.92-4.07(br.s，2H);6.74(d，1H);6.76(td，1H,J1=7.6Hz，J2=1.3Hz);6.92(d，1H，J=3.5Hz);7.02(d,1H，J=3.5Hz);7.11(td，1H，J1=7.6Hz,J2=1.5Hz);7.23(dd，14H，J1=7.6Hz，J2=1.5Hz)。5-(2-氨基-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯(45)路线14步骤1:将5-溴-噻吩-2-羧酸(1.50mg，7.24mmol)溶解在MeOH(lOmL)中，并添加浓硫酸(0.39mL，7.24mmol)。在75'C下将反应混合物搅拌20h。将混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂，并在EtOAc中溶解残渣。用5%的Na2C03水溶液洗涤该有机层3次，并用EtOAc对合并的水层进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04干燥。在减压下除去溶剂，不需要进一步提纯，在油泵真空下干燥残余物，以得到酯(44)，其为白色固体(1.48g，92%)。iHNMR(400MHz，CDC13):3.85(s,3H);7.05(d，1H，J=4.0Hz);7.53(d'1H，J=4.0Hz)。步骤2:(下面的反应在N2气氛中进行。)将四-(三苯膦)-钯(0)(510mg，0.45mmol)和酯(44)(1.97g，8.91mmol)溶解在DME(16mL)中，细心地对反应混合物脱气(5次)，并用N2冲洗。添加2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯胺(2.15g，9.80mmol)和1M的NaHC03水溶液(27,0mL，27.0mmol)，再次对反应混合物细心地脱气(5次)，并用N2冲洗。在95'C下将混合物搅拌18h。将混合物冷却至室温，在EtOAc和水之间分配反应溶液，并用EtOAc萃取分离的水层(3次)。用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04干燥它。通过闪式色谱法(flashchromatography)(硅胶60，CyH/EtOAc5+l)对粗产物进行提纯，以得到5-(2-氨基-苯基)-噻吩-2羧酸甲酯(45)，其为黄色固体(1.41g，67%)。'HNMR(400MHz,CDC13):3.88(s，3H);4.00(br.s，2H);6.73-6.82(m,2H);7.13-7.21(m，2H);7,26(dd,1H,J1=7.6Hz,J2=1.0Hz);7.78(d,1H，J=3.8Hz)。5-(4-氨基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(47)路线15步骤1:(下面的反应在避光下进行。)将2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(3.60mL，28.5mmol)溶解在氯仿(20mL)禾卩冰乙酸(20mL)中，并在95min的时间内分批(portionwise)添力口NBS(6.90g，38.8mmol)。在室温下，将反应悬浮液搅拌另外的19h。向反应混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取水层(2次)，用2M的NaOH水溶液、水(3次)和盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04对其干燥，以得到5-溴-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(46)(4.90g，78%)，其为棕红色油。不需要进一步提纯。NMR(400MHz，CDC13):2.54(s，3H);3.80(s，3H);6.53(s，1H)。步骤2:(下面的反应在N2气氛下进行。)将Pd(PPh3)4(1.26g，1.09mmol)和5-溴-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(46)(4.77g，21,77mmol)溶解在DME(116mL)中,并在室温下搅拌15min。添加4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯胺(5.25g，23.96mmol)，然后添加1M的碳酸氢钠水溶液(65.4mL，65.3mmo1)。细心地对反应混合物脱气，用N2冲洗(5次)，并在95'C(回流)下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，在减压下除去有机溶剂，并在水和EtOAc.之间分配残余物。用EtOAc萃取水层(3次)，用水和盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04对其干燥。通过闪式色谱法(硅胶60，EtOAc/CyHl+2)对得到的粗产物进行提纯，以得到5-(4-氨基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(47)(2.35g，46%)，其为黄棕色固体。&NMR(400MHz,CDC13):2.60(s,3H);3.74(br.s，2H);3.82(s，3H);6.64(s,1H);6.67(dt，1H,1=8.6Hz,J2=2.3Hz);7.42(dt，2H,J1=8.8Hz,J2=2.3Hz)。2-噻吩-2-基-苯胺(48)路线16(下面的反应在N/气氛下进行。)将四-(三苯膦)-钯(0)(297mg，0.26mmol)禾卩2-溴-噻吩(837mg，5.13mmol)溶解在DME(42mL)中，细心地对反应混合物脱气(5次)，并用N2冲洗。搅拌10min后，添加2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼垸-2-基)-苯胺(1.24g，5.64mmol)和1M的NaHC03水溶液(15.4mL，15.4mmol)，再次细心地对反应混合物脱气(5次)，并用N2沖洗。在95t:下将混合物搅拌3h。将混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂，并在EtOAc和水之间分配残余物。用EtOAc萃取分离的水层(3次)。用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04干燥。通过闪式色谱法(硅胶60，CyH/EtOAc15+1)对粗产物进行提纯，以得到2-噻吩-2-基-苯胺(48)，其为棕色固体(825mg，92%)。力NMR(400MHz,CDC13):4.40-6.00(m，2H);6.88(td，1H,J1=7.6Hz，J2=1.0Hz);6.93(dd，1H,Jp8.0Hz，J2=1.0Hz);7.07(dd，1H，^=5.3Hz，J2=3.5Hz);7.17(td，1H，J1=8.0Hz,J2=1.5Hz);7.22(dd，1H，J1=3.5Hz，J2=1.3Hz);7.30(dd，1H，J1=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.33(dd,1H,J1=5.3Hz，J2=1.3Hz)。[5-(3-氨基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(5Q)路线17步骤1:(下面的反应在N2气氛下进行。)将四-(三苯膦)-钯(0)(1.12g，0.97mmol)和酯(42)(4.57g，19,44mmol)溶解在甲苯(200mL)和EtOH(20.0mL)中，细心地对反应混合物脱气(5次)，并用&冲洗。添加3-硝基苯基硼酸(3.57g，21.38mmol)和3M的Na2C03水溶液(18.1mL，54.3mmo1)，再次细心地对反应混合物脱气(5次)，并用N2冲洗。在IOO'C下将混合物搅拌18h。在EtOAc和水之间分配反应溶液，并用EtOAc萃取分离的水层(3次)。用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04千燥它。通过制备性径向色谱法(硅胶，EtOAc/CyHl+5)对得到的粗产物进行提纯，以得到[5-(3-硝基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(49),其为黄色固体(3.15g，58%)。lHNMR(400MHz，CDC13):3.75(s,3H);3.85(s，2H);6.94(br.d，1H，J=3.8Hz);7.27(d，1H，J=3.8Hz);7'51(t，1H，J=8.0Hz);7.84(ddd，1H，!=7.8Hz，J2=1.5Hz，J3=0.8Hz);8.08(ddd，1H，J尸8.3Hz，J2=2.1Hz，J3=1.0Hz);8.39(t,1H，J=1.9Hz)。步骤2:(下面的反应在N2气氛下进行。)将[5-(3-硝基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(49)(3.15g,11.35mmol)溶解在MeOH(225mL)中，并在室温下添加Pd/碳(Pd含量为腦(w/w)，1.20g,1.13mmo1)，然后添加NH4C02H(7.15g,113.4mmol)。细心地对反应混合物脱气(用N2冲洗)，并在室温下搅拌22h。通过短的硅藻土垫对反应混合物进行过滤，并除去溶剂。通过制备性径向色谱法(硅胶，EtOAc/CyHl+3)对得到的粗产物进行提纯，以得到[5-(3-氨基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(50)(2.08g，74%)，其为黄色固体。iHNMR(400MHz，CDC13):3.73(s，3H);3.81(s，2H);6.59(dd,1H，J1=7.8Hz，J2=2.0Hz);6.86(br.d，1H，J=3.5Hz);6.88(t，1H，J=1.9Hz);6.97(br.d,1H,J=7.6Hz);7.09(d，1H，J=3.5Hz);7.13(t，1H，J=7.7Hz)。5-(6-氨基-卩比啶-3-基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(51)路线18步骤l:(下面的反应在N2气氛下进行。)将5-(4，4，5，5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺(500mg，2.27mmol)和四-(三苯膦)-钯(0)(114mg，O.lOmmol)溶解在DME(12.5mL)中。细心地对反应混合物脱气(5次)，并用N2冲洗。在室温下搅拌10min，添加5-溴-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(46)(433mg，2.00mmol)和1M的NaHC03水溶液(5.9mL，5.9mmo1)，再次细心地对反应混合物脱气(3次)，并用N2冲洗。在95'C下将混合物搅拌3h。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用短的二氧化硅垫过滤。在减压下除去溶剂，并通过制备性径向色谱法(硅胶60PF，CyH/EtOAc2+l)对粗产物进行提纯，以得到5-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(51)，其为黄色固体(382mg，82%)。力NMR(400MHz，CDC13):2.61(s，3H);3.82(s,3H);4.55(br.s,2H);6.51(d，1H，J=8.6Hz);6.69(s，1H);7.65(dd，1H，J1=8.6Hz，J2=2.3Hz);8.35(d，1H，J=2.3Hz)。2',4'-二甲氧基联苯-3-碳酰氯(54)路线19Pd(PPh3)4,NaHCQ3(COCI)2步骤l:(下面的反应在N2气氛下进行。)将四-(三苯膦)-钯(0)(410mg，0.35mmol)和3-溴苯甲酸甲酯(2.51g，11.7mmol)溶解在DME(22rnL)中。添加2，4-二甲氧基苯基硼酸(2.50g，13.7mmol)和1M的NaHC03水溶液(35.5mL，35.5mmol)，细心地对反应混合物脱气(5次)，并用N2冲洗。在10(TC下，将混合物搅拌2.5h。将反应溶液冷却至室温，在EtOAc和水之间分配，并用EtOAc对分离的水层进行几次萃取。用盐水洗漆合并的有机层，并用Na2S04对其干燥。通过闪式色谱法(硅胶60，CyH/EtOAc7+1,然后是4+l)对粗产物进行提纯，以得到联苯(52)，其为黄色油(2.95g，93%)。NMR(400MHz，CDC13):3.78(s,3H);3.84(s，3H);3.90(s,3H);6.55(s，1H);6.56(dd，1H,J1=7.6Hz，J2=2.3Hz);7.23(dd,1H，J1=7.6Hz，J2=1.0Hz);7,43(t，1H，J=7.8Hz);7.68(dt，1H，J1=7.8Hz,J2=1.5Hz);7.94(dt，1H，J1=7.8Hz，J2=1.5Hz);8.14(t，1H,J=1.5Hz)步骤2:在室温下，将2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羧酸甲酯(52)(2.95g，10.8mmol)溶解在MeCN(llOmL)中，并添加1M的LiOH水溶液(154mL，154mmoI)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，并在5(TC下搅拌1h。用lM的HCI水溶液(160mL，得到pH值大约为3)终止反应混合物(冷却浴)。用EtOAc对混合物进行萃取(3x)，用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04干燥，以得到2',4'-二甲氧基-联苯-3-羧酸(53)，其为白色固体(2.59g,93%)。&NMR(400MHz，CDC13):3.79(s，3H);3.84(s，3H);6.55(s,1H);6.54-6.58(m，1H);7.23-7.26(m，1H);7.46(t,1H,J=7.8Hz);7.73(dt，1H,J,-7.8Hz，J2=1.5Hz);7.98(dt，1H，J,=7.8Hz，J2=1.5Hz);8.19(t，1H,J=1.5Hz)。步骤3:(下面的反应在无水的N2气氛下进行。)将2',4'-二甲氧基-联苯-3-羧酸(53)(2.59g，10.0mmol)溶解在无水二氯甲烷(71mL)中，并添加无水DMF(4mL，催化量)。然后，缓慢添加草酰氯(L3mL，15.0mmol)，并保持温度为大约15'C(水浴)，在室温下，将黄色溶液搅拌另外的3h。在减压下除去溶剂，并在真空下干燥残余物，以得到粗的2'，4'-二甲氧基联苯-3-碳酰氯(54)，其为黄色固体(3.2g，定量的)。不需要进一步提纯。(2，，4，-二甲氧基联苯-3-基)-乙酸(57)步骤1:将(3-溴-苯基)-乙酸(4.00g，18.6mmol)溶解在MeOH(74mL)中，并添加浓硫酸(1.00mL，18.6mmo1)。在45。C下将反应混合物搅拌65h。将混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂，并在EtOAc和饱和路线20的NaHC03水溶液之间分配残余物。用EtOAc对水层萃取3次，用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2SCU干燥。在减压下除去溶剂，以得到(3-溴-苯基)-乙酸甲酯(55)，其为无色油(4.25g，99%)。&NMR(400MHz,CDC13):3.58(s，2H);3.69(s，3H);7.17(t，1H，J=7.6Hz);7,18-7.21(m，1H);7.39(dt,1H,J1=6.8Hz，J2=2.0Hz);7.41-7.43(m,1H).步骤2:(下面的反应在&气氛下进行。)将(3-溴-苯基)-乙酸甲酯(55)(2.00g，8.73mmol)和四-(三苯膦)-钯(0)(303mg，0.26mmol)溶解在DME(18mL)中。添加2，4-二甲氧基苯基硼酸(1.84g，10.12mmol)和1M的NaHC03水溶液(26mL，26mmol)，仔细地对反应混合物脱气(3次)，并用N2冲洗。在IO(TC下，将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，在EtOAc和水之间分配所述溶液，并用EtOAc将分离的水层萃取几次。用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04干燥。通过制备性径向色谱法(硅胶60PF，CyH/EtOAc3+l)提纯粗产物，以得到(2'，4'-二甲氧基联苯-联苯-3-基)-乙酸甲酯(56)，其为黄色油(2.25g，90%)。&NMR(400MHz,CDC13):3.65(s，2H);3.68(s，3H);3.77(s，3H);3.83(s，3H);6.54(s，1H);6.55(dd，1H,J尸7.0Hz，J2=2.3Hz);7.18陽7.21(m，1H);7.22(dd，1H，J尸6.8Hz，J2=2.3Hz);7.32(t,1H,J=8.0Hz);7,39(d，1H，J=1.5Hz);7.38-7.41(m，1H)。步骤3:在室温下，将(2，，4，-二甲氧基联苯-3-基)-乙酸甲酯(56)(2.25g，7.86mmol)溶解在MeCN(79mL)中，并添加1M的LiOH水溶液(40mL，40mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。用1M的HC1水溶液(得到PH值大约为3)终止反应混合物(冷却浴)，并在减压下除去MeCN。用EtOAC稀释含水残余物，分离各层，并用EtOAc萃取水层几次。用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04干燥，以得到(2'，4'-二甲氧基联苯-3-基)-乙酸(57)，其为黄色油(2.16g，定量)。iHNMR(400MHz，CDC13):3.67(s，2H);3.76(s，3H);3.83(s，3H);6.53(s，1H);6.52棚6,56(m，1H);7.18-7.22(m，1H);7.22(dd，1H，J1=7.3Hz，J2=1.5Hz);7.33(t，1H，J-7.8Hz);7.39-7.42(m,2H)。3'，5'-二甲氧基联苯-3-碳酰氯(60)路线21步骤l:(下面的反应在N2气氛中进行。)将四-(三苯膦)-钯(0)(410mg,0.35mmol)和l-溴-3，5-二甲氧基-苯(1.80g,8.29mmol)溶解在DME(17mL)中。添加3-(4,4，5，5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸乙酯(2.66g，9.62mmol)和1M的NaHC03水溶液(25mL，25mmol)，细心地对反应混合物脱气(5次)，并用N2冲洗。在IO(TC下，将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，在EtOAc和水之间分配所述溶液，并用EtOAc几次萃取分离的水层。用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04对其干燥。通过制备性径向色谱法(硅胶60PF，CyH/EtOAc10+1)对粗产物进行提纯，以得到3，，5'-二甲氧基-联苯扁3陽羧酸乙酯(58)，其为黄色油(2.04g,86%)。^NMR(400MHz，CDC13):1.37(t，3H，J=7.1Hz);3.84(s，6H);4.39(q，2H,J=7.1Hz);6.48(t，1H，J=2.3Hz);6.73(d，2H，J=2.3Hz);7.48(t，1H，J=7.6Hz);7.74(d，1H,J产7.6Hz);8.01(dt,1H，J1=7.6Hz，J2=1.5Hz);8.23(t，1H，J1=1.5Hz)。步骤2:将3'，5'-二甲氧基-联苯-3-羧酸乙酯(58)(2.04g，7.13mmol)溶解在MeCN(71mL)中，并添加1M的LiOH水溶液(36mL，36mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，并在减压下除去溶剂。添加1M的HCl水溶液(得到pH值大约为3)和EtOAc，分离各层，并用EtOAc萃取水层(几次)。用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04对其干燥，以得到3'，5'-二甲氧基-联苯-3-羧酸(59)，其为白色固体(1.73g，93%)。^画R(400MHz，CDC13):3.85(s，6H);6.49(t，1H,J=2.3Hz);6.74(d，2H，J=2.3Hz);7.52(t,1H，J=7.8Hz);7.80(ddd，1H,J1=7.8Hz，J2=1.5Hz，J3=1.3Hz);8.07(dt，1H，J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);8.30(t，1H，J=1.5Hz)。步骤3:(下面的反应在无水的N2气氛下进行。)将3',5'-二甲氧基-联苯—3-羧酸(59)(950mg，3.68mmol)溶解在无水二氯甲烷(25mL)中，并添加无水DMF(3mL，直到出现清澈的溶液)。然后，缓慢添加草酰氯(0.48mL,5.52mmol)并保持温度在大约15'C(水浴)，在室温下搅拌另外的3h。在减压下除去溶剂，并在真空下干燥残余物，以制得粗的3'，5'-二甲氧基联苯-3-碳酰氯(60)，其为黄色固体(l,22g，定量)。不需要进一步提纯。实施例8(5-{2-[(2',4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基卜噻吩-2-基)乙酸甲酯(61)和(5-{2-[(2，，4，-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)乙酸(62)路线22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>步骤l:(下面的反应在N2气氛下进行。)将[5-(2-氨基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(43)(62.0mg，0.25mmol)溶解在无水二氯甲烷(3.7mL)和无水吡啶(l.lmL)中，并将反应混合物冷却至0°C。添加2'，4'-二甲氧基联苯-3-碳酰氯(54)(69mg，0.25mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，并在O'C下将反应混合物搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入用冰冷却的1M的HC1水溶液中，分离各层，用二氯甲烷萃取水层(3x)，用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04干燥。通过制备性径向色谱法(硅胶60PF，EtOAc/CyH3+l)对粗产物进行提纯，以得到(5-{2-[(2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)乙酸甲酯(61)，其为黄色固体(4.2mg，37%)。NMR(400MHz,CDC13):3.71(s，3H);3.76(s,3H);3.82(s，2H);3.85(s，3H);6.55(d，1H，J=2.3Hz);6.57(dd,1H,—8.0Hz，J2=2.3Hz);6.95(d，1H，J=3.5Hz);7.02(d，1H，J=3.5Hz);7.15(td，1H，J1==7.6Hz，J2=1.0Hz);7.21(d，1H，J=8.0Hz);7.39(d,1H，J=7.6Hz);7.40(d,1H,J=7.6Hz);7.44(t，1H，J=7.6Hz);7.61-7.67(m,2H);7.89(t，1H，J=1.5Hz);8.34(br.s，1H);8.50(d，1H，J=8.0Hz)。步骤2:将(5-{2-[(2'，4，-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)乙酸甲酯(61)(45.011^,0.09mmol)溶解在MeCN(0.9mL)中，并添加1M的LiOH水溶液(0.5mL，0.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。滴加1M的HC1水溶液(得到pH值大约为3)，并在减压下除去溶剂。将残余物溶解在EtOAc和水中，并用EtOAc萃取分离的水层几次。用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04干燥，以得到(5-{2-[(2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)乙酸(62)，其为黄色固体(48mg，定量)。不需要进一步提纯。'HNMR(400MHz,CD3OD):3.84(br.s，5H);3'89(s，3H);6.65-6.70(m，2H);6.98(d,1H，J=3,5Hz);7.18(d，1H，J=3.5Hz);7.3l(d，1H,J=8.0Hz);7.37(td，1H，J1=7.6Hz，J2=1.3Hz);7.43(td，1H,J1=7.8Hz，J2=1.5Hz);7.52(t，1H，J=7.8Hz);7.63(dd，1H，J1=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.70-7.76(m，2H);7.83(d,1H，J=7.8Hz);8.01(br.s,1H)。实施例9(5-{2-[(2'，4'-二羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)乙酸(63)和(5-{2-[(2，，4，-二羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)乙酸甲酯(64)路线23626364(下面的反应在N2气氛下进行。)将(5-{2-[(2',4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基卜噻吩-2-基)乙酸(62)(48.0mg，0.10mmol)溶解在无水二氯甲烷(1.5mL)中，将溶液冷却至-78。C，并滴加1M的BBr3的二氯甲垸(0.63mL，0.63mmol)溶液。在-78。C下，将反应混合物搅拌30min，缓慢加热后，在室温下搅拌另外的2h。冷却至O'C，滴加水，然后在剧烈搅拌下滴加MeOH。在减压下将生成的混合物进行浓縮。通过制备性RPHPLC(梯度，水/CH3CN95:55:95)对粗产物进行提纯，以得到(5-{2-[(2，，4，-二羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)乙酸(63)(3.7mg，8%)和(5-{2-[(2',4'-二羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)乙酸甲酯(64)(7.1mg，15%),两者都为黄色固体。1HNMR化合物(63)(400MHz,CD3OD):3.85(s，2H);6.42陽6.47(m，2H);6.98(d，1H,J=3.5Hz);7.18(d，1H，J=7.6Hz);7.19(d，1H，J=3.5Hz);7.36(td,1H，J1=7.6Hz,J2=1.3Hz)，7.43(td，1H，1=7.8Hz，J2=1.3Hz);7.51(t,1H，J=7.8Hz);7.62(dd，1H，J1=7.6Hz，J2=1.3Hz);7.75-7.81(m,3H);8,08(br.s，1H)，NMR化合物(64)(400MHz，CD3OD):3'66(s，3H);3.89(s,2H);6.44(dd,1H，J1=7.0Hz，J2=2.3Hz);6.45(s,1H);6.97(d，1H，J=3.5Hz);7.18(d，1H，J=7.0Hz);7.19(d，1H，J=3.5Hz);7.37(td，1H，J1=7.6Hz，J2=1.3Hz);7.43(td，1H，J1=7.6Hz,J2=1.5Hz);7.51(t，1H，J=7.8Hz);7.63(dd，1H，J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);7.72(d，1H,J=7.8Hz);7.80(d，1H，J=8.0Hz);7.81(t,1H,J=7.6Hz);8.07(s,1H)。实施例10(5-{2-[(2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸甲酯(65)路线24MeO65由苯胺(45)和羧酸氯(54)开始，按照实施例8的步骤1中描述的程序，合成(5-{2-[(2',4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸甲酯(65)，其被分离为黄色固体(147mg，62%)。力NMR(400MHz，CDC13):3.75(s，3H);3.85(s，3H);3.87(s，3H);6.54(s，16.57(dd，1H，Jl=8.6Hz，J2=2.0Hz);7.17(d，1H,J=4.3Hz);7.19(d,1H，J=9.0Hz);7,20(t,1H，J=8.6Hz);7.41(d,1H，J=7.8Hz);7.44(t,1H，J=7.8Hz);7.46(t，1H，J=8.0Hz);7.64(d，1H,J=8.3Hz);7.66(d，1H，J=7.8Hz);7.80(d，1H，J=4.0Hz);7.83(s，1H);8.19(br.s，1H);8.47(d，1H，J=8.3Hz)。实施例11(5-{2-[(2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸(66)路线25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>按照实施例8中的步骤2中描述的程序，将羧酸甲酯(65)在THF和MeOH(3+2)的混合物中皂化，得到(5-{2-[(2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸(66)，其为黄色油(130mg，定量)。'H画R(400MHz，CD3OD):3.83(s，3H);3.88(s，3H);6.66(dd，1H，J1=8.0Hz，J2=2.3Hz);6.67(s，1H);7.31(d，1H，J=8.0Hz);7.36(d，1H，J=4.0Hz);7.44(td，1H，J1=7.8Hz，J2=1.0Hz);7.48-7.53(m，1H);7.52(t，1H，J=7.8Hz);7.65(d，1H，J=7.8Hz);7.71(d,1H，J=7.8Hz);7.73(d,1H，J=8.3Hz);7.76(d，1H，J=4.0Hz);7.84(d，1H,J=7.8Hz);8.01(s,1H)。实施例12(5-{2-[(2'，4'-二羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸(67)路线26(下面的反应在N2气氛中进行。)将(5-{2-[(2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基卜噻吩-2-羧酸(66)(88.6mg，0.19mmol)悬浮在无水二氯甲烷(4.0mL)中，将混合物冷却至-78t:，并滴加1M的BBr3的二氯甲烷(0.80mL，0.80mmol)溶液。在-78。C下将反应混合物搅拌30min，在缓慢加热后，在室温下搅拌另外的2h。将反应混合物冷却至O'C，滴加冰水，分离各层，并用EtOAc萃取水层(3次)。用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04干燥。用制备性RPHPLC(梯度，水/CH3CN95:55:95)对粗产物进行提纯，以得到(5-{2-[(2',4'-二羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}—噻吩-2-羧酸(67)，其为灰白色固体(23mg，26呢)^HNMR(400MHz,CD3OD):6.44(dd，1H，J1=7.8Hz，J2=2.3Hz);6.45(s,1H);7.19(d，1H，J=7.8Hz);7.35(d，1H，J=4.0Hz);7.42(t，1H，J=7.6Hz);7.50(td，1H,J1=7.6Hz，J2=1.3Hz);7.5l(t，1H,J=7.8Hz);7.69(d,2H，J=7.6Hz);7.72(d,1H，J=3.8Hz);7.80(d，2H,J=7.8Hz);8.09(s，1H)。实施例13(5-{2-[2-(2，，4，-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酰氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸甲酯(68)路线27由苯胺(43)和羧酸(57)开始，按照实施例4的步骤1中描述的程序，合成(5-{2-[2-(2'，4，-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酰氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸甲酯(68)，并分离为白色固体(117mg，57%)。力NMR(400MHz，CDC13):3.66(s,2H);3.71(s，3H);3.72(s，2H);3.73(s，3H);3,84(s，3H);6.39(d,1H，J=3.0Hz);6.53(s，1H);6.51-6.57(m，2H);7麟，1H，J=8.3Hz);7.07(d，1H，J=8.0Hz);7.13(d，1H,J=8.6Hz);7.22-7.27(m，1H);7.28(t,1H,J=7.8Hz);7.31(t，1H，J=7.8Hz);7.33(s，1H);7.42(d，1H，J=7.8Hz);7.66(s，1H);8.38(d，1H,J=8.3Hz)。实施例14(5-{2-[2-(2，，4'-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酰氨基]-苯基卜噻吩-2-基)-乙酸(69)按照实施例8的步骤2中描述的程序，将乙酸甲酯(68)在MeCN中皂化，得到(5-{2-[2-(2'，4，-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酰氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸(69)，其为黄色油(117mg，96%)。^NMR(400MHz，CD3OD):3.72(s，2H);3.75(s，2H);3.80(s，3H);3.88(s，3H);6.64(dd，1H,1=8.6Hz，J2=2.3Hz);6.66(m，1H);6.70(d，1H，J=3.0Hz);6.78(d，1H,J=3.5Hz);7.22-7.27(m，1H);7.25(d，1H,J=8.6Hz);7.26(t,1H，J=7.6Hz);7.36(t，2H,J=7.8Hz);7.42-7.49(m，3H);7.74(d，1H，J=8.0Hz)。实施例15(5-{2-[2-(2',4'-二羟基-联苯-3-基)-乙酰氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸(70)路线28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>70按照实施例12中描述的程序，将羧酸(69)和1M的BBr3溶液反应，得到(5-{2-[2-(2，,4，-二羟基-联苯-3-基)-乙酰氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸(70)，其为灰白色固体(61mg，55%)。&NMR(400MHz，CD3OD):3.75(s，2H);3.76(s，2H);6.42(dd,1H,J1=8.3Hz，J2=2.3Hz);6.44(d，1HJ=2.3Hz);6.74(d，1H，J=3.5Hz);6.81(d，1H，J=3.5Hz);7.11(d，1H，J=8.3Hz);7.22(d，1H，J=7.6Hz);7.26(t,1H,J=7.6Hz);7.35(t，2H，J=7.8Hz);7.46(d，1H，J-7.8Hz);7.48-7.52(m，1H);7.51(s,1H);7.78(d,1H，J=8.1Hz)。实施例16[5-(2-{[5-(2，4-二羟基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸(73)和[5-(2-{[5-(2，4-二羟基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基卜苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(74)路线3074步骤l:(下面的反应在N2气氛中进行。)将[5-(2-氨基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(43)(250mg，1.01mmol)溶解在无水的C6H6(4.0mL)中。添加5-溴-烟酰氯(223mg，1.01mmol)的溶液，并在室温下将生成的悬浮液搅拌过夜。在减压下除去溶剂。用制备性径向色谱法(硅胶60PF，CyH/EtOAc3+l，然后是1+1;随后是EtOAc，以及EtOAc/MeOH1+1)对粗产物进行提纯，以得到(5-{2-[(5-溴-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸甲酯(71)，其为黄色固体(216mg，49%)。'H画R(400MHz，CD3OD):3.71(s,3H);3.90(s，2H);6.97(d,1H，J=3.5Hz);7.18(d，1H，J=3.5Hz);7.41(td，1H，J1=7.3Hz，J2=1.8Hz);7.45(td,1H，J1=7.3Hz，J2=2.0Hz);7.59(dd，1H，J1=7.3Hz，J2=2.0Hz);7.67(dd，1H，J1=7.1Hz，J2=2.0Hz);8.52(s，1H);8.88(m,1H);9.05(s,1H)。步骤2:(下面的反应在N2气氛中进行。)将四-(三苯膦)-钯(0)(12mg，0.01mmol)和(5-(2-[(5-溴-卩比啶-3-羰基)-氨基]-苯基)-噻吩-2-基)-乙酸甲酯(71)(150mg，0.35mmol)溶解在DME(1.4mL)中。添加2，4-二甲氧基苯基硼酸(95.0mg，0.52mmol)和1M的NaHC03水溶液(l.OmL，l.Ommol)，细心地对反应混合物脱气(5次)，并用1^2冲洗。在9(TC下将生成的混合物搅拌lh，并再次冷却至室温。在减压下除去溶剂，将残余物溶解在MeOH中，并用短的硅胶垫过滤。在减压下浓缩滤液，用制备性径向色谱法(硅胶60PF，CyH/EtOAcl+l)对粗产物进行提纯，以得到[5-(2-{[5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(72)，其为黄色粘稠油(121mg，71%)。&NMR(400MHz，CD3OD):3.64(s，3H);3.89(br.s,5H);3.90(s，3H);6.70-6.75(m,1H);6.74(s，1H);6.97(d，1H，J=3.3Hz);7.20(d，1H，J=3.5Hz);7.37-7.44(m,2H);7.47(td，1H，J1=7.3Hz，J2=1.3Hz);7.61-7.72(m,3H);8.44(s，1H);8.87(s，1H);8.97(s，1H)。步骤3:(下面的反应在N2气氛中进行。)将[5-(2-{[5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(72)(50mg，0.10mmol)溶解在无水二氯甲垸(1.2mL)中，将溶液冷却至-78'C，并滴加1M的BBr3的二氯甲垸(1.10mL，1.10mmol)溶液。将反应混合物在-78'C下搅拌30min，然后在室温下搅拌另外的1h。将混合物冷却至(TC，滴加水，并在减压下浓縮。通过制备性RPHPLC(梯度，水/CH3CN95:55:95)对粗产物进行提纯，以获得[5-(2-{[5-(2，4-二羟基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸(73)，其为黄色固体(12，6mg，46%);和获得[5-(2-{[5-(2，4-二羟基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基卜苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(74)，其为棕色固体(21.9mg，47%)。&NMR化合物(73)(400MHz，CD3OD):3.86(s，2H);6.49(dd,1H，—9.1Hz，J2=2.3Hz);6.49(d，1H，J=2.0Hz);6.98(d，1H，J=3.5Hz);7.20(d，1H，J=3.5Hz);7.26(d，1H,J=9.1Hz);7.40(td，1H，J1=7.6Hz,J2=1.5Hz);7.45(td,1H，J1=7.6Hz，J2=1.8Hz);7.66(dd，1H，J1=7.6Hz，J2=1.8Hz);7.66-7.70(m，1H);8.50(br.s，1H);S.92(br.s，1H);8.95(s,1H)。NMR化合物(74)(400MHz，CD3OD):3.65(s,3H);3.89(s，2H);6.51(s,1H);6.52(dd，1H，J1=8.3Hz，J2=2.3Hz);6.97(d,1H,J=3,5Hz);7.21(d,1H，J=3.5Hz);7.36(d，1H，J=8.3Hz);7.43(td，1H，J产7.3Hz,J2=1.5Hz);7.46(td，1H，J1=7.6Hz，J2=1.8Hz);7.63-7.69(m，2H);8.80(br.s，1H);9.00(br.s，1H);9.11(s,1H)。实施例175-(4-{[5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(75)由苯胺(47)和5-溴-烟酰氯开始，按照实施例16的步骤1和2中描述的程序，合成5-(4-{[5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(75)，其被分离为灰色固体(103mg，经过2个步骤为32%)。!HNMR(400MHz,CD3OD):2.68(s,3H);3.89(s，3H);3.90(s，3H);3.91(s，3H);6.71-6.76(m，2H);6.99(s，1H);7.42(d，1H，J=8.1Hz);7.74(d，2H,J=8.6Hz);7.84(d，2H,J=8.6Hz);8.47(t，1H,J=2.0Hz);8.87(d，1H，J=2.0Hz);9.00(d，1H,J=2.0Hz)。实施例185-(4-{[5-(2,4-二羟基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸(76)路线31路线32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>按照实施例16的步骤3中描述的程序，将苯胺(75)和1M的BBr3溶液反应，获得5-(4-{[5-(2，4-二羟基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸(76)，其为棕色固体(22mg，24%)。'HNMR(400MHz,CD3OD):2.69(s,3H);3.39(s,1H);6.51(s,1H);6,52(dd,1H，Jl=8.1Hz，J2=2.3Hz);6.98(s，1H);7.36(d，1H,J=8.1Hz);7.74(br.d,2H,J=8.6Hz);7.85(br.d，2H，J=8.6Hz);8.73(s，1H);9.08(br.s，2H)。实施例193-[(2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(77)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>由3-氨基-苯甲酸甲酯和2'，4'-二甲氧基联苯-3-碳酰氯(54)开始，按照实施例8的步骤1中描述的程序，合成3-[(2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(77)，其被分离为无色油(143mg，73%)。&NMR(400MHz，CDC13):3.80(s，3H);3.85(s，3H);3.91(s，3H);6.57(s，1H);6.58(dd,1H，J1=8.1Hz，J2=2.3Hz);7.26(d，1H,J=8.1Hz);7.45(t,1H，J=7.8Hz);7.50(t，1H，J=7.8Hz);7.68(dt，1H，J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);7.78(ddd，1H,Jf7.8Hz,J2=1.8Hz，J3=1.3Hz);7.81(dt，1H，J1=7.8Hz，路线33J2=1.3Hz);7.88(br.s,1H);7.97(t，1H，J=1.8Hz);8.04(ddd，1H，J1=8.1Hz,J2=2.3Hz，J3=1.0Hz);8.13(t，1H,J=1.8Hz)。实施例203-[(2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氮基]-苯甲酸(7S)按照实施例8的步骤2中描述的程序，将羧酸甲酯(77)在MeCN中进行皂化，获得3-[(2'，4，-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯甲酸(78)，其为白色固体(109mg，80%)。NMR(400MHz，(CD3)2SO):3.77(s,3H);3.8l(s，3H);6.65(dd，1H,J1=8,3Hz，J2=2,3Hz);6.69(d,1H，J=2,3Hz);7.32(d,1H，J=8.3Hz);7.45(t,1H，J=7.8Hz);7.52(t,1H,=7.8Hz);7.66(br.d,2H，J=7.6Hz);7.87(dt,1H，J1=7.8Hz,J2=1.5Hz);8.00-8.05(m，1H);8.01(t，1H，J=1.5Hz);8.38(br.s，1H);10.39(s，1H)。实施例213-[(2',4'-二羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯甲酸(79)按照实施例12中描述的程序，将羧酸(78)和1M的BBr3溶液反应，获得3-[(2'，4'-二羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯甲酸(79)，其为灰白色固体路线34路线35(19mg，26%)。'HNMR(400MHz'CD3OD):6.45(dd，1H,Jf8.1Hz，J2=2.3Hz);6.46(s,1H);7.22(d，1H，J1=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.44(t,1H，J=7.8Hz);7.53(t，1H，J=7.8Hz);7.77-7.82(m,2H);7.85(d，1H'J=7.8Hz);8.04(d，1H，J=8.1Hz);8.10-8.15(m，1H);8.12(t,1H，J=1.8Hz)。实施例22(5-{2-[(3，，5，-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸甲酯(80)路线36OMe由苯胺(43)和3'，5'-二甲氧基联苯-3-碳酰氯(60)开始，按照实施例8的步骤1中描述的程序，合成(5-{2-[(3'，5'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸甲酯(80)。不同于那里描述的提纯程序，将粗产物(80)悬浮在EtOAc中，过滤，并用EtOAc洗涤滤饼(2次)。得到的化合物(80)为黄色固体(187mg,68%)。&NMR(400MHz,CDC13):3.71(s，3H);3.84(s，6H);3.87(s，2H);6.48(t，1H，J=2.3Hz);6.69(d，2H，J=2.3Hz);6.99-7.02(m,1H);7.03(d，1H,J=3.5Hz);7.17(dd，1H，J1=7.6Hz,J2=1.3Hz);7.39-7.44(m,2H);7.50(t，1H,J=7.8Hz);7.68-7.73(m，2H);7.90-7.94(m，1H);8.43(s,1H);8.53(d，1H，J=7.6Hz)。实施例23(5-{2-[(3，，5，-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基卜噻吩-2-基)-乙酸(81)路线37<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>按照上面实施例8的步骤2中描述的程序，将羧酸甲酯(80)在MeCN中皂化，获得(5-{2-[(3'，5'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸(81)，其为黄色固体(188mg，定量)。NMR(400MHz，CD3OD):3.83(s,2H);3.89(br.s，6H);6.56(t，1H，J=2.3Hz);6.86(d，2H，J=1.8Hz);6.97-7.00(m，1H);7.19(d，1H，J=3.5Hz);7.38(td，1H，J1=7.6Hz，J2=1.3Hz);7.44(td，1H，J1=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.61(t，1H，J=7.8Hz);7.64(dd，1H，J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);7.72-7.76(m，1H);7.84-7.87(m，1H);7.90-7.94(m，1H);8.16(br.s，1H)。实施例24(5-{2-[(3'，5'-二羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸(82)按照上面实施例12中描述的程序，将羧酸(81)与1M的BBr3溶液反应，获得(5-{2-[(3，，5，-二羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸(82)，其为浅棕色固体(33mg.，35%)。NMR(400MHz，CD3OD):路线38<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>3.87(s,2H);6.34(t,1H，J=2.0Hz);6.63(d，2H，J=2.0Hz);7.01(d，1H，J=3.5Hz);7.20(d,1H,J=3.5Hz);7.38(td，1H,J1=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.44(td,1H,J,=7.6Hz,J2=1.5Hz);7.58(t，1H，J=7.8Hz);7.64(dd，1H，J1=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.74(d,1H，J=7.8Hz);7.79(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=1.0Hz);7.89(d，1H，J=7.6Hz);8.10(s,1H)。实施例255-{2-[(3'，5'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸甲酯(83)路线39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>由苯胺(45)和羧酸氯(60)开始，按照实施例8的步骤1中描述的程序，合成5-{2-[(3，，5'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸甲酯(83)。不同于那里描述的提纯程序，将粗产物(80)悬浮在EtOAc中，过滤，并用EtOAc洗涤滤饼(2次)。得到的化合物(83)为黄色固体(168mg，63%)。'HNMR(400MHz，CDC13):3.84(s,6H);3.87(s,3H);6.48(t，1H，J=2.0Hz);6.89(d，2H，J=2.0Hz);7.20(d，1H，J=3.8Hz);7.21-7.25(m，1H);7.43(td，1H,J1=7.8Hz，J2=1.5Hz);7.47(t，1H，J=7.8Hz);7.49(t,1H，J=7.8Hz);7.65(d,1H，J=7.8Hz);7.72(dd，1H，J尸7.8Hz，J2=1.0Hz);7.84(d，1H,J=3.8Hz);7.97(d,1H，J=1.5Hz);8.22(s,1H);8.46(d，1H，J=7.8Hz)。实施例265-{2-[(3'，5'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸(84)路线40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>按照上面实施例8的步骤2中描述的程序，将羧酸甲酯(83)在MeCn中皂化，获得5-{2-[(3'，5，-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸(84)，其为白色固体(159mg，97%)。'HNMR(400MHz，CD3OD):3.88(s,6H);6.55(t，1H,J=2.0Hz);6.86(br.s，2H);7.38(d，1H，J=3.8Hz);7.46(td，1H，Jl=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.52(td，1H，J1=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.58-7.65(m，2H);7.71-7.74(m，1H);7.75(d,1H，J=3.8Hz);7.87(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=1.0Hz);7.91-7.96(m，1H);8.19(s,1H)。实施例275-{2-[(3'，5，-二羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基卜噻吩-2-羧酸(85)路线41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>按照上面实施例12中描述的程序，将羧酸(84)与1M的BBr3溶液反应，获得5-{2-[(3'，5'-二羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸(85)，其为白色固体(24mg，50%)。力NMR(400MHz，CD3OD):6.33(t,1H，J=2.0Hz);6.66(d,2H，J=2.0Hz);7.38(d，1H，J=4.0Hz);7.46(td,1HJ1=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.52(td，1H，J,=7.6Hz,J2=1.5Hz);7.58(t，1H，J=7.6Hz);7.63(d，1H，J=7.6Hz);7.73(dd，1H,J1=7.6Hz，J2=1.3Hz);7.75(d，1H,J=4.0);7.80(d，1H，J=7.8Hz);7.87-7.91(m，1H);8.16(s，1H)。实施例282'，4'-二甲氧基-联苯-3-羧酸(2-噻吩-2-基-苯基)-酰胺(86)路线42OMe由苯胺(48)和2',4'-二甲氧基联苯-3-碳酰氯(54)开始，按照上面实施例8的步骤1中描述的程序，合成2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羧酸(2-噻吩-2-基-苯基)-酰胺(86)，其被分离为浅黄色固体(159mg，58%)。lHNMR(400MHz，C6D6):3.27(s，3H);3.50(s,3H);6.52(dd，1H,J=8.3Hz，J2=2.5Hz);6.58(d，1H，J=2.5Hz);6.76(dd，1H，J1=5.0Hz，J2=3.5Hz);6.87(dd，1H，J1=3.5Hz，J2=1.3Hz);6.92(dd，1H，J1=5.0Hz，J2=1.3Hz);6.98(td,1H，J1=7.6Hz，J2=1.3Hz);7.23(t，1H，J=7.6Hz);7.28-7.33(m，1H);7.39(dd，1H,J1=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.71(dt，1H，J=7.8Hz，J2=1.3Hz);7.77(ddd，1H，Jf7.8Hz，J2=1.5Hz，J3=1.3Hz);8.28(t，1H，J=1.5Hz);8.46(br.s，1H);9.18(d，1H，J=8.3Hz)。实施例292，，4'-二羟基-联'苯-3-羧酸(2-噻吩-2-基-苯基)-酰胺(87)路线43(下面的反应在N2气氛中进行。)将2',4'-二甲氧基-联苯-3-羧酸(2-噻吩-2-基-苯基)-酰胺(86)(122mg,0.29mmol)悬浮在无水二氯甲烷(9.7mL)中，将混合物冷却至-78'C，并逐滴添加1M的BBr3的二氯甲垸(1.17mL，1.17mmol)溶液。在-78""C下，将反应混合物搅拌30min，缓慢加热至0'C(经过2h的时间)，并在0。C搅拌另外的30rain。缓慢添加冰水，在室温下搅拌lh以完成反应，分离各层，并用EtOAc萃取水层(3次)。用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04干燥。通过制备性RPHPLC(梯度，水/CH3CN95:55:95)对粗产物进行提纯，以得到2'，4'-二羟基-联苯-3-羧酸(2-噻吩-2-基-苯基)-酰胺(87)，其为灰白色固体(35mg,31%)。iHNMR(400MHz，CD3OD):6.41-6.46(m,2H);7.14(dd,1H,Jf5.0Hz，J2=3.5Hz);7.17(d，1H,J-8.1Hz);7.36(dd，1H，J1=3.5Hz，J2=1.0Hz);7.39(dd，1H，J1=7.6Hz，J2=1.0Hz);7.45(td，1H，JI=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.47-7.49(m，1H);7.50(t，1H，J=7.8Hz);7.65(dd,1H,J1=7.6Hz,J2=1.5Hz);7.72(d,1H，J=7.8Hz);7.75-7.81(m，2H);S.06(s,1H)。实施例30(5-{3-[(2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基卜噻吩-2-基)乙酸甲酯(88)路线44<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>88由苯胺(50)和羧酸氯(54)开始，按照上面实施例8的步骤1中描述的程序，其中反应时间为3h来合成(5-{3-[(2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)乙酸甲酯(88)，其被分离为黄色固体(213mg,87%)。丄HNMR(400MHz,CDC13):3.73(s，3H);3.80(s，3H);3.83(s，2H);3.85(s，3H);6.57(s，1H);6.58(dd，1H，J1=8.3Hz，J2=2.3Hz);6.89(d,1H，J=3.5Hz);7.18(d，1H，J=3.5Hz);7.27(d,1H，J=8.3Hz);7.32-7.37(m，2H);7.50(t，1H，J=7.6Hz);7.54-7.58(m，1H);7.68(dt，1H'J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);7Z79(dt，1H，J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);7.79陽7.82(m,1H);7.86(t，1H，J=1.3Hz);7.97(t，1H,J=1.5Hz)。实施例31(5-{3-[(2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸(89)路线45将(5-(3-[(2',4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基H塞吩-2-基)-乙酸甲酯(88)(190mg，0.39mmol)溶解在MeCN(3.9mL)中，添加1M的LiOH水溶液(1.9mL，1.9mmol)，并在室温下搅拌16h。在减压下对反应混合物进行浓缩，并添加1M的HC1水溶液(大约2mL，得到的pH值大约为3)。添加EtOAc和水，并用EtOAc对分离的水层萃取几次。用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2S04对其干燥，以得到(5-{3-[(2'，4，-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基卜噻吩-2-基)-乙酸(89)，其为橙色固体(185mg，定量)。不需要进一步提纯。lHNMR(400MHz，CD3CN):3.81(s,3H);3.84(s，3H);3'85(s，2H);6.64(dd，1H，J1=8.3Hz,J2=2.3Hz);6,66(d，1H，J=2,3Hz);6.94(d，1H，J=3.5Hz);7.25(d，1H，J=3.5Hz);7.33(d'1H，J=8.3Hz);7.36-7.41(m，2H);7.52(t，1H,J=7.8Hz);7.67-7'71(m，2H);7.85(d,1H，J=7.8Hz);8.02(br.s,2H);8.80(s,1H)。实施例32(5-{3-[(2'，4'-二羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸(90)路线4690按照上面实施例12中描述的程序，将羧酸(89)与1M的BBiv溶液反应，获得(5-{3-[(2'，4'-二羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基卜噻吩-2-基)-乙酸(90),其为黄色/棕色固体(1.2mg,1.3%)。{HNMR(400MHz，CD3OD):3.89(s,2H);6.45(dd，1H，J1=8.1Hz，J2=2.3Hz);6.46(s，1H);6.97(d，1H，J=3.5Hz);7.22(d，1H，J=8.1Hz);7.30(d，1H,J=3.5Hz);7.40(t，1H，J=7.6Hz);7.41-7.45(m，1H);7.54(t，1H，J=7.6Hz);7.67(d，1H,J=7.3Hz);7.80(d，1H，J=7.8Hz);7.85(d，1H，J=7.8Hz);8.07(s，1H);8.12(s，1H)。实施例335-{6-[(2',4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-吡啶-3-基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(91)和5-{6-[(2'，4'-二羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-吡啶-3-基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(93)路线47步骤l:(下面的反应在N2气氛中进行。)将5-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(51)(80.0mg，0.34mmol)溶解在无水二氯甲烷(5.4mL)和无水吡啶(1.2mL)中，将反应混合物冷却至0°C。缓慢添加2'，4'-二甲氧基-联苯-3-碳酰氯(54)(105mg，0.38mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的悬浮液，并在O'C下将反应混合物搅拌1h，然后在室温下搅拌19h。在水和EtOAc之间分离反应混合物，用EtOAc萃取水层(3x)。用水洗涤合并的有机层(6次)以除去吡啶，然后用盐水洗涤，并用Na2S04干燥。通过制备性径向色谱法(硅胶60PF，CyH/EtOAc2+l)对粗产物进行提纯，以得到5-{6-[(2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-吡啶-3-基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(91)，其为灰白色固体(74mg，45%)。'HN魔(400MHz，CDC13):2.65(s,3H);3.80(s，3H);3.84(s,3H);3.85(s，3H);6.57(s,1H);6.58(dd,1H，J1=8.1Hz，J2=2.5Hz);6.89(s，1H);7.26(d，1H，J=8.1Hz);7.51(t，1H，J=7.6Hz);7.70(dt,1H，J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);7.84(dt,1H,^=7.8Hz,J2=1.3Hz);7.97(dci,1H，J1=8.8Hz，J2=2.3Hz);8.03(t，1H，J=1.5Hz);8.45(d，1H，J=8.8Hz);S.57(d,1H,J=2.3Hz);8.70(br.s,1H)。步骤2:将5-{6-[(2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-吡啶-3-基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(91)(67.1mg，0.14mmol)溶解在THF(3mL)和MeOH(0.5mL)中，并添加1M的LiOH水溶液(0.71mL，0.71mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16h。在减压下除去溶剂，并将残余物溶解在THF/乙腈(2+l)的混合物中。添加安伯莱特(Amberlite)IRC86，并在室温下搅拌另外的2h。除去上清液，并将剩余的树脂与新的THF和乙腈部分搅拌几次(每次10min)。在减压下对收集的上清液进行浓縮，以得到粗的5-{6-[(2',4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-吡啶-3-基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(92),其为浅黄色固体(87mg，定量)，不需要进一步提纯。'HNMR(400MHz，(CD3)2SO):2.61(s，3H);3.77(s，3H);3.81(s，3H);6.65(dd,1H,J)=8.6Hz，J2=2.5Hz);6'68(d，1H，J=2.5Hz);7.19(s，1H);7.38(d,1H,J=8.3Hz);7.50(t，1H，J=7.8Hz);7.68(dt，1H，J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);7.91(dt，1H，J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);8.05(t，1H，J=1.5Hz);8.13(dd，1H，J1=8.8Hz，J2=2.3Hz);8.27(d，1H，J=8.8Hz);8.75(d,1H，J=1.3Hz);ll.OO(s，1H);12.69(br.s，1H)。步骤3:(下面的反应在N2气氛中进行。)将酸(92)(63.9mg，0.14mmol)溶解在无水1,2-二氯乙垸(4.0mL)和无水二氯甲垸(l.OmL)的混合物中，将溶液冷却至-5(TC，并滴加1M的BBr3的二氯甲烷(0.70mL，0.70mmol)溶液。在-78'C将反应混合物搅拌30min，并在移除冷却浴后在室温下搅拌另外的1.5h。冷却至O'C，滴加水，并在室温下将生成的混合物搅拌30min。在减压下浓缩，通过制备性RPHPLC(梯度，水/CH3CN95:55:95)对粗产物进行提纯，以得到5-{6-[(2',4'-二羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-吡啶-3-基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(93)(18mg，30%)，其为灰白色固体。^NMR(400MHz，CD3OD):2.70(s，3H);6.45(dd，1H，Jl=7.8Hz，J2=2.3Hz);6.47(s，1H);7.09(br.s，1H);7.22(dd,1H，J1=7.8Hz，J2=1,0Hz);7.56(t,1H，J=7.8Hz);7.82(d，1H，J=7.8Hz);7.88(d，1H，J=7.6Hz);8.15(br.s，2H);8.36(br.d，1H，J=7.8Hz);8.72(br.s，1H)。实施例345-{4-[(2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯(94)路线4894CQ2Et由苯胺(25)和羧酸氯(54)开始，按照上面实施例8的步骤1中描述的程序，合成5-{4-[(2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯(94)，其被分离为黄色固体(190mg，64%)。力NMR(400MHz，C6D6):1.17(t，3H，J=7.1Hz);2.59(s，3H);3.32(s，3H);3.50(s,3H);4.24(q,2H，J=7.1Hz);6.55(dd，1H，J,=8.3Hz，J2=2.3Hz);6.62(d，1H，J=2.3Hz);7.05(s，1H);7.32(d,1H，J=8.3Hz);7.25-7.34(m,2H);7.61(d，2H,J=9,0Hz);7.65(d,2H，J=9.0Hz);7.71(d，1H，J=7.8Hz);7.77(d，1H，J=7.8Hz);8.82(s，1H)。实施例355-{4-[(2'，4，-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(95)路线49按照上面实施例31中描述的程序，将羧酸乙酯(94)在THF和MeOH(2+l)的混合物中皂化，获得5-{4-[(2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(95)，其为灰白色固体(137mg，定量)。lHNMR(400MHz，(CD3)2SO):2.60(s，3H);3.78(s，3H);3.82(s,3H);6.66(dd，1H，J1=8.3Hz，J2=2.2Hz);6.70(d,1H，J=2.2Hz);7.00(s，1H);7.32(d，1H，J=8.3Hz);7.53(t，1H,J=7.8Hz);7.66(d，1H，J=8.6Hz);7.69(d，2H，J=8.6Hz);7.86(d,3H，J=8.6Hz);7.99(s，1H);7.99(s，1H);10.34(s，1H)。实施例365-{4-[(2'，4'-二羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(96)路线50卞C02H按照上面实施例12中描述的程序，将羧酸(95)和1M的BBr3溶液反应，获得5-{4-[(2'，4'-二羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(％)，其为浅黄色固体(24mg，32%)。力NMR(400MHz，CD3OD):2.67(s，3H);6,43-6.47(m，1H);6.46(s，1H);6.95(s，1H);7.21(d，1H，J=8.6Hz);7.53(t，1H，J=7.7Hz);7.71(d，2H,J=8.8Hz);7.78-7.85(m,2H);7.81(d，2H，J=8.8Hz);8.11(s，1H)。实施例372'，4，-二甲氧基-联苯-3-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(97)由3-三氟甲基-苯胺和羧酸氯(54)开始，按照上面实施例8的步骤1中描述的程序，合成2，,4'-二甲氧基-联苯-3-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(97)，其被分离为黄色油(32mg，31%)。^NMR(400MHz，CDC13):3.80(s,3H);3.85(s,3H);6.56-6.60(m，1H);6,57(s，1H);7.26(d,1H，J=8.6Hz);7.39(d,1H，J=7.6Hz);7.47(t，1H，J=7.8Hz);7.50(t，1H，J=7.8Hz);7.69(dt，1H，J1=7.8Hz,J2=1.3Hz);7.77(dt，1H,J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);7.84(d，1H,J=7.8Hz);7.88(br.s，1H);7.94(s，1H);7.96(t,1H，J=1.5Hz)。实施例382，，4'-二羟基-联苯-3-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(98)按照上面实施例12中描述的程序，将2'，4'-二甲氧基-联苯-3-羧酸路线51路线52(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(97)与1M的BBi'3溶液反应，获得2',4'-二羟基-联苯-3-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(98)，其为棕色固体(27mg，72%)。lHNMR(400MHz，CD3OD):6.45(dd,1H,J1=8.3Hz,J2=2.5Hz);6.46(s，1H);7.21(dd，1H,1=8.6Hz,J2=1.3Hz);7.47(d，1H，J=7.8Hz);7.54(t,1H，J=7.8Hz);7.59(t,1H，J=8.0Hz);7.81(dt，1H，J1=7.8Hz,J2=1.3Hz);7.85(ddd，1H，Jl=7.8Hz，J2=1.7Hz，J3=1.0Hz);7.99(d,1H，J=7.8Hz);8.12(t，1H，J=l,7Hz);8.21(s,1H)。在下面的路线12中涉及的化合物，是在此被称为特别优选的化合物的那些化合物。路线12唾液酸化路易斯x酪氨酸硫酸盐分析(sLeXTSA)在分子水平上分析本发明的化合物抑制P-、L-或E-选择蛋白嵌合分子与sLeX和酪氨酸硫酸盐残基结合的能力，所述残基作为PSGL-1取代基与聚合物基体键合。选定的1(250-值被确定。在具有羊抗人FcmAB(10iig/ml)的碳酸盐缓冲液(pH9.6)中，将微量滴定板涂覆过夜。将所述板在分析缓冲液(25111]^1的4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)，150mM的NaCl，1mM的CaCl2，pH为7,4)中洗涤和封闭(3呢牛血清白蛋白(BSA)的分析缓冲液)以后，将具有人P-选择蛋白-IgG-嵌合体(分别为0,61nM，150ng/mL)或人L-选择蛋白-IgG-嵌合体(分别为0，61nM，89ng/mL)或人E-选择蛋白-IgG-嵌合体(分别为0,61nM，131ng/mL)的板在37T下培养2h。将5)iiL携带15免sLex、10%酪氨酸-硫酸盐和5%生物素的sLeX-酪氨酸硫酸盐聚丙烯酰胺(lmg/ml)与20pL的链酶抗生物素-过氧化物酶溶液(lmg/ml)和25pL不含CaCl2的分析缓冲液相络合。为了在分析中使用，将配体络合物以1:10000在测定缓冲液中稀释，并在包括2%DMS0的分析缓冲液中用改变量的化合物进一步以1:1稀释。该混合物被添加到预涂有E-或P-选择蛋白的孔。在37'C下培养2h以后，用包括0，005%的聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯(吐温(TWEEN)20)分析缓冲液将孔洗涤6次，用20pL的3，3'，5，5'-四甲基联苯胺(TMB)/H202的底物溶液发育1015min，并用20pL1M的H2S04停止。通过在融合(Fusion)a-FP读出器(售自PackardBioscience,Dreieich,德国)中测量在450nm对620nm的光密度来确定结合有sLeX-酪氨酸硫酸盐的配体络合物。来自sLexTSA的结果对于IO(VM的￡-"-/1^-选择蛋白的体外抑制数据<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>来自sLeXTSA的结果对于&/-/1^-选择蛋白的IC50数据<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>流动室分析/在流动条件下细胞的粘着和滚动为了评定化合物在类似于血管中流动的动态条件下抑制细胞结合的能力，对HL-60细胞/各种细胞系对P-选择蛋白、L-选择蛋白和E-选择蛋白的嵌合分子的寻址/测试结合(addressing/testingbinding)进行了流动室分析。使用平行流动室系统，对流动条件下的细胞附着进行了测定。用含有浓度分别为2，5pg/mL或10pg/mL的人E-或P-选择蛋白-IgG嵌合体的涂覆缓冲液(50mM的三-(羟甲基)氨基甲垸缓冲液(Tris)，150mM的NaCl，2mM的CaCl2;pH为7.4)在室温下对35mm的聚苯乙烯培养皿涂覆1小时。在移走涂覆溶液以后，在室温下用含有1%BSA的涂覆缓冲液中对非特异性结合部位进行另外1小时的封闭。在用分析缓冲液("RoswellParkMemorialInstitute(罗斯威尔派克纪念研究所)1640"(RPMI1640)+10mM的HEPES)洗涤以后，培养皿被装入到平行板分层流动室(售自Glycotech，Rockville，MD)，并安装到配有CCD相机(JVC)的倒置相差显微镜(售自Olympus,Hamburg,德国)，所述CCD相机(JVC)连接到PC。使用蠕动泵(售自Ismatec，WertheimMondfeld，德国)，使用含有125juM的化合物或媒介物对照(DMSO)的分析缓冲液使再循环系统平衡。向室中添加细胞(l百万个/ml)，并让其在高流速下分布2分钟。然后降低流速，使得计算的流动剪切力为1dyn/cm2。在连续流动5分钟后，10个低倍视野的视频序列被以数字形式记录。根据在独立的实验中存在化合物相对于缺少化合物时，附着到涂覆的培养皿表面的每个视野的细胞平均数来计算抑制百分率。由对于E-和P-选择蛋白的流动室分析而得到的数据给出的数值为正规化比率，其为化合物抑制％除以bimosiamose抑制％。化合物E-选择蛋白[比率]P-选择蛋白[比率]280.99未说明(n.s.)291.310.74301.03未说明(n.s.)311.160.60<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>权利要求1.药物组合物，包括式(Ia)或(Ib)或(IIa)或(IIb)中的至少一种化合物或上述式(Ia)或(Ib)或(IIa)或(IIb)化合物的可药用盐、酯或酰胺和前药以及可用于药物的可药用载体，其中符号和取代基具有下列含义-X-＝其中m＝0、1；n＝1至3的整数，其中“环”为其中R1为H、NO2、CF3、F、Cl、Br、I、CN、CH3、NH2、NH烷基、NH芳基、NH酰基，k＝0、1，T为O、S或[H，H]；p＝0、1、2，双键为E-或Z-构型，-Y-＝其中s为0或1，R2为CO2H、CO2烷基、CO2芳基、CO2NH2、CO2芳烷基、SO3H、SO2NH2、PO(OH)2、1-H-四唑基-、CHO、COCH3、CH2OH、NH2、NH烷基、N(烷基)烷基′、OCH3、CH2OCH3、SH、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CN、CF3，R3独立于R2，为H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br、I、CN、NO2，和R4独立于R2和R3，为H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br、I、CN、NO2、R2，R5为H、NO2、CF3、F、Cl、Br、I、CN、CH3、OCH3、SH、NH2，和-W-＝-(CH2-)v、顺式-CH＝CH-或反式-CH＝CH-，v为0、1、2；在W-为顺式-CH＝CH-或反式-CH＝CH-的情况下，R2必须不是NH2或SH；其中t为0、1、2，-Z＝R7独立于R2，为H、NO2、CF3、F、Cl、Br、I、CN、CH3、OCH3、SH、NH2，其中K＝NH、NMe、O、S，2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物由式(nia)或(IIIb)或(IVa)或(IVb)定义<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中-Y如权利要求1所定义，-X'-为如权利要求1定义的X(a)、X(b)和X(c)。3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述化合物由式(A1)或(A2)或(B1)或(B2)或(C1)或(C2)或(D1)或(D2)定义<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中-X'-和-Y如权利要求2所定义，其中-X"-为其中所有指数、符号和取代基均如权利要求1所定义。4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述化合物由式(E1)或(E2)或(F1)或(F2)定义<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中-X"-和-Y'如权利要求3所定义。5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物由式(G1)或(G2)或(H1)或(H2)定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中-X"-如权利要求3所定义，-Y"为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R9为C02H、C02垸基、C02芳基、C02NH2、(202芳垸基、CH2S03H、CH2S02NH2、CH2PO(OH)2、l-H-四唑基、CHO、COCH3、CH2OH、CH2NH2、CH2NH垸基、CH2N(垸基)垸基'、CH2OCH3、CH2SH，其中所有指数、符号和取代基均如权利要求1所定义。6.具有如权利要求4或5所述的式(E1)、(E2)、(Fl)、(F2)、(Gl)、(G2)、(H1)或(H2)的一般结构的化合物。7.具有如权利要求1定义的式(Ia)或(Ib)或(IIa)或(IIb)结构的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺损伤(ALI)，心肺旁路，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，克罗恩病，脓毒性休克，脓毒症，慢性炎性疾病如银屑病、特应性皮炎和类风湿性关节炎，以及在心脏病发作、中风、动脉粥样硬化和器官移植后发生的再灌注损伤，创伤性休克，多器官衰竭，自身免疫疾病像多发性硬化，经皮腔内血管成形术，哮喘和炎性肠病。8.具有如权利要求1定义的式(Ia)或(Ib)或(IIa)或(IIb)结构的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、诊断或预防炎性疾病。9.具有如权利要求1定义的式(Ia)或(Ib)或(IIa)或(IIb)结构的化合物在制备诊断学或治疗学上的靶向药物的媒介物中的用途。10.具有如权利要求1定义的式(Ia)或(Ib)或(IIa)或(IIb)结构的化合物的用途，用于制备化妆品和皮肤病学组合物。11.化妆品组合物，包括如权利要求1所述的式(Ia)或(Ib)或(IIa)或(IIb)的至少一种化合物和至少一种化妆可耐受组分。12.皮肤病学组合物，包括如权利要求1所述的式(Ia)或(Ib)或(IIa)或(IIb)的至少一种化合物和至少一种皮肤可耐受组分。全文摘要本发明公开了包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的至少一种化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物，其中符号和取代基具有下列含义-X-为例如式(Ⅰ)，Y为例如式(Ⅱ)，所述药物组合物可以被应用以调节由E-、P-或L-选择蛋白结合介导的体外和体内结合过程。文档编号A61K31/05GK101267811SQ200680034776公开日2008年9月17日申请日期2006年9月20日优先权日2005年9月20日发明者埃瓦尔德·艾德特,安克·布泽曼,雷莫·克拉尼奇申请人:瑞沃他生物制药股份公司